Gendannelse og levetid for røde blodlegemer fra patogen-reducerede, lagrede blodenheder (BIO-CR-RBC)

Hver forsøgsperson vil samtidig modtage én infusion af autologe, radiomærkede og BioRBC-mærkede INTERCEPT RBC'er (Test RBC'er) og én infusion af autologe BioRBC-mærkede ubehandlede RBC'er (Control RBC'er). Hver infusion vil være ca. 20 mL, dvs. 10 mL 51-chrom-mærket RBC og 10 mL af enten BioRBC-6 eller BioRBC-18, som vil blive stratificeret som angivet ovenfor baseret på test- eller kontrolbetegnelsen.

Overholdelse af behandling Raske forsøgspersoner, der forstår undersøgelsesforpligtelserne og underskriver det informerede samtykke, vil blive tilmeldt undersøgelsen. Behandlingsoverholdelse og opfølgende test vil blive sporet af investigator, registreret på case-rapportformularen (CRF) og overvåget af sponsoren.

VURDERING AF EFFEKTIVITET

Effektivitetsparametre

Effektive endpoints inkluderer følgende:

Primært effektendepunkt(24)

- 24 timer post-infusion genvinding af autolog RBC opbevaret i AS-5 i 35 dage og derefter mærket med enten 51Cr eller biotin.

Sekundære effektmål(25)

• Gennemsnitlig levetid for autolog RBC opbevaret i 35 dage og derefter mærket med enten 51Cr eller biotin
• Median levetid (T50) for autolog RBC opbevaret i 35 dage og derefter mærket med enten 51Cr eller biotin

• Area under the curve (AUC) bestemt ved hjælp af datapunkter indsamlet for RBC levetid for autologe, radiomærkede eller BioRBC'er

  e) Dosisbestemmelse og varighed

Metoder og timing af effektivitetsparametre Denne undersøgelse består af en enkelt behandlingsperiode, hvor kontrolbiotinylerede (ved anvendelse af en RBC-overfladedensitet på 6 eller 18 mcg sulfo-NHS-biotin pr. ml RBC) administreres, dvs. co-infunderes på et enkelt punkt i tid med Test INTERCEPT-behandlet biotinyleret RBC (ved anvendelse af en koncentration på 18 eller 6 mcg sulfo-NHS-biotin pr. ml RBC) og INTERCEPT-behandlet, radiomærket (51Cr) RBC. Alle 6 forsøgspersoner vil modtage både kontrol- og S-303-behandlede (test) RBC'er samtidig, og den eneste forskel mellem de to sæt af 3 forsøgspersoner vil være niveauet af biotinylering af kontrol- eller test-RBC.

Undersøgelsen er stratificeret, og kontrol- eller test-RBC vil blive mærket alternativt med enten 6 eller 18 mcg sulfo-NHS-biotin pr. ml RBC. RBC fra tre individer (forsøgspersoner 1, 3 og 5) vil blive mærket med 6 og 18 mcg sulfo-NHS-biotin pr. ml RBC til henholdsvis kontrol og test RBC. Andre tre individer (emner 2, 4 og 6) vil blive mærket med 6 og 18 mcg sulfo-NHS-biotin pr. ml RBC til henholdsvis kontrol- og test-RBC. Formålet med denne stratificering er at sikre, at ingen bias indføres af biotinmærketætheden i en af ​​undersøgelsens arme.

f) Beskrivelse af observationer og målinger

På dag 0 i hver behandlingsperiode vil forsøgspersonen donere to enheder pakket RBC (dobbelt RBC automatiseret donation, Trima - Terumo BCT aferesesystem); enhederne vil være leukocytreduceret ved in-line filtrering, og RBC-koncentraterne vil blive fremstillet i additiv opløsning (AS-5).

En af de to enheder opbevares straks ved 1-6ºC i 35 dage (kontrolenhed). Denne konventionelle RBC-komponent repræsenterer kontrol-RBC'erne i denne undersøgelse.

Test RBC-enheden vil blive klargjort ved behandling ved hjælp af INTERCEPT-blodsystemet til røde blodlegemer. In vitro biokemiske og morfologiske parametre for undersøgelsens RBC-komponenter (tabel 1) vil blive målt på dag 0 efter klargøring af RBC-koncentrater i AS-5 (før undersøgelsesbehandling), efterbehandling og før opbevaring (kun test) og igen på dag 35 (før infusion tilbage til forsøgspersoner) for at evaluere RBC-kvaliteten af ​​de behandlede/lagrede RBC-enheder. De indsamlede data for in vitro-egenskaberne vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik.

Tabel 1. Biokemiske parametre analyseret på dag 0 og dag 35 for opbevaring af kontrol- og behandlede RBC-enheder.

Parameter Hb indhold/enhed Hæmolyse pH pO2 pCO2 Glukose (ekstracellulært) Lactat (ekstracellulært) Bicarbonat (ekstracellulært) Natrium (ekstracellulært) Kalium (ekstracellulært)

På dag 35 af RBC-opbevaring i hver behandlingsperiode vil en alikvot af kontrol-RBC'er blive biotinyleret (6 eller 18 mcg/ml). Fra testenheden vil der blive udtrukket to alikvoter; den første aliquot vil blive radiomærket med 51Cr, og den anden aliquot vil blive biotinyleret ved 6 eller 18 mcg/ml. Geninfusion af de to biotinylerede autologe RBC (kontrol og test)-prøver sammen med de 51Cr-mærkede autologe RBC (Test) vil måle restitution og overlevelse (omtrent i alt: 20 mcCi). Også på dag 35 vil en 20 ml prøve af frisk blod blive udtaget fra forsøgspersonen, og røde blodlegemer mærkes med 99mTc og Bio-54. Geninfusion af den friske 99mTc RBC og frisk Bio-54 vil tillade bestemmelse af patientens blodvolumen eller antallet af cirkulerende RBC.

Fem typer RBC vil blive blandet og infunderet: a) frisk RBC mærket med 99mTc og BioRBC-54; b) frisk Bio-54 mærket RBC; c) Opbevaret, kontrol eller test RBC biotinyleret ved densitet 6 mcg/ml; d) opbevaret, test eller kontrol RBC biotinyleret ved densitet 18 mcg/ml; og e) opbevaret, test, RBC mærket med 51Cr. Alle alikvoter mærkes separat og blandes til et volumen på ~50 ml. De 50 ml autologe røde blodlegemer vil blive infunderet gennem en perifer vene ved hjælp af en 18-19 gauge sommerfuglenål (med en omtrentlig hastighed på 5 ml/min).

Blodprøver fra forsøgspersonens kontralaterale arm vil blive opsamlet umiddelbart før infusion og 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minutter og 24 timer efter afslutning af infusionen for at muliggøre ekstrapolering til T=0 for 51Cr-bestemmelse af blodvolumen som tidligere offentliggjort af vores gruppe (16, 17, 26-30).

Yderligere blodprøver vil blive indsamlet 48 og 72 timer og 7 dage efter infusion og derefter ugentligt gennem 28 dage (dage 37, 38, 42, 49, 56 og 63 efter infusion) og hver anden uge fra da af (dage) 77, 91, 105, 119, 133, 147). Efter indsamling af den endelige blodprøve i behandlingsperiode 2 vil forsøgspersoner blive udskrevet fra undersøgelsen.

Efter afslutning af undersøgelsen vil hver af de 6 forsøgspersoner have givet 2 enheder fuldblod og modtage 1 infusion af autologe radioaktivt mærkede test- eller kontrol-RBC'er og 1 infusion af autologe radiomærkede kontrol- eller test-RBC'er.

De undersøgelsesvurderinger, der bruges til at evaluere både effektivitet og sikkerhed, er præsenteret nedenfor (afsnit 1).

g) Kliniske procedurer, laboratorietests, overvågning af lægemiddeleffekter og minimering af risici

Afsnit 1: Undersøgelsesvurderinger og dataindsamling Screening: Dag -28 til 0

• Forklar studie til emne
• Indhent underskrevet informeret samtykke
• Medicinsk historie
• Bloddonor fysisk undersøgelse
• Vitale tegn
• Samtidig medicin, dvs. andre end dem, der er udelukket
• Prøver til laboratorietests: Hæmatologi, serumkemi og bloddonortestning (mikrobiologisk, ABO/Rh) screeningspanel (følger FDA/AABB-krav).
• Direkte og indirekte antiglobulintest (DAT/IAT)
• ABO og Rh type (del af donorpanelet)
• Serum- eller plasmaprøve til test for antistof, der er specifikt for INTERCEPT RBC og antistof, der er specifikt for biotinyleret RBC
• Stratificer forsøgspersoner til at modtage BioRBC-6 eller BioRBC-18 for INTERCEPT-behandlede røde blodlegemer
• Serum- eller plasmaprøve til jernstatustestning: ferritin (er acceptabelt, ferritin > 26 ng/mL) Før blodprøvetagning, dag 0
• Sammenfaldende sygdom
• Vitale tegn
• Samtidig medicin
• Hæmoglobin/hæmatokrit

Dobbelt RBC-indsamling, Dag 0 Trima-indsamlingsprocedureparametre og tidsplan (AC-forhold osv.)

1. Antikoagulant-forhold (AC) AC-forholdet er en parameter, der kan konfigureres på Trima-systemet. De røde blodlegemer vil blive opsamlet ved et forhold mellem fuldblod og antikoagulant på 11.

2. Køretid Køretiden vil være begrænset til maksimalt 120 minutter. Dobbelt RBC-produkter vil blive indsamlet ved brug af Trima RBC, plasmasættene og forventes at tage cirka 30 minutter i alt.

   RBC-komponent - Før studiebehandling Dag 0

   - Indsaml prøve fra undersøgelsens kontrol- og test-RBC-enheder til in vitro laboratorievurderinger

   RBC-komponent - Studiebehandling, dag 0-1

   • Behandle og/eller udføre INTERCEPT-proces for røde blodlegemer i en af ​​de to donerede blodenheder.
   • Saml en prøve fra test-RBC-komponenten (in vitro-vurderinger)
   • Anbring kontrol og test RBC-komponenter i traditionel blodbankopbevaring (1-6ºC).

   Efter blodprøvetagning, dag 1 (24±6 timer efter donation)

   • Samtidig medicin
   • Sammenfaldende sygdom
   • Indsaml AE'er og SAE'er (Bemærk: Disse data kan indsamles via telefon)

   RADIOLABELERING, BIOTINYLERING OG RE-INFUSION AF AUTOLOGE RBC-ALIQUOTS Før re-infusion af autologt mærket, dag 35 (inden for 6 timer før infusion)

   • Saml en frisk 20 ml prøve af forsøgspersonens blod til 99mTc og BioRBC-54 mærkning
   • ABO type
   • Bekræft identiteten af ​​RBC-undersøgelseskomponenten ved gejstlig analyse af chain-of-custody-dokumentation og blodposeetiketter i overensstemmelse med industristandarder og AABB/FDA-regler
   • Prøver til laboratorieundersøgelser: Hæmatologi og serumkemi
   • Graviditetstest (hvis kvindeligt forsøgsperson)
   • Serum- eller plasmaprøver for INTERCEPT antistoffer RBC og anti-BioRBC antistoffer
   • Prøver til genopretning af røde blodlegemer, masse, levetid
   • Sammenfaldende sygdom
   • Vitale tegn
   • Højde og vægt
   • Samtidig medicin
   • Indsaml AE'er og SAE'er siden donation.

   RBC-komponent:

   Før infusion, dag 35

   - Mærk 10 mL alikvot af 35 dage gammel undersøgelses-RBC med 51Cr

   • Mærk frisk 10 mL aliquot af forsøgspersonens RBC med 99mTc og BioRBC-54
   • Saml en prøve af undersøgelsens RBC-komponent (til in vitro-vurderinger)

   Infusion af autologe undersøgelses-RBC'er, dag 35

   - Infusion af en blanding af fem ~10 ml (i alt ~50 ml) alikvoter af autologt blod (alle blandet sammen og infunderet med en hastighed på 5-7 ml/min) inklusive: a) frisk RBC mærket med 99mTc og BioRBC-54; b) frisk Bio-54 mærket RBC; c) Opbevaret, kontrol eller test RBC biotinyleret ved densitet 6 mcg/ml; d) opbevaret, test eller kontrol RBC biotinyleret ved densitet 18 mcg/ml; og e) opbevaret, test, RBC mærket med 51Cr. Alle alikvoter mærkes separat og blandes til et volumen på ~50 ml. De 50 ml autologe røde blodlegemer vil blive infunderet gennem en perifer vene ved hjælp af en 18-19 gauge sommerfuglenål (med en omtrentlig hastighed på 5 ml/min). (Bemærk: Resten af ​​de to 35 dage gamle INTERCEPT-behandlede og ikke-behandlede kontrol-RBC-enheder kasseres.)

   • Samtidig medicin

   • Indsaml AE'er og SAE'er

     • Hæmatologiske tests: CBC inklusive hæmoglobin, hæmatokrit, blodplader, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Serumkemitest: calcium, bicarbonat, chlorid, uorganisk fosfat, kalium, natrium, kolesterol, glucose, totalprotein, triglycerider, LDH, ALT AST, total bilirubin, BUN og kreatinin.

       • Inkluderer: serum eller plasma ferritin, jern, jernbindingskapacitet, transferrinmætning † Vitale tegn: hjertefrekvens, respirationsfrekvens, blodtryk og temperatur. Hvis feber inden for 24 timer efter infusion (temperatur >39°C eller >38°C med rystende kuldegysninger), dyrkes forsøgspersonen og RBC-posen.

   Vurderingerne og dataindsamlingen, der begynder dagen efter RBC-infusionen indtil undersøgelsesdag 147 (dag 112 efter infusion), er vist i tabel 1.

   VURDERING AF SIKKERHED Tidspunktet for undersøgelsessikkerhedsvurderinger er vist i tabellen.

   Sikkerhedsparametre

   Sikkerhedsendepunkter omfatter følgende:

   Primært sikkerhedsendepunkt

   • Forekomst af antistof specifikt for INTERCEPT-behandlede røde blodlegemer
   • Forekomst af antistof, der er specifikt for biotinylerede RBC'er Sekundært sikkerhedsendepunkt
   • Forekomst af uønskede og alvorlige uønskede hændelser som beskrevet nedenfor i afsnittet med titlen "Registrering og rapportering af uønskede hændelser." INTERCEPT-behandlingssystemets medicinske anordning vil blive overvåget for anordningsmangler, herunder funktionsfejl og uønskede anordningseffekter.

   Metoder og timing af sikkerhedsparametre I denne undersøgelse har sponsoren/efterforskeren, J.A. Cancelas, vil indsamle og registrere bivirkninger (AE'er) i 24 timer efter indsamling af hver fuldblodsenhed og i 24 timer efter hver infusion af undersøgelses-RBC'er. Alvorlige uønskede hændelser (SAE) vil blive indsamlet og registreret fra det tidspunkt, hvor den første enhed fuldblod opsamles, indtil undersøgelsen er afsluttet (tabel).

   Forsøgspersoner vil blive overvåget aktivt for AE'er under blodopsamling og under undersøgelsens RBC-infusioner, og indtil de udskrives. Efter udskrivelsen vil alle bivirkninger, der er indberettet til det kvalificerede undersøgelsespersonale, blive registreret. AE- og SAE-data kan indsamles telefonisk eller personligt af studiepersonale. Vitale tegn indsamles før og efter hver undersøgelsesinfusion. I tilfælde af, at en person udvikler sig inden for 24 timer efter en undersøgelse af RBC-transfusion, post-infusionsfeber, defineret som en temperatur >39°C eller en temperatur >38°C med rystende kuldegysninger (rigors) eller tegn og symptomer i overensstemmelse med bakteriel sepsis, forsøgspersonens blod vil blive dyrket, og blodcentret vil blive informeret om at dyrke de røde blodlegemer, der er tilbage i et segment, eller de resterende test- eller kontrol-røde blodlegemer.

   Vores gruppe vil teste emnet serum eller plasma for antistof, der er specifikt for INTERCEPT RBC'er og BioRBC; disse prøver vil blive opnået fra hver forsøgsperson præ-infusion, 14 dage efter infusion og 28 dage efter infusion og månedligt derefter til undersøgelsesdag 147 (se tabel). Hvis et antistof specifikt for INTERCEPT-behandlede RBC'er identificeres, vil prøver blive sendt til et uafhængigt laboratorium til bekræftelse (UCLA/American Red Cross, Pomona). Blodprøver til hæmatologi- og kemipaneler vil blive indhentet fra hvert forsøgsdage: præ-infusion (dag 35), 24 timer efter infusionen (dag 36), 56 dage efter infusion (dag 91) og 112 dage efter infusion (dag 147) , i slutningen af ​​undersøgelsen). Klinisk signifikante laboratoriefund vil blive registreret som bivirkninger. Laboratorievurderingerne er identificeret i tabel 1.

   Transfusionsreaktioner Selvom transfusionsreaktioner er usandsynlige på grund af det lille infusionsvolumen, vil klinisk signifikante transfusionsreaktioner blive registreret som bivirkninger.

   Mistænkt transfusionsrelateret sepsis. Individer vil blive overvåget for infusionsrelaterede bivirkninger, herunder infusionsrelateret sepsis efter undersøgelsesinfusionen. For at tilvejebringe en uændret prøve af blodinfusat-aliquoten, der er transfunderet i et individ, vil resten af ​​denne aliquot blive sendt til bakteriekultur.

   I tilfælde af, at en forsøgsperson udvikler post-infusionsfeber, defineret som en temperatur >39°C eller en temperatur >38°C med rystende kuldegysninger (rigors) eller tegn og symptomer, der stemmer overens med bakteriel sepsis inden for 24 timer efter en undersøgelse af RBC-infusion, forsøgspersonens blod vil blive dyrket, og den resterende opbevarede komponent vil blive dyrket.

   Kulturer vil blive udført af efterforskere på Hoxworth Blood Center i henhold til standard operationsprocedurer på Hoxworth Blood Center. Hvis bakterier genfindes fra både patientens blod og RBC-komponenten, vil prøver af isolaterne blive sendt til University of Cincinnati Hospitals laboratorium for at afgøre, om de genvundne organismer er identiske. Infusionsinduceret sepsis vil ikke blive etableret, medmindre den eller de samme organisme(r) genfindes fra både RBC-komponenten og fra forsøgspersonen.

   Påvisning og bekræftelse af antistof, der er specifikt for INTERCEPT-RBC'er Selvom det ikke forventes at forekomme i denne undersøgelse på grund af den begrænsede eksponering for test-RBC, vil alle forsøgspersoner blive testet for tilstedeværelsen af ​​antistof, der er specifikt for INTERCEPT-behandlede RBC'er ved studiestart (naturligt forekommende antistof) og på bestemte tidspunkter i løbet af undersøgelsen (tabel 1).

   Tilstedeværelsen af ​​antistof vil blive evalueret ved hjælp af et formelt valideret gelkort IAT, der rutinemæssigt bruges i mange blodcentre til transfusionskompatibilitetstestning i forbindelse med et panel af frosne reagens INTERCEPT RBC'er. Det frosne RBC-screeningspanel er sammensat af reagens-RBC'er fra 3 specifikt fænotypebestemte blodgruppe O-donorer og er analogt med rutinemæssige antistofscreeningspaneler, der anvendes i almindelig blodbankpraksis. Hver celle i panelet med 3 består af ubehandlede RBC'er, celler, der bærer et "højt" niveau af acridinaddukter og celler, der bærer et "lavt" niveau af acridinaddukter. Screeningspanelet blev designet som en følsom screeningstest for tilstedeværelsen af ​​INTERCEPT RBC-antistoffer i nærvær af de mest almindelige alloantistoffer. Gelkortagglutination vil blive scoret fra 1+ til 4+ baseret på producentens anbefaling.

   Til resultatfortolkning, hvis RBC-screeningspanelets score er positiv med 3/3 af INTERCEPT RBC'erne, der bærer enten "høje" og/eller "lave" niveauer af acridinaddukter OG med 0/3 med de tilsvarende ubehandlede RBC'er, klassificeres prøven som "reaktiv for INTERCEPT RBC-antistoffer.

   Antistofbekræftelse og karakterisering vil blive udført på ARC Immunohematology Reference Laboratory, Pomona og vil omfatte acridinspecificitet ved agglutinationshæmning (neutralisering) ved brug af en opløselig acridinanalog af amustalin, antistoftiter, antistofisotype og termisk amplitude.

   Hvis tilstedeværelsen af ​​antistof specifikt for INTERCEPT RBC er påvist, afgør dette ikke, om dette antistof er fysiologisk aktivt eller klinisk signifikant, dette kan kun bestemmes ved et af følgende kriterier, der indikerer accelereret RBC-clearance i fravær af aktiv blødning: organmedieret RBC-sekvestrering, alvorlig erythroid hypoplasi eller anden samtidig medicinsk årsag til akut anæmi, der ikke er forbundet med transfusion.

   Påvisning og bekræftelse af antistof specifikt for BioRBC Som med INTERCEPT RBC'er vil forsøgspersoner blive screenet før transfusion for tilstedeværelsen af ​​naturligt forekommende eller allerede eksisterende antistof mod BioRBC (18). Dette vil blive gjort ved hjælp af den samme gelkortagglutination som for INTERCEPT RBC'erne, men ved hjælp af BioRBC'er inkuberet med det pågældende serum eller plasma. Kort fortalt vil 50 µL 0,8 % hæmatokritmål BioRBC-N eller umærket RBC blive fremstillet fra en blod-GpO-donor og tilføjet til gelkolonnen. Individets plasma (25 µL) tilsættes til mål-RBC'erne og inkuberes ved 37˚C i 30 min. Gelkort centrifugeres efterfølgende i 10 min. Tilstedeværelsen af ​​BioRBC-agglutination kvantificeres ved hjælp af producentens gradueringsspecifikke definitioner af reaktivitet. Reaktivitetsscore vil være baseret på fabrikantens anbefaling 0-4+, men derudover vil en score på 1+ (dvs. agglutination i den nedre halvdel af matrixen) blive yderligere underklassificeret i tre stadig mere reaktive 1+ betegnelser: 1) ± indikerer en skrå pellet med nogle få agglutinerede RBC; 2) 1w indikerer en skrå pellet med mere agglutineret RBC; og 3) 1+ indikerer en ødelagt RBC-pellet med flere agglutinerede celler. Som med påvisningen af ​​INTERCEPT-specifikke antistoffer, bestemmer påvisningen af ​​specifikke antistoffer mod BioRBC ikke, om disse antistoffer er fysiologisk aktive eller klinisk signifikante.

   Bekræftende test af induktionen af ​​BioRBC-inducerede antistoffer vil blive udført ved agglutinationshæmning (neutralisering) med biotinforbindelser, f.eks. er biocytin, biotinyleret gelatine eller biotinyleret albumin i stand til at neutralisere anti-BioRBC antistoffer. Indtil videre er alle identificerede allerede eksisterende, naturligt forekommende anti-BioRBC-antistoffer neutraliseret af biotinforbindelser, mens de inducerede anti-BioRBC-antistoffer forventes at blive hæmmet af BioRBC og ikke af frit biotin som tidligere offentliggjort af vores gruppe (5).

   Registrering og rapportering af uønskede hændelser Uønskede hændelser Definition En AE er defineret som enhver uønsket medicinsk hændelse i en patient eller klinisk forsøgsperson, der har administreret et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med denne behandling. En uønsket hændelse kan være ethvert ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med lægemidlet (i denne undersøgelse BioRBC og INTERCEPT RBC), uanset om det er relateret til lægemidlet eller ej (International Conference on Harmonization af tekniske krav til registrering af lægemidler til mennesker (ICH-E2A, afsnit 2.1)

   Definition af alvorlig uønsket hændelse

   Nogle AE'er betragtes som "alvorlige", når udfaldet af hændelsen udgør en trussel mod en patients liv eller funktionelle status. En alvorlig bivirkning (SAE) er en AE, der resulterer i følgende resultater:

   • Medfører død
   • Livstruende
   • Kræver døgnindlæggelse eller forlængelse af eksisterende indlæggelse
   • Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet
   • Er en medfødt anomali/fødselsdefekt
   • Vigtige medicinske hændelser, der muligvis ikke resulterer i døden, er livstruende eller kræver hospitalsindlæggelse, kan betragtes som alvorlige, når de, baseret på passende medicinsk vurdering, kan bringe forsøgspersonen i fare og/eller kan kræve indgreb for at forhindre et af de udfald, der er anført i denne definition (ICH E2A afsnit II/B).

   Uønsket anordningseffekt Definition En uønsket anordningseffekt (ADE) er defineret som en uønsket hændelse relateret til brugen af ​​et medicinsk udstyr til undersøgelse.

   Uventede bivirkninger Definition En uventede uønskede virkninger (UAE) defineres som enhver alvorlig negativ virkning på sundhed eller sikkerhed eller ethvert livstruende problem eller død forårsaget af eller forbundet med processen, hvis denne effekt, problem eller død ikke var tidligere identificeret i karakter, sværhedsgrad eller grad af forekomst i undersøgelsesplanen eller ansøgningen (herunder en supplerende plan eller ansøgning), eller ethvert andet uventet alvorligt problem forbundet med en enhed, der vedrører forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed eller velfærd (21 CFR 812,3).

   Rapportering af uønskede hændelser vil blive dokumenteret på den relevante case report form (CRF), uanset om de er klassificeret som associeret med undersøgelsesproduktet eller ej.

   Hvis en AE opfylder kriterierne for en alvorlig bivirkning (SAE) eller uventet uønsket enhedseffekt (UAE) som beskrevet ovenfor, vil sponsoren/PI standse undersøgelsen og underrette FDA inden for 7 dage.

   Efterforskerne vil overholde de(n) gældende lovkrav(er) i forbindelse med indberetning af alvorlige uønskede hændelser til IRB. En investigator skal indsende en rapport til sponsoren og den gennemgående IRB om enhver uventet uønsket effekt af enheden, der opstår under en undersøgelse, så hurtigt som muligt, men i intet tilfælde senere end 10 arbejdsdage efter, at investigator først har fået kendskab til virkningen.

   Sponsoren vil rapportere formodede uventede alvorlige bivirkninger og/eller uventede uønskede virkninger på enheden for at overholde de(n) gældende lovkrav(er).

   Vurdering af alvorligheden og alvoren af ​​en uønsket hændelse Efterforskeren er forpligtet til at vurdere, om den uønskede hændelse er ikke-alvorlig eller alvorlig, sidstnævnte defineres som en hændelse, der resulterede i et af følgende udfald: død, en livstruende hændelse (resultater) i en umiddelbar risiko for død som følge af reaktionen, efterhånden som den opstod), indlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, vedvarende eller betydelig funktionsnedsættelse/inhabilitet, en medfødt anomali/fødselsdefekt eller en anden vigtig medicinsk hændelse.

   Udtrykket "alvorlig" bruges til at beskrive intensiteten (alvorligheden) af en specifik hændelse (som i mild, moderat eller svær); selve hændelsen kan dog være af relativt mindre medicinsk betydning (såsom svær hovedpine). Sværhedsgrad er ikke det samme som "alvorlig", som er baseret på patient/hændelsesresultat eller behandlingskriterier forbundet med hændelser, der udgør en trussel mod en patients liv eller funktionelle status.

   Seriøsitet (ikke alvor) tjener som en guide til at definere lovpligtige rapporteringsforpligtelser. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 4.03) bruges til at vurdere og klassificere intensiteten/alvorligheden af ​​en hændelse.

   Vurdering af årsagssammenhængen af ​​en uønsket hændelse Investigator vil vurdere, om der er en rimelig mulighed for, at undersøgelsens blodopsamling eller RBC-infusion forårsagede eller bidrog til en bivirkning.

   Bestemmelse af, om der er en rimelig mulighed for, at undersøgelsens RBC-komponent forårsagede eller bidrog til en uønsket hændelse omfatter vurdering af tidsmæssige sammenhænge, ​​biologisk plausibilitet, dechallenge/rechallenge information (hvis tilgængelig), association (eller mangel på association) med underliggende sygdom og tilstedeværelse (eller fravær) af en mere sandsynlig årsag.

   Skalaen for vurdering af årsagssammenhængen mellem en uønsket hændelse og undersøgelsens RBC-komponent (imputabilitetsniveauer) følger:

   Årsagssammenhængsvurdering Skala Tilregnelighedsniveau Forklaring udelukket Når der er afgørende beviser ud over enhver rimelig tvivl for at tilskrive den uønskede hændelse alternative årsager. Usandsynligt, når beviserne klart går ind for at tilskrive den uønskede hændelse andre årsager end undersøgelsens RBC-komponent.

   1. Muligt: ​​Når beviset er ubestemt for at tilskrive uønskede hændelser enten til RBC-komponenten eller til alternative årsager.
   2. Sandsynligt: ​​Sandsynligt Når beviserne klart går ind for at tilskrive den uønskede hændelse til RBC-komponenten.
   3. Visse: Når der er afgørende beviser ud over enhver rimelig tvivl for at tilskrive den uønskede hændelse til RBC-komponenten.

   Vurdering af intensiteten af ​​en uønsket hændelse Undersøgeren er forpligtet til at vurdere intensiteten (alvorligheden) af hver bivirkning ved hjælp af National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

   Opfølgning på uønskede hændelser Alle SAE'er vil blive fulgt indtil afklaring, eller efterforskeren vurderer hændelsen som kronisk eller stabil.

   Stop regler

   Følgende SR vil blive anvendt på alle forsøgspersoner under hele forsøget, når denne undersøgelses sponsor/PI (José Cancelas, M.D., Ph.D.) og/eller klinisk monitor (Patricia Carey MD, professor i patologi, medicinsk direktør, Hoxworth Blood Center)) accepterer, at et af følgende er sket:

   1. En SAE, der er bestemt til at være muligvis, sandsynligvis eller definitivt relateret til infusionen af ​​autolog BioRBC;
   2. En AE relateret til infusion af autolog BioRBC bringer forsøgspersonens sundhed eller sikkerhed i fare;
   3. En AE, der kræver medicinsk eller kirurgisk indgreb relateret til infusion af autolog BioRBC, er påkrævet for at forhindre forekomst af en SAE;
   4. En post-infusion af hæmolysehændelse vurderet ved anti-BioRBC antistofdetektion ved hjælp af IgG gelkortanalysen udviklet af vores gruppe.

   Hvis nogen af ​​ovenstående tilstande opstår, vil undersøgelsen blive sat på pause og rapporteret til FDA og IRB som krævet af gældende regler for at vurdere fortsættelsen af ​​undersøgelsen. Infunderede forsøgspersoner vil fortsat blive fulgt, så længe det er nødvendigt for at identificere konsekvenserne af de identificerede AE'er. Da der ikke er nogen yderligere eksperimentelle BioRBC-transfusioner administreret som en del af denne undersøgelse, forstås "fortsættelse af undersøgelsen" som en fortsættelse af overvågningen af ​​biologiske prøver som allerede beskrevet i denne undersøgelse, men muligvis inkluderende anden testning, som skønnes passende af undersøgelsens sponsor/PI, Clinical Monitor, FDA og/eller IRB.