병원체 감소, 저장된 혈액 단위에서 적혈구의 회복 및 수명 (BIO-CR-RBC)

각 피험자는 자가, 방사성 표지 및 BioRBC 표지 차단 적혈구(시험 적혈구)를 1회 주입하고 동시에 자가 BioRBC 표지 미처리 적혈구(대조 적혈구)를 1회 주입합니다. 각 주입은 약 20mL, 즉 10mL의 51-크롬 표지 RBC 및 10mL의 BioRBC-6 또는 BioRBC-18이며, 테스트 또는 대조군 지정에 따라 위에 표시된 대로 계층화됩니다.

치료 준수 연구 의무를 이해하고 정보에 입각한 동의서에 서명한 건강한 피험자가 연구에 등록됩니다. 치료 순응도 및 후속 테스트는 조사자가 추적하고 사례 보고서 양식(CRF)에 기록하며 후원자가 모니터링합니다.

효능 평가

효능 매개변수

효능 종점에는 다음이 포함됩니다.

1차 효능 종점(24)

- 35일 동안 AS-5에 저장된 자가 RBC의 주입 후 24시간 회수 후 51Cr 또는 비오틴으로 표지.

2차 효능 종점(25)

• 35일 동안 보관한 후 51Cr 또는 비오틴으로 표지한 자가 적혈구의 평균 수명
• 35일 동안 보관한 후 51Cr 또는 비오틴으로 라벨링한 자가 RBC의 중간 수명(T50)

• 자가, 방사성 표지 또는 BioRBC의 RBC 수명에 대해 수집된 데이터 포인트를 사용하여 결정된 곡선 아래 면적(AUC)

  e) 용량 결정 및 기간

효능 매개변수의 방법 및 시기 이 연구는 비오틴화 대조군(적혈구 mL당 설포-NHS-비오틴 6 또는 18mcg의 RBC 표면 밀도 사용)이 투여되는 단일 치료 기간으로 구성됩니다. 즉, 단일 지점에서 공동 주입됩니다. Test INTERCEPT-처리된 비오티닐화된 RBC(적혈구 mL당 18 또는 6mcg의 농도의 설포-NHS-비오틴 사용) 및 INTERCEPT-처리된 방사성 표지(51Cr) RBC와 함께. 모든 6명의 피험자는 대조군과 S-303 처리(시험) RBC를 동시에 투여받게 되며, 3명의 피험자의 두 세트 사이의 유일한 차이는 대조군 또는 시험 RBC의 비오티닐화 수준일 것입니다.

연구는 계층화되고 대조군 또는 테스트 RBC는 RBC mL당 6 또는 18mcg의 설포-NHS-비오틴으로 번갈아 표시됩니다. 3명의 개인(피험자 1, 3 및 5)의 RBC는 대조군 및 테스트 RBC 각각에 대해 mL RBC당 6 및 18mcg의 설포-NHS-비오틴으로 라벨링됩니다. 다른 3명의 개인(피험자 2, 4 및 6)은 각각 대조군 및 시험 RBC에 대해 mL RBC당 6 및 18mcg의 설포-NHS-비오틴으로 라벨링됩니다. 이 계층화의 목적은 비오틴 라벨 밀도에 의해 연구 부문 중 하나에 편향이 도입되지 않도록 하는 것입니다.

f) 관찰 및 측정에 대한 설명

각 치료 기간의 0일에 피험자는 포장된 RBC 2개 단위를 기증합니다(이중 RBC 자동 기증, Trima - Terumo BCT 성분채집 시스템). 단위는 인라인 여과에 의해 백혈구가 감소되고 RBC 농축액은 첨가제 용액(AS-5)에서 준비됩니다.

두 장치 중 하나는 35일 동안 1-6ºC에서 즉시 저장됩니다(제어 장치). 이 기존 RBC 구성 요소는 이 연구에서 제어 RBC를 나타냅니다.

테스트 RBC 장치는 INTERCEPT Blood System for Red Blood Cells를 사용하여 처리하여 준비됩니다. 연구 RBC 성분의 시험관내 생화학적 및 형태학적 파라미터(표 1)는 AS-5에서 RBC 농축물 제조 후 0일(연구 처리 전), 가공 후 및 저장 전(시험만) 및 다시 측정될 것이다. 처리/저장된 RBC 단위의 RBC 품질을 평가하기 위해 35일(연구 대상에게 다시 주입하기 전). 체외 특성에 대해 수집된 데이터는 기술 통계를 사용하여 요약됩니다.

1 번 테이블. 대조군 및 처리된 RBC 단위 저장 0일 및 35일에 생화학적 매개변수를 분석했습니다.

매개변수 Hb 함량/단위 용혈 pH pO2 pCO2 포도당(세포외) 젖산염(세포외) 중탄산염(세포외) 나트륨(세포외) 칼륨(세포외)

각 치료 기간의 RBC 보관 35일째에 대조군 RBC의 분취량을 비오티닐화합니다(6 또는 18 mcg/mL). 테스트 장치에서 두 개의 분취액이 추출됩니다. 첫 번째 분량은 51Cr로 방사성 표지되고 두 번째 분량은 6 또는 18mcg/mL에서 비오티닐화됩니다. 51Cr 라벨이 붙은 자가 RBC(테스트)와 함께 2개의 비오티닐화된 자가 RBC(대조군 및 테스트) 표본을 재주입하면 회복과 생존을 측정할 것입니다(대략 총: 20mcCi). 또한 35일째에 피험자로부터 20mL의 신선한 혈액 샘플을 채취하고 99mTc 및 Bio-54로 표시된 적혈구를 채취합니다. 새로운 99mTc RBC와 새로운 Bio-54를 재주입하면 대상 혈액량 또는 순환하는 RBC 수를 결정할 수 있습니다.

5가지 유형의 RBC가 혼합되어 주입됩니다. a) 99mTc 및 BioRBC-54로 표시된 신선한 RBC; b) 새로운 Bio-54 라벨 RBC; c) 밀도 6mcg/mL에서 비오티닐화된 저장, 대조 또는 시험 RBC; d) 밀도 18 mcg/mL에서 비오티닐화된 저장, 시험 또는 대조 RBC; 및 e) 저장, 테스트, 51Cr로 라벨링된 RBC. 모든 분취량은 별도로 라벨링되고 ~50mL의 부피에 대해 혼합됩니다. 50mL의 자가 RBC는 18-19 게이지 버터플라이 바늘(대략 5mL/분의 속도)을 사용하여 말초 정맥을 통해 주입됩니다.

51Cr 측정을 위해 T=0으로 외삽할 수 있도록 피험자의 반대쪽 팔에서 혈액 샘플을 주입 직전 및 주입 완료 후 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 30분 및 24시간에 수집합니다. 우리 그룹(16, 17, 26-30)에서 이전에 발표한 혈액량.

추가 혈액 샘플은 주입 후 48시간 및 72시간 및 7일에 수집되고, 그 후 28일 동안 매주(주입 후 37, 38, 42, 49, 56 및 63일) 그리고 그 이후(일)부터 격주로 수집됩니다. 77, 91, 105, 119, 133, 147). 치료 기간 2에서 최종 혈액 샘플을 수집한 후 피험자는 연구에서 제외됩니다.

연구 완료 시, 6명의 피험자 각각은 전혈 2단위를 제공하고 자가 방사성 표지 시험 또는 대조 RBC 1회 주입과 자가 방사성 표지 대조 또는 시험 RBC 1회 주입을 받습니다.

효능과 안전성을 모두 평가하는 데 사용되는 연구 평가가 아래에 제시되어 있습니다(섹션 1).

g) 임상 절차, 실험실 테스트, 약물 효과 모니터링 및 위험 최소화

섹션 1: 연구 평가 및 데이터 수집 스크리닝: -28일에서 0일

• 주제에 대한 연구 설명
• 서명된 정보에 입각한 동의를 얻습니다.
• 병력
• 헌혈자 신체검사
• 활력징후
• 병용 약물, 즉 제외된 약물 이외의 약물
• 실험실 테스트를 위한 샘플: 혈액학, 혈청 화학 및 헌혈자 테스트(미생물학, ABO/Rh) 스크리닝 패널(FDA/AABB 요구 사항에 따름).
• 직접 및 간접 항글로불린 검사(DAT/IAT)
• ABO 및 Rh 유형(도너 패널의 일부)
• INTERCEPT RBC에 특이적인 항체 및 비오티닐화된 RBC에 특이적인 항체를 테스트하기 위한 혈청 또는 혈장 샘플
• INTERCEPT 처리된 RBC에 대해 BioRBC-6 또는 BioRBC-18을 받을 피험자를 계층화합니다.
• 철분 상태 검사를 위한 혈청 또는 혈장 샘플: 페리틴(허용됨, 페리틴 > 26ng/mL) 채혈 전, 0일
• 병발병
• 활력징후
• 병용 약물
• 헤모글로빈/헤마토크리트

이중 RBC 수집, Day 0 Trima 수집 절차 매개변수 및 일정(AC 비율 등)

1. 항응고제(AC) 비율 AC 비율은 Trima 시스템에서 구성할 수 있는 매개변수입니다. 적혈구 단위는 전혈 대 항응고제 비율이 11일 때 수집됩니다.

2. 실행 시간 실행 시간은 최대 120분으로 제한됩니다. Double RBC 제품은 Trima RBC, Plasma 세트를 사용할 때 수집되며 총 약 30분이 소요될 것으로 예상됩니다.

   RBC 성분 - 연구 치료 전 0일

   - 체외 실험실 평가를 위해 연구 제어 및 테스트 RBC 단위에서 샘플을 수집합니다.

   RBC 성분 - 연구 치료, 0-1일

   • 2개의 헌혈 혈액 단위 중 하나에서 적혈구에 대한 차단 프로세스를 처리 및/또는 수행합니다.
   • 테스트 RBC 구성 요소에서 샘플을 수집합니다(체외 평가).
   • 통제 및 테스트 RBC 구성 요소를 전통적인 혈액 은행 보관소(1-6ºC)에 넣습니다.

   채혈 후, 1일(기증 후 24±6시간)

   • 병용 약물
   • 병발병
   • AE 및 SAE 수집(참고: 이 데이터는 전화로 수집될 수 있음)

   자가 RBC 분취량의 방사선 표지화, 비오티닐화 및 재주입 자가 표지 재주입 전, 35일(주입 전 6시간 이내)

   • 99mTc 및 BioRBC-54 라벨링을 위해 대상 혈액의 신선한 20mL 샘플을 수집합니다.
   • ABO 유형
   • 산업 표준 및 AABB/FDA 규정에 따라 CoC 문서 및 혈액 백 라벨의 사무 분석을 통해 RBC 연구 구성 요소의 신원을 확인합니다.
   • 실험실 테스트용 샘플: 혈액학 및 혈청 화학
   • 임신 테스트(여성 피험자일 경우)
   • INTERCEPT 항체 RBC 및 항-BioRBC 항체에 대한 혈청 또는 혈장 샘플
   • RBC 회복, 질량, 수명 샘플
   • 병발병
   • 활력징후
   • 키와 몸무게
   • 병용 약물
   • 기부 이후 AE 및 SAE를 수집합니다.

   적혈구 성분:

   주입 전, 35일

   - 51Cr로 35일 된 연구 RBC의 10mL 분취량에 레이블을 지정합니다.

   • 99mTc 및 BioRBC-54로 대상 RBC의 신선한 10mL 분취량에 레이블을 지정합니다.
   • 연구 RBC 성분의 샘플 수집(체외 평가용)

   자가 연구 RBC 주입, 35일

   - 다음을 포함하여 5~10mL(총 ~50mL) 자가 혈액 분취량의 혼합물 주입(모두 함께 혼합하고 5-7mL/분의 속도로 주입): a) 99mTc 및 BioRBC-54로 표시된 신선한 RBC; b) 새로운 Bio-54 라벨 RBC; c) 밀도 6mcg/mL에서 비오티닐화된 저장, 대조 또는 시험 RBC; d) 밀도 18 mcg/mL에서 비오티닐화된 저장, 시험 또는 대조 RBC; 및 e) 저장, 테스트, 51Cr로 라벨링된 RBC. 모든 분취량은 별도로 라벨링되고 ~50mL의 부피에 대해 혼합됩니다. 50mL의 자가 RBC는 18-19 게이지 버터플라이 바늘(대략 5mL/분의 속도)을 사용하여 말초 정맥을 통해 주입됩니다. (참고: 35일 된 INTERCEPT 처리 및 미처리 대조군 RBC 단위 2개의 나머지는 폐기됩니다.)

   • 병용 약물

   • AE 및 SAE 수집

     • 혈액학 검사: 헤모글로빈, 헤마토크리트, 혈소판, MCV, MCH, MCHC, RDW를 포함한 CBC ** 혈청 화학 검사: 칼슘, 중탄산염, 염화물, 무기 인산염, 칼륨, 나트륨, 콜레스테롤, 포도당, 총 단백질, 트리글리세리드, LDH, ALT, AST, 총 빌리루빈, BUN, 크레아티닌.

       • 포함: 혈청 또는 혈장 페리틴, 철, 철 결합 능력, 트랜스페린 포화도 † 활력 징후: 심박수, 호흡수, 혈압 및 체온. 주입 후 24시간 이내에 발열(온도 > 39°C 또는 > 38˚C, 떨리는 오한)이 있는 경우 피험자와 RBC 백을 배양하십시오.

   RBC 주입 다음 날부터 연구 147일(주입 후 112일)까지 평가 및 데이터 수집이 표 1에 나와 있습니다.

   안전성 평가 연구 안전성 평가 시기는 표에 나와 있습니다.

   안전 매개변수

   안전 끝점에는 다음이 포함됩니다.

   1차 안전 종점

   • INTERCEPT 처리된 RBC에 특이적인 항체 발생률
   • 비오티닐화 적혈구에 특이적인 항체 발생률 2차 안전성 종점
   • 아래 "이상반응 기록 및 보고" 섹션에 설명된 이상반응 및 중증 이상반응의 발생률. INTERCEPT Treatment System 의료 기기는 오작동 및 기기 부작용을 포함한 기기 결함에 대해 모니터링됩니다.

   안전 매개변수의 방법 및 시기 이 연구에서 후원자/조사자 J.A. Cancelas는 각 전혈 단위 수집 후 24시간 동안 및 각 연구 RBC 주입 후 24시간 동안 부작용(AE)을 수집하고 기록합니다. 심각한 유해 사례(SAE)는 전체 혈액의 첫 번째 단위가 수집된 시간부터 연구가 완료될 때까지 수집 및 기록됩니다(표).

   대상체는 혈액 수집 동안 및 연구 RBC 주입 동안, 그리고 퇴원할 때까지 AE에 대해 능동적으로 모니터링될 것입니다. 퇴원 후 자격을 갖춘 연구 직원에게 보고된 모든 AE가 기록됩니다. AE 및 SAE 데이터는 전화로 또는 연구 직원이 직접 수집할 수 있습니다. 바이탈 사인은 각 연구 주입 전후에 수집됩니다. 피험자가 연구 후 24시간 이내에 열이 >39°C 또는 열이 >38°C로 정의되고 떨리는 오한(경직) 또는 세균성 패혈증과 일치하는 징후 및 증상이 발생하는 경우, 피험자의 혈액이 배양되고 혈액 센터는 세그먼트에 남아 있는 RBC 또는 잔류 테스트 또는 대조 RBC 구성 요소를 배양하도록 통지됩니다.

   우리 그룹은 INTERCEPT RBC 및 BioRBC에 특이적인 항체에 대해 대상 혈청 또는 혈장을 테스트합니다. 이들 샘플은 주입 전, 주입 후 14일, 주입 후 28일 및 그 후 매달 연구 147일까지 각 피험자로부터 얻을 것이다(표 참조). INTERCEPT 처리된 RBC에 특이적인 항체가 확인되면 확인을 위해 샘플을 독립 실험실(UCLA/American Red Cross, Pomona)로 보냅니다. 혈액학 및 화학 패널을 위한 혈액 샘플은 각 피험자로부터 채취될 것입니다. 연구 일수: 주입 전(35일), 주입 후 24시간(36일), 주입 후 56일(91일) 및 주입 후 112일(147일) , 연구가 끝날 때). 임상적으로 유의미한 실험실 소견은 부작용으로 기록될 것입니다. 실험실 평가는 표 1에 나와 있습니다.

   수혈 반응 작은 주입량으로 인해 수혈 반응이 일어날 가능성은 낮지만 임상적으로 유의한 수혈 반응은 부작용으로 기록됩니다.

   의심되는 수혈 관련 패혈증 피험자는 연구 주입 후 주입 관련 패혈증을 포함하는 주입 관련 부작용에 대해 모니터링됩니다. 피험자에게 수혈된 혈액 주입액 부분표본의 변경되지 않은 샘플을 제공하기 위해 이 부분표본의 나머지 부분은 세균 배양을 위해 보내질 것입니다.

   RBC 주입 연구 후 24시간 이내에 피험자가 체온 >39°C 또는 체온 >38°C로 정의되는 주입 후 열이 발생하고 오한(경직) 또는 세균성 패혈증과 일치하는 징후 및 증상이 나타나는 경우, 피험자의 혈액을 배양하고 나머지 저장된 성분을 배양합니다.

   배양은 Hoxworth Blood Center의 표준 운영 절차에 따라 Hoxworth Blood Center의 조사관이 수행합니다. 환자의 혈액과 적혈구 성분 모두에서 박테리아가 회수되면 분리된 샘플을 신시내티 대학 병원 실험실로 보내 회수된 유기체가 동일한지 확인합니다. 주입 유발 패혈증은 RBC 성분과 연구 대상자 모두에서 동일한 유기체(들)가 회수되지 않는 한 확립되지 않을 것입니다.

   INTERCEPT RBC에 특이적인 항체의 검출 및 확인 테스트 RBC에 대한 제한된 노출로 인해 이 연구에서 발생할 것으로 예상되지는 않지만, 모든 피험자는 연구 항목에서 INTERCEPT 처리된 RBC에 특이적인 항체(자연 발생 항체)의 존재에 대해 테스트를 받게 됩니다. 연구 중 지정된 시간에(표 1).

   항체의 존재는 냉동 시약 INTERCEPT RBC 패널과 함께 수혈 적합성 테스트를 위해 많은 혈액 센터에서 일상적으로 사용되는 공식적으로 검증된 젤 카드 IAT를 사용하여 평가됩니다. 냉동 RBC 스크리닝 패널은 3명의 특별히 표현형이 지정된 혈액형 O형 기증자의 시약 RBC로 구성되며 일반 혈액 은행 관행에 사용되는 일상적인 항체 스크리닝 패널과 유사합니다. 패널 3의 각 세포는 처리되지 않은 RBC, "높은" 수준의 아크리딘 부가물을 운반하는 세포 및 "낮은" 수준의 아크리딘 부가물을 운반하는 세포로 구성됩니다. 스크리닝 패널은 가장 일반적인 동종항체가 있는 상태에서 INTERCEPT RBC 항체의 존재에 대한 민감한 스크리닝 테스트로 설계되었습니다. 젤 카드 응집은 제조업체의 권장 사항에 따라 1+에서 4+로 점수가 매겨집니다.

   결과 해석을 위해, RBC 스크리닝 패널 점수가 '높은' 및/또는 '낮은' 수준의 아크리딘 부가물을 운반하는 INTERCEPT RBC의 3/3에서 양성이고 0/3이 해당 대조군 미처리 RBC에서 양성인 경우 샘플은 분류됩니다. INTERCEPT RBC 항체에 대해 "반응성.

   항체 확인 및 특성화는 Pomona의 ARC Immunohhematology Reference Laboratory에서 수행되며 아무스타린의 용해성 아크리딘 유사체를 사용한 응집 억제(중화)에 의한 아크리딘 특이성, 항체 역가, 항체 동형 및 열 진폭을 포함합니다.

   INTERCEPT RBC에 특이적인 항체의 존재가 확인되면 항체가 생리학적으로 활성인지 또는 임상적으로 유의한지 여부를 결정하지 않습니다. 이는 활동성 출혈이 없을 때 RBC 제거가 가속화됨을 나타내는 다음 기준 중 하나에 의해서만 결정될 수 있습니다. 장기 매개 RBC 격리, 심각한 적혈구 형성 저하 또는 수혈과 관련되지 않은 급성 빈혈에 대한 기타 동시 의학적 원인.

   BioRBC에 특이적인 항체의 검출 및 확인 INTERCEPT RBC와 마찬가지로 피험자는 수혈 전에 BioRBC에 대한 자연 발생 또는 기존 항체의 존재 여부를 검사합니다(18). 이것은 INTERCEPT RBC와 동일한 젤 카드 응집을 사용하지만 대상 혈청 또는 혈장과 함께 배양된 BioRBC를 사용하여 수행됩니다. 간단히 말해, 혈액 GpO 기증자로부터 0.8% 헤마토크리트 표적 BioRBC-N 또는 표지되지 않은 RBC 50μL를 준비하고 겔 컬럼에 추가합니다. 대상 혈장(25 μL)을 대상 RBC에 추가하고 37˚C에서 30분 동안 배양합니다. 겔 카드는 이후 10분 동안 원심분리됩니다. BioRBC 응집의 존재는 반응성에 대한 제조업체의 그라데이션 특정 정의를 사용하여 정량화됩니다. 반응성 점수는 제조업체 권장 사항 0-4+를 기반으로 하지만 추가로 1+ 점수(즉, 매트릭스의 아래쪽 절반의 응집)는 반응성이 증가하는 세 가지 1+ 지정으로 추가로 하위 분류됩니다. 1) ± 표시 몇 개의 응집된 RBC가 있는 기울어진 펠릿; 2) 1w는 RBC가 더 응집된 기울어진 펠릿을 나타냅니다. 3) 1+는 더 응집된 세포가 있는 파괴된 RBC 펠릿을 나타냅니다. INTERCEPT 특정 항체의 검출과 마찬가지로 BioRBC에 대한 특정 항체의 검출은 이러한 항체가 생리학적으로 활성인지 또는 임상적으로 중요한지 여부를 결정하지 않습니다.

   BioRBC-유도된 항체 유도의 확증적 시험은 항-BioRBC 항체를 중화할 수 있는 비오틴 화합물, 예를 들어 비오시틴, 비오티닐화 젤라틴 또는 비오티닐화 알부민을 사용한 응집 억제(중화)에 의해 수행될 것입니다. 지금까지 확인된 기존의 모든 자연 발생 항-BioRBC 항체는 비오틴 화합물에 의해 중화되는 반면, 유도된 항-BioRBC 항체는 이전에 우리 그룹에서 발표한 바와 같이 유리 비오틴이 아니라 BioRBC에 의해 억제될 것으로 예상됩니다(5).

   유해 사례 기록 및 보고 유해 사례 정의 AE는 의약품을 투여받은 환자 또는 임상 조사 피험자에게 발생한 예상치 못한 의학적 발생으로 정의되며 반드시 이 치료와 인과 관계가 있는 것은 아닙니다. 유해 사례는 의약품과 관련이 있는지 여부에 관계없이 의약품(본 연구에서는 BioRBC 및 INTERCEPT RBC)과 일시적으로 관련된 바람직하지 않고 의도하지 않은 징후(비정상적인 실험실 결과 포함), 증상 또는 질병일 수 있습니다(International Conference on Harmonization). 인체용 의약품 등록을 위한 기술 요건(ICH-E2A, 섹션 2.1)

   심각한 부작용 정의

   일부 AE는 사건의 결과가 환자의 생명 또는 기능적 상태에 위협이 될 때 "심각한" 것으로 간주됩니다. 심각한 부작용(SAE)은 다음 결과를 초래하는 AE입니다.

   • 죽음의 결과
   • 생명을 위협하는
   • 입원환자 입원 또는 기존 입원의 연장이 필요함
   • 지속적이거나 상당한 장애/무능을 초래하는 결과
   • 선천적 기형/출생 결함
   • 사망을 초래하지 않거나, 생명을 위협하거나, 입원이 필요할 수 있는 중요한 의학적 사건은 적절한 의학적 판단에 따라 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있고/있거나 여기에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 개입이 필요할 수 있는 경우 심각한 것으로 간주될 수 있습니다. 정의(ICH E2A 섹션 II/B).

   장치 부작용 정의 장치 부작용(ADE)은 연구용 의료 장치 사용과 관련된 부작용으로 정의됩니다.

   예상치 못한 역효과 정의 예상치 못한 역효과(UAE)는 건강이나 안전에 대한 심각한 역효과 또는 프로세스로 인해 발생하거나 그와 관련된 생명을 위협하는 문제나 사망으로 정의됩니다. 연구 계획 또는 신청(보충 계획 또는 신청 포함)에서 특성, 심각성 또는 발생 정도에서 이전에 확인된, 또는 피험자의 권리, 안전 또는 복지와 관련된 기기와 관련된 기타 예상치 못한 심각한 문제(21 CFR 812.3).

   부작용 보고 AE는 연구 제품과 관련된 것으로 분류되는지 여부에 관계없이 적절한 사례 보고서 양식(CRF)에 문서화됩니다.

   AE가 위에서 설명한 대로 심각한 부작용(SAE) 또는 예상치 못한 장치 부작용(UAE)의 기준을 충족하는 경우, 스폰서/PI는 연구를 중단하고 7일 이내에 FDA에 통지합니다.

   연구자는 IRB에 대한 심각한 부작용 보고와 관련된 해당 규제 요건을 준수합니다. 조사자는 조사 중에 발생하는 예상치 못한 부작용에 대한 보고서를 스폰서와 검토하는 IRB에 가능한 한 빨리 제출해야 하지만 어떤 경우에도 조사자가 효과를 처음 알게 된 후 근무일 기준 10일 이내에 제출해야 합니다.

   후원사는 해당 규제 요건을 준수하기 위해 의심되는 예상치 못한 심각한 부작용 및/또는 예상치 못한 장치 부작용을 보고합니다.

   유해 사례의 심각성 및 중증도 평가 조사자는 유해 사례가 심각하지 않거나 심각한지 평가해야 하며, 후자는 다음 결과 중 하나를 초래한 사례로 정의됩니다: 사망, 생명을 위협하는 사례(결과 발생한 반응으로 인한 즉각적인 사망 위험), 입원 환자 입원 또는 기존 입원 기간 연장, 지속적이거나 상당한 장애/무능, 선천적 기형/선천적 결함 또는 기타 중요한 의학적 사건.

   "중증"이라는 용어는 특정 사건의 강도(심각도)를 설명하는 데 사용됩니다(경증, 중등도 또는 중증). 그러나 그 사건 자체는 비교적 경미한 의학적 중요성(예: 심한 두통)일 수 있습니다. 심각도는 환자/사건 결과 또는 환자의 생명이나 기능적 상태에 위협이 되는 사건과 관련된 치료 기준을 기반으로 하는 "심각한" 것과 다릅니다.

   심각성(심각성이 아님)은 규제 보고 의무를 정의하기 위한 지침 역할을 합니다. 이상반응에 대한 국립암연구소 공통 용어 기준(CTCAE, 버전 4.03)은 이상반응의 강도/중증도를 평가하고 분류하는 데 사용됩니다.

   유해 사례의 인과 관계 평가 조사자는 연구 채혈 또는 RBC 주입이 유해 사례를 유발하거나 그에 기여했을 합리적인 가능성이 있는지 여부를 평가할 것입니다.

   연구 RBC 구성 요소가 이상 반응을 유발했거나 기여했다는 타당한 가능성이 있는지 여부에 대한 결정에는 시간적 관계, 생물학적 타당성, 챌린지 해제/재챌린지 정보(가능한 경우), 기저 질환과의 연관성(또는 연관성 없음) 및 존재 여부 평가가 포함됩니다. (또는 부재) 가능성이 더 높은 원인.

   연구 RBC 구성 요소에 대한 이상 반응의 인과 관계를 평가하기 위한 척도(대체 가능성 수준)는 다음과 같습니다.

   인과성 평가 척도 귀책 가능성 수준 설명 제외 유해 사례를 다른 원인에 귀속시키는 합리적인 의심을 넘어서는 결정적인 증거가 있는 경우. 연구 RBC 구성 요소 이외의 원인에 대한 이상 반응의 원인에 대한 증거가 명백히 유리한 경우.

   1. 가능: 유해 사례를 RBC 구성 요소 또는 대체 원인에 기인한 증거가 불확실한 경우.
   2. 가능함: 가능함 증거가 명백히 이상반응을 적혈구 성분에 기인하는 데 찬성하는 경우.
   3. 확실함: 이상 반응이 RBC 성분에 기인한다는 합리적인 의심을 넘어서는 결정적인 증거가 있는 경우.

   유해 사례의 강도 평가 조사자는 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)를 사용하여 각 유해 사례의 강도(심각도)를 평가해야 합니다.

   유해 사례 후속 조치 모든 SAE는 해결될 때까지 또는 연구자가 사례가 만성적이거나 안정적이라고 판단할 때까지 추적될 것입니다.

   중지 규칙

   다음 SR은 이 연구의 후원자/PI(José Cancelas, M.D., Ph.D.) 및/또는 임상 모니터(Patricia Carey MD, Hoxworth Blood 병리학 교수, 의료 책임자 센터)) 다음 중 하나가 발생했음에 동의합니다.

   1. 자가 BioRBC의 주입과 아마도, 아마도, 또는 확실히 관련이 있는 것으로 결정된 SAE;
   2. 자가 BioRBC의 주입과 관련된 AE는 피험자의 건강 또는 안전을 위태롭게 합니다.
   3. 자가 BioRBC의 주입과 관련된 의학적 또는 외과적 개입이 필요한 AE는 SAE의 발생을 방지하기 위해 필요합니다.
   4. 우리 그룹에서 개발한 IgG 겔 카드 분석을 사용하여 항-BioRBC 항체 검출로 평가한 용혈 후 주입 후 이벤트.

   위의 조건 중 하나라도 발생하면 연구의 지속 여부를 평가하기 위해 현재 규정에서 요구하는 대로 연구가 일시 중지되고 FDA 및 IRB에 보고됩니다. 주입된 피험자는 확인된 AE의 결과를 확인하는 데 필요한 만큼 계속 추적될 것입니다. 이 연구의 일부로 투여된 추가적인 실험적 BioRBC 수혈이 없기 때문에 "연구의 계속"은 이 연구에서 이미 설명한 대로 생물학적 샘플의 모니터링을 계속하는 것을 의미하는 것으로 이해되지만, 연구의 스폰서/PI, 임상 모니터, FDA 및/또는 IRB.