Recupero e durata della vita dei globuli rossi da unità di sangue conservate a ridotto patogeno (BIO-CR-RBC)

Ogni soggetto riceverà un'infusione di globuli rossi INTERCEPT autologhi, radiomarcati e marcati con BioRBC (globuli rossi di prova) e un'infusione di globuli rossi autologhi marcati con BioRBC non trattati (globuli rossi di controllo) in concomitanza. Ogni infusione sarà di circa 20 mL, ovvero 10 mL di RBC marcati con cromo 51 e 10 mL di BioRBC-6 o BioRBC-18 che saranno stratificati come indicato sopra in base alla designazione del test o del controllo.

Conformità al trattamento Saranno arruolati nello studio soggetti sani che comprendono gli impegni dello studio e firmano il consenso informato. La conformità al trattamento e i test di follow-up saranno monitorati dallo Sperimentatore, registrati sul modulo di segnalazione del caso (CRF) e monitorati dallo Sponsor.

VALUTAZIONE DELL'EFFICACIA

Parametri di efficacia

Gli endpoint di efficacia includono quanto segue:

Endpoint primario di efficacia(24)

- Recupero 24 ore dopo l'infusione di globuli rossi autologhi conservati in AS-5 per 35 giorni e quindi etichettati con 51Cr o biotina.

Endpoint secondari di efficacia(25)

• Durata media della vita dei globuli rossi autologhi conservati per 35 giorni e poi etichettati con 51Cr o biotina
• Durata mediana (T50) dei globuli rossi autologhi conservati per 35 giorni e poi etichettati con 51Cr o biotina

• Area sotto la curva (AUC) determinata utilizzando punti dati raccolti per la durata della vita dei GR di autologhi, radiomarcati o BioRBC

  e) Determinazione e durata della dose

Metodi e tempistica dei parametri di efficacia Questo studio consiste in un singolo periodo di trattamento in cui viene somministrato il controllo biotinilato (utilizzando una densità superficiale dei globuli rossi di 6 o 18 mcg di sulfo-NHS-biotina per mL di globuli rossi), cioè co-infuso in un unico punto in tempo con il test di globuli rossi biotinilati trattati con INTERCEPT (utilizzando una concentrazione di 18 o 6 mcg di sulfo-NHS-biotina per mL di globuli rossi) e di globuli rossi radiomarcati (51Cr) trattati con INTERCEPT. Tutti e 6 i soggetti riceveranno contemporaneamente RBC sia di controllo che trattati con S-303 (test) e l'unica differenza tra i due gruppi di 3 soggetti sarà il livello di biotinilazione del controllo o del test RBC.

Lo studio è stratificato e il controllo o il test RBC saranno etichettati alternativamente con 6 o 18 mcg di sulfo-NHS-biotina per mL di RBC. I globuli rossi di tre individui (soggetti 1, 3 e 5) saranno marcati con 6 e 18 mcg di sulfo-NHS-biotina per mL di globuli rossi per il controllo e per il test, rispettivamente. Altri tre individui (soggetti 2, 4 e 6) saranno etichettati con 6 e 18 mcg di sulfo-NHS-biotina per mL RBC per Control e Test RBC, rispettivamente. L'obiettivo di questa stratificazione è garantire che nessuna distorsione venga introdotta dalla densità dell'etichetta della biotina in uno dei bracci dello studio.

f) Descrizione delle osservazioni e misurazioni

Il giorno 0 di ogni periodo di trattamento il soggetto donerà due unità di globuli rossi confezionati (doppia donazione automatizzata di globuli rossi, sistema di aferesi Trima - Terumo BCT); le unità saranno ridotte in leucociti mediante filtrazione in linea ei concentrati di RBC saranno preparati in soluzione additiva (AS-5).

Una delle due unità verrà conservata immediatamente a 1-6ºC per 35 giorni (Unità di controllo). Questo componente RBC convenzionale rappresenta i RBC di controllo in questo studio.

L'unità di test RBC verrà preparata mediante elaborazione utilizzando l'INTERCEPT Blood System for Red Blood Cells. I parametri biochimici e morfologici in vitro dei componenti RBC dello studio (Tabella 1) saranno misurati il ​​giorno 0 dopo la preparazione dei concentrati RBC in AS-5 (prima del trattamento in studio), dopo l'elaborazione e prima della conservazione (solo test) e di nuovo il giorno 35 (prima dell'infusione nei soggetti dello studio) per valutare la qualità dei globuli rossi delle unità di globuli rossi processate/conservate. I dati raccolti per le caratteristiche in vitro saranno riassunti utilizzando statistiche descrittive.

Tabella 1. Parametri biochimici analizzati il ​​giorno 0 e il giorno 35 di conservazione delle unità RBC di controllo e trattate.

Parametro Contenuto/unità di Hb Emolisi pH pO2 pCO2 Glucosio (extracellulare) Lattato (extracellulare) Bicarbonato (extracellulare) Sodio (extracellulare) Potassio (extracellulare)

Il giorno 35 di conservazione dei globuli rossi per ogni periodo di trattamento, un'aliquota di globuli rossi di controllo sarà biotinilata (6 o 18 mcg/mL). Dall'unità Test verranno prelevate due aliquote; la prima aliquota sarà radiomarcata con 51Cr e la seconda aliquota sarà biotinilata a 6 o 18 mcg/mL. La re-infusione dei due campioni di globuli rossi autologhi biotinilati (controllo e test) insieme ai globuli rossi autologhi marcati con 51Cr (test) misurerà il recupero e la sopravvivenza (circa totale: 20 mcCi). Sempre il giorno 35, verrà prelevato un campione di 20 ml di sangue fresco dal soggetto e gli eritrociti saranno etichettati con 99mTc e Bio-54. La re-infusione del 99mTc RBC fresco e del Bio-54 fresco consentirà la determinazione del volume sanguigno del soggetto o del numero di globuli rossi circolanti.

Verranno miscelati e infusi cinque tipi di RBC: a) RBC freschi marcati con 99mTc e BioRBC-54; b) RBC freschi marcati con Bio-54; c) RBC immagazzinati, di controllo o di analisi biotinilati a densità 6 mcg/mL; d) RBC immagazzinati, testati o di controllo biotinilati a densità 18 mcg/mL; e, e) immagazzinato, testato, RBC marcato con 51Cr. Tutte le aliquote saranno etichettate separatamente e miscelate per un volume di ~50 mL. I 50 mL di globuli rossi autologhi saranno infusi attraverso una vena periferica utilizzando un ago a farfalla di calibro 18-19 (a una velocità approssimativa di 5 mL/min).

I campioni di sangue, dal braccio controlaterale del soggetto, saranno raccolti immediatamente prima dell'infusione e a 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minuti e 24 ore dopo il completamento dell'infusione per consentire l'estrapolazione a T=0 per la determinazione di 51Cr del volume del sangue come precedentemente pubblicato dal nostro gruppo (16, 17, 26-30).

Ulteriori campioni di sangue saranno raccolti a 48 e 72 ore e 7 giorni dopo l'infusione, e poi settimanalmente per 28 giorni (giorni 37, 38, 42, 49, 56 e 63 post-infusione) e bisettimanali da quel momento in poi (giorni 77, 91, 105, 119, 133, 147). Dopo la raccolta del campione di sangue finale nel Periodo di trattamento 2, i soggetti verranno dimessi dallo studio.

Al termine dello studio, ciascuno dei 6 soggetti avrà fornito 2 unità di sangue intero e riceverà 1 infusione di RBC di controllo o di controllo radiomarcati autologhi e 1 infusione di RBC di controllo o di test radiomarcati autologhi.

Le valutazioni dello studio utilizzate per valutare sia l'efficacia che la sicurezza sono presentate di seguito (sezione 1).

g) Procedure cliniche, test di laboratorio, monitoraggio degli effetti dei farmaci e minimizzazione dei rischi

Sezione 1: Valutazioni dello studio e raccolta dei dati Screening: giorno da -28 a 0

• Spiega lo studio al soggetto
• Ottenere il consenso informato firmato
• Storia medica
• Esame fisico del donatore di sangue
• Segni vitali
• Farmaci concomitanti, cioè diversi da quelli esclusi
• Campioni per test di laboratorio: pannello di screening per ematologia, chimica del siero e test del donatore di sangue (microbiologico, ABO/Rh) (conformemente ai requisiti FDA/AABB).
• Test antiglobulina diretto e indiretto (DAT/IAT)
• Tipo ABO e Rh (parte del pannello dei donatori)
• Campione di siero o plasma per testare anticorpi specifici per INTERCEPT RBC e anticorpi specifici per RBC biotinilati
• Stratificare i soggetti per ricevere BioRBC-6 o BioRBC-18 per RBC trattati con INTERCEPT
• Campione di siero o plasma per il test dello stato del ferro: ferritina (accettabile, ferritina > 26 ng/mL) prima del prelievo di sangue, giorno 0
• Malattia intercorrente
• Segni vitali
• Farmaci concomitanti
• Emoglobina/ematocrito

Doppia raccolta di RBC, giorno 0 Parametri della procedura di raccolta del trima e programma (rapporto AC, ecc.)

1. Rapporto anticoagulante (AC) Il rapporto AC è un parametro configurabile sul sistema Trima. Le unità di globuli rossi saranno raccolte con un rapporto sangue intero/anticoagulante di 11.

2. Tempo di esecuzione Il tempo di esecuzione sarà limitato a un massimo di 120 minuti. I prodotti RBC doppi verranno raccolti quando si utilizzano i set Trima RBC, Plasma e si prevede che impiegheranno circa 30 minuti in totale.

   Componente RBC - Prima del trattamento dello studio Giorno 0

   - Raccogliere il campione dalle unità di controllo e test RBC dello studio per le valutazioni di laboratorio in vitro

   Componente RBC - Trattamento in studio, giorno 0-1

   • Elaborare e/o eseguire il processo INTERCEPT per i globuli rossi in una delle due unità di sangue donate.
   • Raccogliere un campione dal componente Test RBC (valutazioni in vitro)
   • Collocare i componenti del controllo e del test RBC nella tradizionale conservazione della banca del sangue (1-6ºC).

   Dopo la raccolta del sangue, giorno 1 (24 ± 6 ore dopo la donazione)

   • Farmaci concomitanti
   • Malattia intercorrente
   • Raccogli AE e SAE (Nota: questi dati possono essere raccolti per telefono)

   RADIOLABELIZZAZIONE, BIOTINILAZIONE E RE-INFUSIONE DI ALIQUOTE DI GR AUTOLOGHI Prima della re-infusione di marcati autologhi, giorno 35 (entro 6 ore prima dell'infusione)

   • Raccogliere un campione fresco di 20 ml di sangue del soggetto per l'etichettatura di 99mTc e BioRBC-54
   • Tipo ABO
   • Confermare l'identità del componente dello studio RBC mediante analisi burocratiche della documentazione della catena di custodia e delle etichette delle sacche di sangue secondo gli standard del settore e le normative AABB/FDA
   • Prelievi per esami di laboratorio: Ematologia e sierochimica
   • Test di gravidanza (se soggetto femmina)
   • Campioni di siero o plasma per anticorpi INTERCEPT RBC e anticorpi anti-BioRBC
   • Campioni per recupero RBC, massa, durata della vita
   • Malattia intercorrente
   • Segni vitali
   • Altezza e peso
   • Farmaci concomitanti
   • Raccogli AE e SAE dalla donazione.

   Componente RBC:

   Prima dell'infusione, giorno 35

   - Etichettare un'aliquota di 10 mL di globuli rossi dello studio di 35 giorni con 51Cr

   • Etichettare un'aliquota fresca di 10 mL di RBC del soggetto con 99mTc e BioRBC-54
   • Raccogliere un campione del componente RBC dello studio (per le valutazioni in vitro)

   Infusione di RBC autologhi dello studio, giorno 35

   - Infusione di una miscela di cinque aliquote di sangue autologo da ~10 mL (totale ~50 mL) (tutte miscelate insieme e infuse a una velocità di 5-7 mL/min) comprendente: a) RBC freschi marcati con 99mTc e BioRBC-54; b) RBC freschi marcati con Bio-54; c) RBC immagazzinati, di controllo o di analisi biotinilati a densità 6 mcg/mL; d) RBC immagazzinati, testati o di controllo biotinilati a densità 18 mcg/mL; e, e) immagazzinato, testato, RBC marcato con 51Cr. Tutte le aliquote saranno etichettate separatamente e miscelate per un volume di ~50 mL. I 50 mL di globuli rossi autologhi saranno infusi attraverso una vena periferica utilizzando un ago a farfalla di calibro 18-19 (a una velocità approssimativa di 5 mL/min). (Nota: il resto delle due unità RBC di controllo trattate con INTERCEPT di 35 giorni e non trattate vengono scartate.)

   • Farmaci concomitanti

   • Raccogli AE e SAE

     • Test ematologici: emocromo inclusi emoglobina, ematocrito, piastrine, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Test chimici del siero: calcio, bicarbonato, cloruro, fosfato inorganico, potassio, sodio, colesterolo, glucosio, proteine ​​totali, trigliceridi, LDH, ALT, AST, bilirubina totale, BUN e creatinina.

       • Include: ferritina sierica o plasmatica, ferro, capacità di legare il ferro, saturazione della transferrina † Segni vitali: frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, pressione sanguigna e temperatura. In caso di febbre entro 24 ore dall'infusione (temperatura >39°C o >38°C con brividi) colturare il soggetto e la sacca di eritrociti.

   Le valutazioni e la raccolta dei dati a partire dal giorno successivo all'infusione di globuli rossi fino al giorno 147 dello studio (giorno 112 post-infusione) sono mostrate nella Tabella 1.

   VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA La tempistica delle valutazioni della sicurezza dello studio è presentata nella Tabella.

   Parametri di sicurezza

   Gli endpoint di sicurezza includono quanto segue:

   Endpoint primario di sicurezza

   • Incidenza di anticorpi specifici per i globuli rossi trattati con INTERCEPT
   • Incidenza dell'anticorpo specifico per i globuli rossi biotinilati Endpoint secondario di sicurezza
   • Incidenza di eventi avversi gravi e avversi come descritto di seguito nella sezione intitolata "Registrazione e segnalazione di eventi avversi". Il dispositivo medico del sistema di trattamento INTERCEPT sarà monitorato per carenze del dispositivo, inclusi malfunzionamenti ed effetti avversi del dispositivo.

   Metodi e tempistica dei parametri di sicurezza In questo studio, lo sponsor/ricercatore, J.A. Cancelas, raccoglierà e registrerà gli eventi avversi (AE) per 24 ore dopo la raccolta di ciascuna unità di sangue intero e per 24 ore dopo ogni infusione di RBC dello studio. Gli eventi avversi gravi (SAE) saranno raccolti e registrati dal momento in cui viene raccolta la prima unità di sangue intero fino al completamento dello studio (Tabella).

   I soggetti saranno monitorati attivamente per gli eventi avversi durante la raccolta del sangue e durante lo studio infusioni di globuli rossi e fino alla loro dimissione. Dopo la dimissione, verranno registrati tutti gli eventi avversi segnalati al personale qualificato dello studio. I dati di AE e SAE possono essere raccolti per telefono o di persona dal personale dello studio. I segni vitali vengono raccolti prima e dopo ogni infusione dello studio. Nel caso in cui un soggetto sviluppi febbre post-infusione entro 24 ore dopo una trasfusione di globuli rossi in studio, definita come una temperatura >39°C o una temperatura >38°C con brividi tremanti (rigidi) o segni e sintomi compatibili con sepsi batterica, il sangue del soggetto verrà sottoposto a coltura e il Centro ematologico verrà avvisato di eseguire la coltura dei globuli rossi rimanenti in un segmento o dei componenti residui del test o dei globuli rossi di controllo.

   Il nostro gruppo testerà il siero o il plasma del soggetto per l'anticorpo specifico per INTERCEPT RBCs e BioRBC; questi campioni saranno ottenuti da ciascun soggetto prima dell'infusione, 14 giorni dopo l'infusione e 28 giorni dopo l'infusione e successivamente ogni mese fino al giorno 147 dello studio (vedere la tabella). Se viene identificato un anticorpo specifico per i globuli rossi trattati con INTERCEPT, i campioni verranno inviati a un laboratorio indipendente per la conferma (UCLA/Croce Rossa americana, Pomona). I campioni di sangue per i pannelli di ematologia e chimica saranno ottenuti da ciascun soggetto Giorni di studio: pre-infusione (giorno 35), 24 ore dopo l'infusione (giorno 36), 56 giorni dopo l'infusione (giorno 91) e 112 giorni dopo l'infusione (giorno 147 , alla fine dello studio). I risultati di laboratorio clinicamente significativi saranno registrati come eventi avversi. Le valutazioni di laboratorio sono identificate nella Tabella 1.

   Reazioni trasfusionali Sebbene le reazioni trasfusionali siano improbabili a causa del ridotto volume di infusione, le reazioni trasfusionali clinicamente significative saranno registrate come eventi avversi.

   Sospetta sepsi correlata alla trasfusione I soggetti saranno monitorati per eventi avversi correlati all'infusione, inclusa la sepsi correlata all'infusione dopo l'infusione dello studio. Per fornire un campione inalterato dell'aliquota dell'infuso di sangue trasfuso in un soggetto, il resto di questa aliquota verrà inviato per la coltura batterica.

   Nel caso in cui un soggetto sviluppi febbre post-infusione, definita come una temperatura >39°C o una temperatura >38°C con brividi tremanti (rigidi) o segni e sintomi compatibili con sepsi batterica entro 24 ore dopo un'infusione di RBC dello studio, il sangue del soggetto sarà coltivato e il componente immagazzinato rimanente sarà coltivato.

   Le colture saranno eseguite dagli investigatori presso l'Hoxworth Blood Center secondo le procedure operative standard presso l'Hoxworth Blood Center. Se i batteri vengono recuperati sia dal sangue del paziente che dal componente RBC, i campioni degli isolati verranno inviati al laboratorio dell'ospedale dell'Università di Cincinnati per determinare se gli organismi recuperati sono identici. La sepsi indotta da infusione non verrà stabilita a meno che lo stesso organismo non venga recuperato sia dal componente RBC che dal soggetto dello studio.

   Rilevazione e conferma di anticorpi specifici per RBC INTERCEPT Sebbene non si preveda che si verifichino in questo studio a causa dell'esposizione limitata al test RBC, tutti i soggetti saranno testati per la presenza di anticorpi specifici per RBC trattati con INTERCEPT all'ingresso nello studio (anticorpo presente in natura) e in momenti specifici durante lo studio (Tabella 1).

   La presenza di anticorpi sarà valutata utilizzando una carta gel IAT formalmente convalidata che viene abitualmente utilizzata in molti centri trasfusionali per i test di compatibilità trasfusionale insieme a un pannello di reagenti INTERCEPT RBC congelati. Il pannello di screening RBC congelato è composto da RBC reagenti provenienti da 3 donatori di gruppo sanguigno O con fenotipizzazione specifica ed è analogo ai pannelli di screening anticorpale di routine utilizzati nella normale pratica delle banche del sangue. Ogni cella nel pannello di 3 consiste di globuli rossi non trattati, cellule che trasportano un livello "alto" di addotti di acridina e cellule che trasportano un livello "basso" di addotti di acridina. Il pannello di screening è stato concepito come test di screening sensibile per la presenza di anticorpi INTERCEPT RBC in presenza degli alloanticorpi più comuni. L'agglutinazione della carta gel verrà valutata da 1+ a 4+ in base alle raccomandazioni del produttore.

   Per l'interpretazione dei risultati, se il punteggio del pannello di screening RBC è positivo con 3/3 degli RBC INTERCEPT portatori di livelli "alti" e/o "bassi" di addotti di acridina E con 0/3 con i corrispondenti RBC di controllo non trattati, il campione viene classificato come "reattivo per gli anticorpi INTERCEPT RBC.

   La conferma e la caratterizzazione degli anticorpi saranno eseguite presso l'ARC Immunohematology Reference Laboratory, Pomona e includeranno la specificità dell'acridina mediante inibizione dell'agglutinazione (neutralizzazione) utilizzando un analogo dell'acridina solubile dell'amustalina, il titolo dell'anticorpo, l'isotipo dell'anticorpo e l'ampiezza termica.

   Se viene stabilita la presenza di un anticorpo specifico per INTERCEPT RBC, ciò non determina se tale anticorpo è fisiologicamente attivo o clinicamente significativo, ciò può essere determinato solo da uno qualsiasi dei seguenti criteri indicativi di una clearance accelerata dei globuli rossi in assenza di sanguinamento attivo, sequestro di RBC organo-mediato, grave ipoplasia eritroide o altra causa medica concomitante di anemia acuta non associata a trasfusione.

   Rilevazione e conferma dell'anticorpo specifico per BioRBC Come con INTERCEPT RBCs, i soggetti saranno sottoposti a screening prima della trasfusione per la presenza di anticorpi naturali o preesistenti per BioRBC (18). Questo verrà fatto utilizzando la stessa agglutinazione su gel card utilizzata per gli eritrociti INTERCEPT ma utilizzando BioRBC incubati con siero o plasma del soggetto. In breve, 50 µL di BioRBC-N bersaglio dell'ematocrito allo 0,8% o RBC non marcato saranno preparati da un donatore di sangue GpO e aggiunti alla colonna di gel. Il plasma del soggetto (25 µL) viene aggiunto ai globuli rossi bersaglio e incubato a 37°C per 30 min. Le carte gel vengono successivamente centrifugate per 10 min. La presenza di agglutinazione BioRBC viene quantificata utilizzando le definizioni di reattività specifiche per gradazione del produttore. I punteggi di reattività si baseranno sulla raccomandazione del produttore 0-4+ ma, inoltre, un punteggio di 1+ (ovvero agglutinazione nella metà inferiore della matrice) sarà ulteriormente sottoclassificato in tre designazioni 1+ sempre più reattive: 1) ± indica un pellet obliquo con pochi globuli rossi agglutinati; 2) 1w indica un pellet obliquo con globuli rossi più agglutinati; e 3) 1+ indica un pellet RBC interrotto con più cellule agglutinate. Come per il rilevamento di anticorpi specifici per INTERCEPT, il rilevamento di anticorpi specifici per BioRBC non determina se questi anticorpi siano fisiologicamente attivi o clinicamente significativi.

   Il test di conferma dell'induzione di anticorpi indotti da BioRBC sarà eseguito mediante inibizione dell'agglutinazione (neutralizzazione) con composti di biotina, ad esempio biocitina, gelatina biotinilata o albumina biotinilata è in grado di neutralizzare gli anticorpi anti-BioRBC. Finora, tutti gli anticorpi anti-BioRBC preesistenti identificati e presenti in natura sono neutralizzati dai composti della biotina, mentre gli anticorpi anti-BioRBC indotti dovrebbero essere inibiti da BioRBC e non dalla biotina libera come precedentemente pubblicato dal nostro gruppo (5).

   Registrazione e segnalazione di eventi avversi Definizione di evento avverso Un evento avverso è definito come qualsiasi evento medico avverso in un paziente o soggetto di indagine clinica a cui è stato somministrato un prodotto farmaceutico e che non ha necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso può essere qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anormale), sintomo o malattia temporalmente associata al medicinale (in questo studio BioRBC e INTERCEPT RBC) correlato o meno al medicinale (Conferenza internazionale sull'armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei prodotti farmaceutici per uso umano (ICH-E2A, sezione 2.1)

   Definizione di evento avverso grave

   Alcuni eventi avversi sono considerati "gravi" quando l'esito dell'evento rappresenta una minaccia per la vita o lo stato funzionale di un paziente. Un evento avverso grave (SAE) è un evento avverso che si traduce nei seguenti esiti:

   • Risultati nella morte
   • In pericolo di vita
   • Richiede il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente
   • Provoca invalidità/incapacità persistente o significativa
   • È un'anomalia congenita/difetto alla nascita
   • Eventi medici importanti che potrebbero non provocare la morte, essere pericolosi per la vita o richiedere il ricovero in ospedale possono essere considerati gravi quando, sulla base di un appropriato giudizio medico, possono mettere a rischio il soggetto e/o possono richiedere un intervento per prevenire uno degli esiti elencati in questo definizione (ICH E2A sezione II/B).

   Definizione di effetto avverso da dispositivo Un effetto avverso da dispositivo (ADE) è definito come un evento avverso correlato all'uso di un dispositivo medico sperimentale.

   Definizione di effetto avverso imprevisto Un effetto avverso imprevisto (UAE) è definito come qualsiasi grave effetto avverso sulla salute o sulla sicurezza o qualsiasi problema potenzialmente letale o morte causato da, o associato con, il processo, se tale effetto, problema o morte non è stato precedentemente identificato per natura, gravità o grado di incidenza nel piano o nella domanda di indagine (incluso un piano o una domanda supplementare), o qualsiasi altro problema grave imprevisto associato a un dispositivo che riguarda i diritti, la sicurezza o il benessere dei soggetti (21 CFR 812.3).

   Segnalazione di eventi avversi Gli eventi avversi saranno documentati sull'apposito modulo di segnalazione del caso (CRF), indipendentemente dal fatto che siano classificati o meno come associati al prodotto in studio.

   Se un AE soddisfa i criteri di un evento avverso grave (SAE) o di un effetto avverso imprevisto del dispositivo (UAE) come descritto sopra, lo Sponsor/PI interromperà lo studio e informerà la FDA entro 7 giorni.

   Gli investigatori rispetteranno i requisiti normativi applicabili relativi alla segnalazione di eventi avversi gravi all'IRB. Uno Sperimentatore deve presentare allo Sponsor e all'IRB di revisione un rapporto di qualsiasi effetto avverso imprevisto del dispositivo che si verifica durante un'indagine il prima possibile, ma in nessun caso oltre 10 giorni lavorativi dopo che lo Sperimentatore viene a conoscenza dell'effetto per la prima volta.

   Lo Sponsor segnalerà sospette reazioni avverse gravi inattese e/o effetti avversi imprevisti del dispositivo per conformarsi ai requisiti normativi applicabili.

   Valutazione della gravità e della gravità di un evento avverso Lo sperimentatore è tenuto a valutare se l'evento avverso è non grave o grave, quest'ultimo è definito come un evento che ha provocato uno dei seguenti esiti: morte, un evento pericoloso per la vita (risultati in un rischio immediato di morte per la reazione nel momento in cui si è verificata), ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente, una disabilità/incapacità persistente o significativa, un'anomalia congenita/difetto alla nascita o un altro evento medico importante.

   Il termine "grave" è usato per descrivere l'intensità (gravità) di un evento specifico (come lieve, moderato o grave); l'evento stesso, tuttavia, può avere un significato medico relativamente minore (come un forte mal di testa). La gravità non è la stessa cosa di "serio", che si basa sull'esito del paziente/evento o sui criteri di trattamento associati a eventi che rappresentano una minaccia per la vita o lo stato funzionale di un paziente.

   La serietà (non la severità) funge da guida per la definizione degli obblighi normativi di segnalazione. I Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versione 4.03) del National Cancer Institute vengono utilizzati per valutare e classificare l'intensità/gravità di un evento.

   Valutazione della relazione causale di un evento avverso Lo sperimentatore valuterà se esiste una ragionevole possibilità che il prelievo di sangue dello studio o l'infusione di globuli rossi abbia causato o contribuito a un evento avverso.

   La determinazione dell'esistenza di una ragionevole possibilità che la componente eritrocitaria dello studio abbia causato o contribuito a un evento avverso include la valutazione delle relazioni temporali, la plausibilità biologica, le informazioni sulla sospensione/ripresa della sfida (se disponibili), l'associazione (o la mancanza di associazione) con la malattia di base e la presenza (o assenza) di una causa più probabile.

   La scala per valutare la relazione causale di un evento avverso con la componente RBC dello studio (livelli di imputabilità) è la seguente:

   Scala di valutazione della causalità Livello di imputabilità Spiegazione Escluso Quando vi sono prove conclusive oltre ogni ragionevole dubbio per attribuire l'evento avverso a cause alternative. Improbabile Quando l'evidenza è chiaramente a favore dell'attribuzione dell'evento avverso a cause diverse dalla componente eritrocitaria dello studio.

   1. Possibile: quando l'evidenza è indeterminata per l'attribuzione dell'evento avverso alla componente eritrocitaria oa cause alternative.
   2. Probabile: Probabile Quando l'evidenza è chiaramente a favore dell'attribuzione dell'evento avverso alla componente RBC.
   3. Certo: quando vi sono prove conclusive oltre ogni ragionevole dubbio per attribuire l'evento avverso al componente RBC.

   Valutazione dell'intensità di un evento avverso Lo sperimentatore è tenuto a valutare l'intensità (gravità) di ciascun evento avverso utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) del National Cancer Institute

   Follow-up degli eventi avversi Tutti gli eventi avversi saranno seguiti fino alla risoluzione, o lo sperimentatore giudicherà l'evento cronico o stabile.

   Regole di arresto

   Il seguente SR verrà applicato a tutti i soggetti dello studio durante lo studio ogni volta che lo sponsor/PI di questo studio (José Cancelas, M.D., Ph.D.,) e/o il monitoraggio clinico (Patricia Carey MD, professore di patologia, direttore medico, Hoxworth Blood Center)) concordano che si è verificato uno dei seguenti eventi:

   1. Un SAE che è determinato essere possibilmente, probabilmente o sicuramente correlato all'infusione di BioRBC autologo;
   2. Un EA correlato all'infusione di BioRBC autologo mette a rischio la salute o la sicurezza del soggetto;
   3. Un EA che richieda un intervento medico o chirurgico correlato all'infusione di BioRBC autologo è necessario per prevenire il verificarsi di un SAE;
   4. Un evento post-infusione di emolisi valutato mediante rilevamento di anticorpi anti-BioRBC utilizzando il test della scheda gel IgG sviluppato dal nostro gruppo.

   Se si verifica una delle condizioni di cui sopra, lo studio sarà sospeso e segnalato a FDA e IRB come richiesto dalle normative vigenti per valutare la continuazione dello studio. I soggetti infusi continueranno a essere seguiti per tutto il tempo necessario per identificare le conseguenze degli eventi avversi identificati. Poiché non vi sono ulteriori trasfusioni sperimentali di BioRBC somministrate nell'ambito di questo studio, per "continuazione dello studio" si intende la continuazione del monitoraggio dei campioni biologici come già delineato in questo studio, ma eventualmente includendo altri test ritenuti opportuni dal sponsor/PI dello studio, monitoraggio clinico, FDA e/o IRB.