Recuperación y vida útil de glóbulos rojos de unidades de sangre almacenadas y reducidas en patógenos (BIO-CR-RBC)

Cada sujeto recibirá una infusión de RBC INTERCEPT autólogos, radiomarcados y marcados con BioRBC (GR de prueba) y una infusión de RBC autólogos marcados con BioRBC no tratados (GR de control) de manera concomitante. Cada infusión será de aproximadamente 20 ml, es decir, 10 ml de RBC marcados con cromo 51 y 10 ml de BioRBC-6 o BioRBC-18 que se estratificarán como se indicó anteriormente en función de la designación de prueba o control.

Cumplimiento del tratamiento Los sujetos sanos que comprendan los compromisos del estudio y firmen el consentimiento informado se inscribirán en el estudio. El Investigador hará un seguimiento del cumplimiento del tratamiento y de las pruebas de seguimiento, las registrará en el formulario de informe de caso (CRF) y las supervisará el Patrocinador.

EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

Parámetros de eficacia

Los puntos finales de eficacia incluyen lo siguiente:

Criterio de valoración principal de la eficacia(24)

- Recuperación 24 horas después de la infusión de RBC autólogos almacenados en AS-5 durante 35 días y luego etiquetados con 51Cr o biotina.

Criterios de valoración secundarios de la eficacia(25)

• Vida útil media de RBC autólogos almacenados durante 35 días y luego etiquetados con 51Cr o biotina
• Vida media (T50) de glóbulos rojos autólogos almacenados durante 35 días y luego etiquetados con 51Cr o biotina

• Área bajo la curva (AUC) determinada usando puntos de datos recopilados para la vida útil de RBC de RBC autólogos, radiomarcados o BioRBC

  e) Determinación de la dosis y duración

Métodos y momento de los parámetros de eficacia Este estudio consta de un solo período de tratamiento en el que se administran controles biotinilados (con una densidad de superficie de glóbulos rojos de 6 o 18 mcg de sulfo-NHS-biotina por ml de glóbulos rojos), es decir, co-infundidos en un solo punto a tiempo con la prueba RBC biotinilados tratados con INTERCEPT (utilizando una concentración de 18 o 6 mcg de sulfo-NHS-biotina por ml de RBC) y RBC radiomarcados (51Cr) tratados con INTERCEPT. Los 6 sujetos recibirán simultáneamente glóbulos rojos de control y tratados con S-303 (prueba) y la única diferencia entre los dos conjuntos de 3 sujetos será el nivel de biotinilación del control o de los glóbulos rojos de prueba.

El estudio se estratifica y los glóbulos rojos de control o de prueba se etiquetarán alternativamente con 6 o 18 mcg de sulfo-NHS-biotina por ml de glóbulos rojos. Los glóbulos rojos de tres individuos (sujetos 1, 3 y 5) se etiquetarán con 6 y 18 mcg de sulfo-NHS-biotina por ml de glóbulos rojos para control y prueba de glóbulos rojos, respectivamente. Otros tres individuos (sujetos 2, 4 y 6) serán etiquetados con 6 y 18 mcg de sulfo-NHS-biotina por ml de RBC para Control y Test RBC, respectivamente. El objetivo de esta estratificación es garantizar que la densidad del marcador de biotina no introduzca ningún sesgo en uno de los brazos del estudio.

f) Descripción de las observaciones y mediciones

El día 0 de cada período de tratamiento, el sujeto donará dos unidades de concentrados de glóbulos rojos (doble donación automatizada de glóbulos rojos, sistema de aféresis Trima - Terumo BCT); las unidades se reducirán en leucocitos mediante filtración en línea y los concentrados de glóbulos rojos se prepararán en una solución aditiva (AS-5).

Una de las dos unidades se almacenará inmediatamente a 1-6ºC durante 35 días (Unidad de control). Este componente de glóbulos rojos convencional representa los glóbulos rojos de control en este estudio.

La unidad de RBC de prueba se preparará procesando utilizando el sistema de sangre INTERCEPT para glóbulos rojos. Los parámetros bioquímicos y morfológicos in vitro de los componentes de RBC del estudio (Tabla 1) se medirán el día 0 después de la preparación de los concentrados de RBC en AS-5 (antes del tratamiento del estudio), el procesamiento posterior y antes del almacenamiento (solo prueba), y nuevamente el día 35 (antes de la infusión de nuevo en los sujetos del estudio) para evaluar la calidad de los glóbulos rojos de las unidades de glóbulos rojos procesadas/almacenadas. Los datos recopilados para las características in vitro se resumirán utilizando estadísticas descriptivas.

Tabla 1. Parámetros bioquímicos analizados el día 0 y el día 35 de almacenamiento de las unidades de RBC de control y tratadas.

Parámetro Contenido/unidad de Hb Hemólisis pH pO2 pCO2 Glucosa (extracelular) Lactato (extracelular) Bicarbonato (extracelular) Sodio (extracelular) Potasio (extracelular)

En el día 35 de almacenamiento de RBC de cada período de tratamiento, se biotinilará una alícuota de RBC de control (6 o 18 mcg/mL). De la unidad de Prueba, se extraerán dos alícuotas; la primera alícuota se marcará radiactivamente con 51Cr y la segunda alícuota se biotinilará a 6 o 18 mcg/mL. La reinfusión de las dos muestras de glóbulos rojos autólogos biotinilados (control y prueba) junto con los glóbulos rojos autólogos marcados con 51Cr (prueba) medirá la recuperación y la supervivencia (total aproximado: 20 mcCi). También el día 35, se extraerá una muestra de 20 ml de sangre fresca del sujeto y se marcarán los glóbulos rojos con 99mTc y Bio-54. La reinfusión de 99mTc RBC fresco y Bio-54 fresco permitirá la determinación del volumen de sangre del sujeto o el número de RBC circulantes.

Se mezclarán e infundirán cinco tipos de glóbulos rojos: a) glóbulos rojos frescos marcados con 99mTc y BioRBC-54; b) RBC frescos marcados con Bio-54; c) RBC almacenados, de control o de prueba biotinilados a una densidad de 6 mcg/mL; d) RBC almacenados, de prueba o de control biotinilados a una densidad de 18 mcg/mL; y, e) almacenado, prueba, RBC marcado con 51Cr. Todas las alícuotas se etiquetarán por separado y se mezclarán para un volumen de ~50 mL. Los 50 ml de glóbulos rojos autólogos se infundirán a través de una vena periférica con una aguja de mariposa de calibre 18-19 (a una velocidad aproximada de 5 ml/min).

Las muestras de sangre, del brazo contralateral del sujeto, se recolectarán inmediatamente antes de la infusión y a los 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minutos y 24 horas después de completar la infusión para permitir la extrapolación a T=0 para la determinación de 51Cr. del volumen sanguíneo publicado previamente por nuestro grupo (16, 17, 26-30).

Se recolectarán muestras de sangre adicionales a las 48 y 72 horas y 7 días después de la infusión, y luego semanalmente hasta los 28 días (días 37, 38, 42, 49, 56 y 63 después de la infusión) y cada dos semanas a partir de entonces (días 77, 91, 105, 119, 133, 147). Después de la recolección de la muestra de sangre final en el Período de tratamiento 2, los sujetos serán dados de alta del estudio.

Al finalizar el estudio, cada uno de los 6 sujetos habrá proporcionado 2 unidades de sangre completa y recibirá 1 infusión de RBC de prueba o de control autólogos radiomarcados y 1 infusión de RBC de control o de prueba autólogos radiomarcados.

Las evaluaciones del estudio utilizadas para evaluar tanto la eficacia como la seguridad se presentan a continuación (Sección 1).

g) Procedimientos clínicos, pruebas de laboratorio, seguimiento de efectos de medicamentos y minimización de riesgos

Sección 1: Estudio Evaluaciones y recopilación de datos Selección: Día -28 a 0

• Explicar el estudio al sujeto.
• Obtener el consentimiento informado firmado
• Historial médico
• Examen físico del donante de sangre
• Signos vitales
• Medicamentos concomitantes, es decir, distintos de los excluidos
• Muestras para pruebas de laboratorio: Hematología, química sérica y panel de selección de pruebas de donantes de sangre (microbiológicas, ABO/Rh) (siguiendo los requisitos de la FDA/AABB).
• Prueba de Antiglobulina Directa e Indirecta (DAT/IAT)
• Tipo ABO y Rh (parte del panel de donantes)
• Muestra de suero o plasma para analizar anticuerpos específicos de INTERCEPT RBC y anticuerpos específicos de RBC biotinilados
• Estratifique a los sujetos para recibir BioRBC-6 o BioRBC-18 para RBC tratados con INTERCEPT
• Muestra de suero o plasma para la prueba del estado del hierro: ferritina (siendo aceptable, ferritina > 26 ng/ml) antes de la extracción de sangre, día 0
• enfermedad intercurrente
• Signos vitales
• Medicaciones concomitantes
• Hemoglobina/hematocrito

Recolección doble de glóbulos rojos, día 0 Trima Parámetros y programa del procedimiento de recolección (proporción AC, etc.)

1. Relación de anticoagulante (AC) La relación de AC es un parámetro que se puede configurar en el sistema Trima. Las unidades de glóbulos rojos se recolectarán en una proporción de sangre entera a anticoagulante de 11.

2. Tiempo de ejecución El tiempo de ejecución se limitará a un máximo de 120 minutos. Los productos RBC dobles se recolectarán cuando se utilicen los conjuntos Trima RBC, Plasma y se espera que tomen aproximadamente 30 minutos en total.

   Componente de glóbulos rojos: antes del día de tratamiento del estudio 0

   - Recolectar muestras de las unidades RBC de control y prueba del estudio para evaluaciones de laboratorio in vitro

   Componente RBC: tratamiento del estudio, día 0-1

   • Procese y/o realice el proceso INTERCEPT para glóbulos rojos en una de las dos unidades de sangre donadas.
   • Recoja una muestra del componente Test RBC (evaluaciones in vitro)
   • Coloque los componentes de Control y Test RBC en un banco de sangre tradicional (1-6 ºC).

   Posterior a la extracción de sangre, día 1 (24 ± 6 horas posteriores a la donación)

   • Medicaciones concomitantes
   • enfermedad intercurrente
   • Recopile AE y SAE (Nota: estos datos pueden recopilarse por teléfono)

   MARCADO RADIOLÓGICO, BIOTINILACIÓN Y REINFUSIÓN DE ALÍCUOTAS DE RBC AUTÓLOGOS Antes de la reinfusión de autólogos marcados, día 35 (dentro de las 6 horas anteriores a la infusión)

   • Recoja una muestra fresca de 20 ml de sangre del sujeto para el etiquetado de 99mTc y BioRBC-54
   • tipo ABO
   • Confirme la identidad del componente del estudio RBC mediante un análisis administrativo de la documentación de la cadena de custodia y las etiquetas de las bolsas de sangre siguiendo los estándares de la industria y las regulaciones de la AABB/FDA.
   • Muestras para pruebas de laboratorio: Hematología y química sérica
   • Prueba de embarazo (si es mujer)
   • Muestras de suero o plasma para anticuerpos INTERCEPT RBC y anticuerpos anti-BioRBC
   • Muestras para recuperación de glóbulos rojos, masa, vida útil
   • enfermedad intercurrente
   • Signos vitales
   • Altura y peso
   • Medicaciones concomitantes
   • Recopile AE y SAE desde la donación.

   Componente RBC:

   Antes de la infusión, día 35

   - Etiquete una alícuota de 10 ml de RBC de estudio de 35 días con 51Cr

   • Etiquete alícuotas frescas de 10 ml de glóbulos rojos del sujeto con 99mTc y BioRBC-54
   • Recopile una muestra del componente RBC del estudio (para evaluaciones in vitro)

   Infusión de glóbulos rojos autólogos del estudio, día 35

   - Infusión de una mezcla de cinco alícuotas de ~10 ml (un total de ~50 ml) de sangre autóloga (todas mezcladas e infundidas a una velocidad de 5-7 ml/min) que incluye: a) glóbulos rojos frescos marcados con 99mTc y BioRBC-54; b) RBC frescos marcados con Bio-54; c) RBC almacenados, de control o de prueba biotinilados a una densidad de 6 mcg/mL; d) RBC almacenados, de prueba o de control biotinilados a una densidad de 18 mcg/mL; y, e) almacenado, prueba, RBC marcado con 51Cr. Todas las alícuotas se etiquetarán por separado y se mezclarán para un volumen de ~50 mL. Los 50 ml de glóbulos rojos autólogos se infundirán a través de una vena periférica con una aguja de mariposa de calibre 18-19 (a una velocidad aproximada de 5 ml/min). (Nota: el resto de las dos unidades de RBC de control INTERCEPT tratadas y no tratadas con INTERCEPT de 35 días se desechan).

   • Medicaciones concomitantes

   • Recopile AE y SAE

     • Pruebas de hematología: CBC que incluye hemoglobina, hematocrito, plaquetas, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Pruebas de química sérica: calcio, bicarbonato, cloruro, fosfato inorgánico, potasio, sodio, colesterol, glucosa, proteína total, triglicéridos, LDH, ALT, AST, bilirrubina total, BUN y creatinina.

       • Incluye: ferritina sérica o plasmática, hierro, capacidad de unión de hierro, saturación de transferrina † Signos vitales: frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, presión arterial y temperatura. Si tiene fiebre dentro de las 24 horas posteriores a la infusión (temperatura >39 °C o >38 °C con escalofríos), cultive al sujeto y la bolsa de glóbulos rojos.

   Las evaluaciones y la recopilación de datos desde el día siguiente a la infusión de glóbulos rojos hasta el día 147 del estudio (día 112 posterior a la infusión) se muestran en la Tabla 1.

   EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD El calendario de las evaluaciones de seguridad del estudio se presenta en la Tabla.

   Parámetros de seguridad

   Los puntos finales de seguridad incluyen lo siguiente:

   Punto final de seguridad principal

   • Incidencia de anticuerpos específicos contra los glóbulos rojos tratados con INTERCEPT
   • Incidencia de anticuerpos específicos contra glóbulos rojos biotinilados Variable secundaria de seguridad
   • Incidencia de eventos adversos y adversos severos como se describe a continuación en la sección titulada "Registro e informe de eventos adversos". El dispositivo médico del Sistema de Tratamiento INTERCEPT será monitoreado en busca de deficiencias en el dispositivo, incluido el mal funcionamiento y los efectos adversos del dispositivo.

   Métodos y tiempo de los parámetros de seguridad En este estudio, el patrocinador/investigador, J.A. Cancelas, recolectará y registrará los eventos adversos (EA) durante las 24 horas posteriores a la recolección de cada unidad de sangre completa y durante las 24 horas posteriores a cada infusión de glóbulos rojos del estudio. Los eventos adversos graves (SAE) se recolectarán y registrarán desde el momento en que se recolecta la primera unidad de sangre completa hasta la finalización del estudio (Tabla).

   Los sujetos serán monitoreados activamente en busca de eventos adversos durante la extracción de sangre y durante las infusiones de glóbulos rojos del estudio, y hasta que sean dados de alta. Después del alta, se registrarán todos los AA informados al personal calificado del estudio. Los datos de AE ​​y SAE pueden ser recopilados por teléfono o en persona por el personal del estudio. Los signos vitales se recopilan antes y después de cada infusión del estudio. En el caso de que un sujeto desarrolle dentro de las 24 horas posteriores a una transfusión de glóbulos rojos del estudio fiebre posterior a la infusión, definida como una temperatura > 39 °C o una temperatura > 38 °C con escalofríos (escalofríos) o signos y síntomas compatibles con sepsis bacteriana, se cultivará la sangre del sujeto y se notificará al centro de sangre para que cultive los glóbulos rojos restantes en un segmento o los componentes residuales de glóbulos rojos de prueba o de control.

   Nuestro grupo analizará el suero o el plasma de los sujetos en busca de anticuerpos específicos para INTERCEPT RBC y BioRBC; estas muestras se obtendrán de cada sujeto antes de la infusión, 14 días después de la infusión y 28 días después de la infusión y mensualmente a partir de entonces hasta el día 147 del estudio (ver Tabla). Si se identifica un anticuerpo específico para los glóbulos rojos tratados con INTERCEPT, las muestras se enviarán a un laboratorio independiente para su confirmación (UCLA/Cruz Roja Americana, Pomona). Se obtendrán muestras de sangre para los paneles de hematología y química de cada sujeto. Días de estudio: antes de la infusión (día 35), 24 horas después de la infusión (día 36), 56 días después de la infusión (día 91) y 112 días después de la infusión (día 147). , al final del estudio). Los hallazgos de laboratorio clínicamente significativos se registrarán como eventos adversos. Las evaluaciones de laboratorio se identifican en la Tabla 1.

   Reacciones a la transfusión Aunque las reacciones a la transfusión son poco probables debido al pequeño volumen de la infusión, las reacciones a la transfusión clínicamente significativas se registrarán como eventos adversos.

   Sospecha de sepsis relacionada con la transfusión Los sujetos serán monitoreados en busca de eventos adversos relacionados con la infusión, incluida la sepsis relacionada con la infusión después de la infusión del estudio. Para proporcionar una muestra inalterada de la alícuota de infusión de sangre transfundida a un sujeto, el resto de esta alícuota se enviará para cultivo bacteriano.

   En el caso de que un sujeto desarrolle fiebre posterior a la infusión, definida como una temperatura >39 °C o una temperatura >38 °C con escalofríos (escalofríos) o signos y síntomas compatibles con sepsis bacteriana dentro de las 24 horas posteriores a una infusión de glóbulos rojos del estudio, se cultivará la sangre del sujeto y se cultivará el componente almacenado restante.

   Los cultivos serán realizados por investigadores en el Centro de Sangre de Hoxworth de acuerdo con los procedimientos operativos estándar en el Centro de Sangre de Hoxworth. Si se recuperan bacterias tanto de la sangre del paciente como del componente RBC, se enviarán muestras de los aislamientos al laboratorio del Hospital de la Universidad de Cincinnati para determinar si los organismos recuperados son idénticos. La sepsis inducida por la infusión no se establecerá a menos que se recuperen los mismos organismos tanto del componente RBC como del sujeto del estudio.

   Detección y confirmación de anticuerpos específicos para los glóbulos rojos INTERCEPT Aunque no se prevé que ocurra en este estudio debido a la exposición limitada a los glóbulos rojos de prueba, a todos los sujetos se les realizará una prueba para detectar la presencia de anticuerpos específicos para los glóbulos rojos tratados con INTERCEPT al ingresar al estudio (anticuerpo natural) y en momentos específicos durante el estudio (Tabla 1).

   La presencia de anticuerpos se evaluará utilizando una IAT de tarjeta de gel formalmente validada que se usa de forma rutinaria en muchos centros de sangre para pruebas de compatibilidad de transfusiones junto con un panel de reactivos congelados INTERCEPT RBC. El panel de detección de glóbulos rojos congelados se compone de glóbulos rojos reactivos de 3 donantes del grupo sanguíneo O con fenotipo específico, y es análogo a los paneles de detección de anticuerpos de rutina que se utilizan en la práctica habitual de los bancos de sangre. Cada celda en el panel de 3 consta de glóbulos rojos no tratados, células que tienen un nivel "alto" de aductos de acridina y células que tienen un nivel "bajo" de aductos de acridina. El panel de detección se diseñó como una prueba de detección sensible para la presencia de anticuerpos INTERCEPT RBC en presencia de los aloanticuerpos más comunes. La aglutinación en tarjeta de gel se calificará de 1+ a 4+ según la recomendación del fabricante.

   Para la interpretación de los resultados, si la puntuación del panel de detección de glóbulos rojos es positiva con 3/3 de los glóbulos rojos INTERCEPT que contienen niveles "altos" o "bajos" de aductos de acridina Y con 0/3 con los glóbulos rojos de control correspondientes sin tratar, la muestra se clasifica como "reactivo para anticuerpos INTERCEPT RBC".

   La confirmación y caracterización de anticuerpos se realizarán en el Laboratorio de Referencia de Inmunohematología ARC, Pomona, e incluirán la especificidad de acridina por inhibición de la aglutinación (neutralización) utilizando un análogo de acridina soluble de amustalina, título de anticuerpo, isotipo de anticuerpo y amplitud térmica.

   Si se establece la presencia de un anticuerpo específico para INTERCEPT RBC, esto no determina si ese anticuerpo es fisiológicamente activo o clínicamente significativo, esto solo puede determinarse mediante cualquiera de los siguientes criterios indicativos de eliminación acelerada de RBC en ausencia de sangrado activo, secuestro de glóbulos rojos mediado por órganos, hipoplasia eritroide severa u otra causa médica concurrente de anemia aguda no asociada con transfusión.

   Detección y confirmación de anticuerpos específicos para BioRBC Al igual que con los RBC INTERCEPT, los sujetos serán examinados antes de la transfusión para detectar la presencia de anticuerpos naturales o preexistentes contra BioRBC (18). Esto se hará usando la misma aglutinación en tarjeta de gel que para los glóbulos rojos INTERCEPT pero usando BioRBC incubados con suero o plasma del sujeto. Brevemente, se prepararán 50 µL de BioRBC-N objetivo de hematocrito al 0,8% o RBC sin marcar a partir de un donante de sangre GpO y se agregarán a la columna de gel. Se añade plasma del sujeto (25 µl) a los glóbulos rojos objetivo y se incuba a 37 ˚C durante 30 min. Las tarjetas de gel se centrifugan posteriormente durante 10 min. La presencia de aglutinación de BioRBC se cuantifica utilizando las definiciones de reactividad específicas de la gradación del fabricante. Las puntuaciones de reactividad se basarán en la recomendación de los fabricantes 0-4+ pero, además, una puntuación de 1+ (es decir, aglutinación en la mitad inferior de la matriz) se subclasificará en tres designaciones 1+ cada vez más reactivas: 1) ± indica un gránulo inclinado con unos pocos glóbulos rojos aglutinados; 2) 1w indica un sedimento inclinado con RBC más aglutinados; y 3) 1+ indica un sedimento de glóbulos rojos fragmentado con más células aglutinadas. Al igual que con la detección de anticuerpos específicos de INTERCEPT, la detección de anticuerpos específicos contra BioRBC no determina si estos anticuerpos son fisiológicamente activos o clínicamente significativos.

   Las pruebas de confirmación de la inducción de anticuerpos inducidos por BioRBC se realizarán mediante la inhibición de la aglutinación (neutralización) con compuestos de biotina, por ejemplo, biocitina, gelatina biotinilada o albúmina biotinilada que pueden neutralizar los anticuerpos anti-BioRBC. Hasta ahora, todos los anticuerpos anti-BioRBC naturales preexistentes identificados son neutralizados por compuestos de biotina, mientras que se espera que los anticuerpos anti-BioRBC inducidos sean inhibidos por BioRBC y no por biotina libre, como publicó previamente nuestro grupo (5).

   Registro y notificación de eventos adversos Definición de evento adverso Un AA se define como cualquier evento médico adverso en un paciente o sujeto de investigación clínica al que se le administra un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene una relación causal con este tratamiento. Un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable y no deseado (incluido un resultado de laboratorio anormal), síntoma o enfermedad asociado temporalmente con el medicamento (en este estudio, BioRBC e INTERCEPT RBC), esté o no relacionado con el medicamento (International Conference on Harmonization de Requisitos Técnicos para el Registro de Medicamentos de Uso Humano (ICH-E2A, apartado 2.1)

   Definición de evento adverso grave

   Algunos AA se consideran "graves" cuando el resultado del evento representa una amenaza para la vida o el estado funcional del paciente. Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es un EA que produce los siguientes resultados:

   • Resultados en la muerte
   • potencialmente mortal
   • Requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente
   • Resulta en discapacidad/incapacidad persistente o significativa
   • Es una anomalía congénita/defecto de nacimiento
   • Los eventos médicos importantes que pueden no causar la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización pueden considerarse graves cuando, según el juicio médico apropiado, pueden poner en peligro al sujeto y/o pueden requerir una intervención para prevenir uno de los resultados enumerados en este definición (ICH E2A sección II/B).

   Definición de efecto adverso del dispositivo Un efecto adverso del dispositivo (ADE) se define como un evento adverso relacionado con el uso de un dispositivo médico en investigación.

   Definición de efecto adverso imprevisto Un efecto adverso imprevisto (EAU) se define como cualquier efecto adverso grave sobre la salud o la seguridad o cualquier problema que ponga en peligro la vida o la muerte causada por el proceso o asociada con él, si ese efecto, problema o muerte no se previamente identificado en naturaleza, gravedad o grado de incidencia en el plan o aplicación de investigación (incluido un plan o aplicación complementarios), o cualquier otro problema grave no anticipado asociado con un dispositivo que se relacione con los derechos, la seguridad o el bienestar de los sujetos (21 CFR 812.3).

   Notificación de eventos adversos Los EA se documentarán en el formulario de informe de casos (CRF) correspondiente, independientemente de si se clasifican o no como asociados con el producto del estudio.

   Si un AE cumple con los criterios de un evento adverso grave (SAE) o un efecto adverso no anticipado del dispositivo (UAE) como se describió anteriormente, el patrocinador/PI detendrá el estudio y notificará a la FDA dentro de los 7 días.

   Los Investigadores cumplirán con los requisitos reglamentarios aplicables relacionados con la notificación de eventos adversos graves al IRB. Un Investigador deberá enviar al Patrocinador y al IRB revisor un informe de cualquier efecto adverso no anticipado del dispositivo que ocurra durante una investigación tan pronto como sea posible, pero en ningún caso más de 10 días hábiles después de que el Investigador se entere por primera vez del efecto.

   El Patrocinador informará sospechas de reacciones adversas graves e inesperadas y/o efectos adversos imprevistos del dispositivo para cumplir con los requisitos reglamentarios aplicables.

   Evaluación de la gravedad y gravedad de un evento adverso El investigador debe evaluar si el evento adverso no es grave o si es grave, este último se define como un evento que resultó en cualquiera de los siguientes resultados: muerte, un evento que amenaza la vida (resultados en un riesgo inmediato de muerte por la reacción tal como ocurrió), hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, una anomalía congénita/defecto de nacimiento u otro evento médico importante.

   El término "grave" se utiliza para describir la intensidad (gravedad) de un evento específico (como leve, moderado o grave); el evento en sí, sin embargo, puede tener un significado médico relativamente menor (como un dolor de cabeza intenso). La gravedad no es lo mismo que "grave", que se basa en el resultado del paciente/evento o en los criterios de tratamiento asociados con eventos que representan una amenaza para la vida o el estado funcional del paciente.

   La seriedad (no la severidad) sirve como guía para definir las obligaciones regulatorias de información. Los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (CTCAE, versión 4.03) se utilizan para evaluar y clasificar la intensidad/gravedad de un evento.

   Evaluación de la relación causal de un evento adverso El investigador evaluará si existe una posibilidad razonable de que la extracción de sangre o la infusión de glóbulos rojos del estudio hayan causado o contribuido a un evento adverso.

   La determinación de si existe una posibilidad razonable de que el componente de glóbulos rojos del estudio haya causado o contribuido a un evento adverso incluye la evaluación de las relaciones temporales, la plausibilidad biológica, la información sobre la retirada/reexposición (si está disponible), la asociación (o falta de asociación) con la enfermedad subyacente y la presencia (o ausencia) de una causa más probable.

   La escala para evaluar la relación causal de un evento adverso con el componente RBC del estudio (niveles de imputabilidad) es la siguiente:

   Escala de Evaluación de Causalidad Nivel de Imputabilidad Explicación Excluido Cuando existe evidencia concluyente más allá de toda duda razonable para atribuir el evento adverso a causas alternativas. Improbable Cuando la evidencia está claramente a favor de atribuir el evento adverso a causas distintas al componente RBC del estudio.

   1. Posible: cuando la evidencia es indeterminada para atribuir el evento adverso al componente RBC oa causas alternativas.
   2. Probable: Probable Cuando la evidencia está claramente a favor de atribuir el evento adverso al componente RBC.
   3. Cierto: Cuando existe evidencia concluyente más allá de toda duda razonable para atribuir el evento adverso al componente RBC.

   Evaluación de la intensidad de un evento adverso El investigador debe evaluar la intensidad (gravedad) de cada evento adverso utilizando los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer.

   Seguimiento de eventos adversos Todos los SAE serán seguidos hasta su resolución, o el investigador juzga que el evento es crónico o estable.

   Reglas de parada

   La siguiente RS se aplicará a todos los sujetos del estudio durante todo el ensayo siempre que el patrocinador/PI de este estudio (José Cancelas, M.D., Ph.D.) y/o el monitor clínico (Patricia Carey MD, profesora de patología, directora médica, Hoxworth Blood Centro)) acepta que ha ocurrido cualquiera de los siguientes:

   1. Un SAE que se determina como posible, probable o definitivamente relacionado con la infusión de BioRBC autólogo;
   2. Un EA relacionado con la infusión de BioRBC autólogo pone en peligro la salud o la seguridad del sujeto;
   3. Se requiere un EA que requiera una intervención médica o quirúrgica relacionada con la infusión de BioRBC autólogo para prevenir la aparición de un SAE;
   4. Un evento de hemólisis posterior a la infusión evaluado mediante la detección de anticuerpos anti-BioRBC utilizando el ensayo de tarjeta de gel IgG desarrollado por nuestro grupo.

   Si ocurre alguna de las condiciones anteriores, el estudio se detendrá y se informará a la FDA y al IRB según lo exigen las reglamentaciones vigentes para evaluar la continuación del estudio. Los sujetos infundidos seguirán siendo seguidos todo el tiempo que sea necesario para identificar las consecuencias de los AA identificados. Dado que no se administran transfusiones BioRBC experimentales adicionales como parte de este estudio, se entiende que "continuación del estudio" significa una continuación del control de muestras biológicas como ya se describió en este estudio, pero que posiblemente incluya otras pruebas según lo considere apropiado el patrocinador del estudio/PI, Clinical Monitor, FDA y/o IRB.