Herstel en levensduur van rode bloedcellen uit door pathogenen gereduceerde, opgeslagen bloedeenheden (BIO-CR-RBC)

Elke proefpersoon krijgt tegelijkertijd één infusie van autologe, radioactief gelabelde en BioRBC-gelabelde INTERCEPT-RBC's (test-RBC's) en één infusie van autologe BioRBC-gelabelde onbehandelde RBC's (controle-RBC's). Elke infusie zal ongeveer 20 ml zijn, d.w.z. 10 ml met 51-chroom gelabeld RBC, en 10 ml BioRBC-6 of BioRBC-18 die zal worden gestratificeerd zoals hierboven aangegeven op basis van de test- of controleaanduiding.

Naleving van de behandeling Gezonde proefpersonen die de studieverplichtingen begrijpen en de geïnformeerde toestemming ondertekenen, worden in de studie opgenomen. Naleving van de behandeling en follow-uptests worden bijgehouden door de onderzoeker, vastgelegd op het casusrapportformulier (CRF) en gecontroleerd door de sponsor.

BEOORDELING VAN DE WERKZAAMHEID

Werkzaamheidsparameters

Werkzaamheidseindpunten omvatten het volgende:

Primair werkzaamheidseindpunt(24)

- 24 uur na infusie herstel van autologe RBC die gedurende 35 dagen in AS-5 is bewaard en vervolgens is gelabeld met 51Cr of biotine.

Secundaire werkzaamheidseindpunten(25)

• Gemiddelde levensduur van autologe RBC opgeslagen gedurende 35 dagen en vervolgens gelabeld met 51Cr of biotine
• Mediane levensduur (T50) van autologe RBC gedurende 35 dagen bewaard en vervolgens gelabeld met 51Cr of biotine

• Area under the curve (AUC) bepaald met behulp van gegevenspunten verzameld voor RBC-levensduur van autologe, radioactief gelabelde of BioRBC's

  e) Dosisbepaling en duur

Methoden en timing van werkzaamheidsparameters Dit onderzoek bestaat uit een enkele behandelingsperiode waarin gebiotinyleerde controle (met een RBC-oppervlaktedichtheid van 6 of 18 mcg sulfo-NHS-biotine per ml RBC) wordt toegediend, d.w.z. samen toegediend op een enkel punt tijd met Test INTERCEPT-behandelde gebiotinyleerde RBC (met een concentratie van 18 of 6 mcg sulfo-NHS-biotine per ml RBC) en met INTERCEPT behandelde, radioactief gelabelde (51Cr) RBC. Alle 6 proefpersonen zullen gelijktijdig zowel controle- als met S-303 behandelde (test)-RBC's krijgen en het enige verschil tussen de twee sets van 3 proefpersonen is het biotinylatieniveau van de controle- of test-RBC.

De studie is gestratificeerd en controle- of test-RBC wordt afwisselend gelabeld met 6 of 18 mcg sulfo-NHS-biotine per ml RBC. RBC van drie personen (proefpersonen 1, 3 en 5) zullen worden gelabeld met 6 en 18 mcg sulfo-NHS-biotine per ml RBC voor respectievelijk controle en test-RBC. Drie andere personen (proefpersonen 2, 4 en 6) zullen worden gelabeld met respectievelijk 6 en 18 mcg sulfo-NHS-biotine per ml RBC voor controle en test-RBC. Het doel van deze stratificatie is ervoor te zorgen dat er geen vertekening wordt geïntroduceerd door de dichtheid van het biotinelabel in een van de takken van het onderzoek.

f) Beschrijving van waarnemingen en metingen

Op dag 0 van elke behandelingsperiode doneert de proefpersoon twee eenheden verpakte RBC (automatische dubbele RBC-donatie, Trima - Terumo BCT-aferesesysteem); de eenheden worden leukocytengereduceerd door in-line filtratie en de RBC-concentraten worden bereid in additieve oplossing (AS-5).

Een van de twee units wordt direct gedurende 35 dagen bij 1-6ºC bewaard (controle-unit). Deze conventionele RBC-component vertegenwoordigt de controle-RBC's in deze studie.

De RBC-testeenheid wordt voorbereid door verwerking met behulp van het INTERCEPT Blood System for Red Blood Cells. In vitro biochemische en morfologische parameters van de RBC-componenten van het onderzoek (tabel 1) zullen worden gemeten op dag 0 na bereiding van RBC-concentraten in AS-5 (voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling), na verwerking en voorafgaand aan opslag (alleen test), en opnieuw op dag 35 (voorafgaand aan de infusie bij proefpersonen) om de RBC-kwaliteit van de verwerkte/bewaarde RBC-eenheden te evalueren. De verzamelde gegevens voor de in vitro kenmerken zullen worden samengevat met behulp van beschrijvende statistieken.

Tafel 1. Biochemische parameters geanalyseerd op dag 0 en dag 35 van opslag van controle- en behandelde RBC-eenheden.

Parameter Hb-gehalte/eenheid Hemolyse pH pO2 pCO2 Glucose (extracellulair) Lactaat (extracellulair) Bicarbonaat (extracellulair) Natrium (extracellulair) Kalium (extracellulair)

Op dag 35 van de RBC-opslag van elke behandelingsperiode wordt een aliquot van de controle-RBC's gebiotinyleerd (6 of 18 mcg/ml). Van de testeenheid worden twee aliquots getrokken; het eerste deel wordt radioactief gemerkt met 51Cr en het tweede deel wordt gebiotinyleerd met 6 of 18 mcg/ml. Re-infusie van de twee gebiotinyleerde autologe RBC (controle en test)-monsters samen met de 51Cr-gelabelde autologe RBC (test) zal herstel en overleving meten (ongeveer totaal: 20 mcCi). Eveneens op dag 35 wordt een monster van 20 ml vers bloed afgenomen bij de proefpersoon en worden de RBC's gelabeld met 99mTc en Bio-54. Door herinfusie van de verse 99mTc RBC en verse Bio-54 kan het bloedvolume van de patiënt of het aantal circulerende RBC worden bepaald.

Er worden vijf soorten RBC gemengd en toegediend: a) verse RBC gelabeld met 99mTc en BioRBC-54; b) verse RBC met Bio-54-label; c) Opgeslagen, controle- of test-RBC gebiotinyleerd met een dichtheid van 6 mcg/ml; d) Opgeslagen, geteste of gecontroleerde RBC gebiotinyleerd met een dichtheid van 18 mcg/ml; en e) Opgeslagen, getest, RBC gelabeld met 51Cr. Alle aliquots worden afzonderlijk geëtiketteerd en gemengd voor een volume van ~50 ml. De 50 ml autologe erytrocyten wordt geïnfundeerd via een perifere ader met behulp van een 18-19 gauge vlindernaald (met een snelheid van ongeveer 5 ml/min).

Bloedmonsters, van de contralaterale arm van de proefpersoon, zullen onmiddellijk voorafgaand aan de infusie en op 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minuten en 24 uur na voltooiing van de infusie worden afgenomen om extrapolatie naar T=0 mogelijk te maken voor 51Cr-bepaling van het bloedvolume zoals eerder gepubliceerd door onze groep (16, 17, 26-30).

Aanvullende bloedmonsters worden 48 en 72 uur en 7 dagen na de infusie afgenomen, en vervolgens wekelijks tot en met 28 dagen (dag 37, 38, 42, 49, 56 en 63 na de infusie) en vanaf dat moment tweewekelijks (dagen 77, 91, 105, 119, 133, 147). Na afname van het laatste bloedmonster in behandelingsperiode 2, worden de proefpersonen uit het onderzoek ontslagen.

Na voltooiing van het onderzoek zal elk van de 6 proefpersonen 2 eenheden volbloed hebben gekregen en 1 infusie van autologe radioactief gelabelde test- of controle-RBC's en 1 infusie van autologe radioactief gelabelde controle- of test-RBC's hebben gekregen.

De onderzoeksbeoordelingen die zijn gebruikt om zowel de werkzaamheid als de veiligheid te evalueren, worden hieronder weergegeven (hoofdstuk 1).

g) Klinische procedures, laboratoriumtests, monitoring van de effecten van geneesmiddelen en het minimaliseren van risico's

Sectie 1: Onderzoeksbeoordelingen en gegevensverzameling Screening: Dag -28 tot 0

• Studie uitleggen aan onderwerp
• Verkrijg ondertekende geïnformeerde toestemming
• Medische geschiedenis
• Lichamelijk onderzoek van de bloeddonor
• Vitale functies
• Gelijktijdige medicijnen, d.w.z. andere dan de uitgesloten
• Monsters voor laboratoriumtests: screeningpanel voor hematologie, serumchemie en bloeddonortesten (microbiologisch, ABO/Rh) (volgens FDA/AABB-vereisten).
• Directe en indirecte antiglobulinetest (DAT/IAT)
• ABO en Rh-type (onderdeel van het donorpanel)
• Serum- of plasmamonster om te testen op antilichamen die specifiek zijn voor INTERCEPT RBC en antilichamen die specifiek zijn voor gebiotinyleerde RBC
• Stratificeer proefpersonen om BioRBC-6 of BioRBC-18 te ontvangen voor met INTERCEPT behandelde RBC's
• Serum- of plasmamonster voor het testen van de ijzerstatus: ferritine (aanvaardbaar is ferritine > 26 ng/ml) Voorafgaand aan bloedafname, dag 0
• Bijkomende ziekte
• Vitale functies
• Gelijktijdige medicijnen
• Hemoglobine/hematocriet

Dubbele RBC-afname, Dag 0 Trima-afnameprocedure Parameters en schema (AC-ratio, enz.)

1. Antistollingsmiddel (AC)-ratio De AC-ratio is een parameter die kan worden geconfigureerd op het Trima-systeem. De erytrocyten worden verzameld in een verhouding volbloed/antistollingsmiddel van 11.

2. Looptijd De looptijd wordt beperkt tot maximaal 120 minuten. Dubbele RBC-producten worden verzameld bij gebruik van de Trima RBC, plasmasets en zullen naar verwachting in totaal ongeveer 30 minuten duren.

   RBC-component - Voorafgaand aan onderzoeksbehandeling Dag 0

   - Verzamel monsters van de controle- en test-RBC-eenheden van het onderzoek voor in-vitrolaboratoriumbeoordelingen

   RBC-component - Studiebehandeling, dag 0-1

   • Verwerk en/of voer een INTERCEPT-proces uit voor RBC's in een van de twee gedoneerde bloedeenheden.
   • Verzamel een monster van de component Test RBC (in vitro-beoordelingen)
   • Plaats Control and Test RBC-componenten in traditionele bloedbankopslag (1-6ºC).

   Na bloedafname, dag 1 (24 ± 6 uur na donatie)

   • Gelijktijdige medicijnen
   • Bijkomende ziekte
   • Verzamel AE's en SAE's (Opmerking: deze gegevens kunnen telefonisch worden verzameld)

   RADIOLABELING, BIOTINYLATIE EN HERINFUSIE VAN AUTOLOGE RBC-ALIQUOTS Voorafgaand aan herinfusie van autoloog gelabeld, Dag 35 (binnen 6 uur voorafgaand aan infusie)

   • Verzamel een vers bloedmonster van 20 ml van het bloed van de proefpersoon voor 99mTc- en BioRBC-54-labeling
   • ABO-type
   • Bevestig de identiteit van het RBC-onderzoeksonderdeel door administratieve analyse van chain-of-custody-documentatie en bloedzaklabels volgens industriestandaarden en AABB/FDA-regelgeving
   • Monsters voor laboratoriumtests: hematologie en serumchemie
   • Zwangerschapstest (indien vrouwelijk onderwerp)
   • Serum- of plasmamonsters voor INTERCEPT-antilichamen RBC en anti-BioRBC-antilichamen
   • Monsters voor RBC-herstel, massa, levensduur
   • Bijkomende ziekte
   • Vitale functies
   • Lengte en gewicht
   • Gelijktijdige medicijnen
   • Verzamel AE's en SAE's sinds donatie.

   RBC-component:

   Voorafgaand aan infusie, dag 35

   - Label 10 ml aliquot van 35 dagen oude onderzoeks-RBC met 51Cr

   • Label vers 10 ml aliquot van de RBC van de proefpersoon met 99mTc en BioRBC-54
   • Verzamel een monster van de studie-RBC-component (voor in-vitrobeoordelingen)

   Infusie van autologe onderzoeks-RBC's, dag 35

   - Infusie van een mengsel van vijf aliquots van ~10 ml (totaal ~50 ml) autoloog bloed (allemaal samen gemengd en toegediend met een snelheid van 5-7 ml/min), waaronder: a) verse RBC gelabeld met 99mTc en BioRBC-54; b) verse RBC met Bio-54-label; c) Opgeslagen, controle- of test-RBC gebiotinyleerd met een dichtheid van 6 mcg/ml; d) Opgeslagen, geteste of gecontroleerde RBC gebiotinyleerd met een dichtheid van 18 mcg/ml; en e) Opgeslagen, getest, RBC gelabeld met 51Cr. Alle aliquots worden afzonderlijk geëtiketteerd en gemengd voor een volume van ~50 ml. De 50 ml autologe erytrocyten wordt geïnfundeerd via een perifere ader met behulp van een 18-19 gauge vlindernaald (met een snelheid van ongeveer 5 ml/min). (Opmerking: de rest van de twee 35 dagen oude met INTERCEPT behandelde en niet-behandelde controle-RBC-eenheden wordt weggegooid.)

   • Gelijktijdige medicijnen

   • Verzamel AE's en SAE's

     • Hematologietesten: CBC inclusief hemoglobine, hematocriet, bloedplaatjes, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Serumchemietesten: calcium, bicarbonaat, chloride, anorganisch fosfaat, kalium, natrium, cholesterol, glucose, totaal eiwit, triglyceriden, LDH, ALT, AST, totaal bilirubine, BUN en creatinine.

       • Omvat: serum- of plasma-ferritine, ijzer, ijzerbindend vermogen, transferrineverzadiging † Vitale functies: hartslag, ademhalingsfrequentie, bloeddruk en temperatuur. Bij koorts binnen 24 uur na infusie (temperatuur >39°C of >38°C met koude rillingen), kweek de proefpersoon en de RBC-zak.

   De beoordelingen en gegevensverzameling vanaf de dag na de RBC-infusie tot Studiedag 147 (dag 112 post-infusie) worden weergegeven in Tabel 1.

   BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID De timing van de veiligheidsbeoordelingen van het onderzoek wordt weergegeven in de tabel.

   Veiligheidsparameters

   Veiligheidseindpunten omvatten het volgende:

   Primair veiligheidseindpunt

   • Incidentie van antilichamen die specifiek zijn voor met INTERCEPT behandelde erytrocyten
   • Incidentie van antilichaam specifiek voor gebiotinyleerde rode bloedcellen Secundair veiligheidseindpunt
   • Incidentie van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen zoals hieronder beschreven in het gedeelte met de titel 'Bijwerkingen registreren en melden'. Het medische apparaat van het INTERCEPT Treatment System wordt gecontroleerd op defecten aan het apparaat, waaronder storingen en nadelige effecten van het apparaat.

   Methoden en timing van veiligheidsparameters In dit onderzoek heeft de sponsor/onderzoeker, J.A. Cancelas zal bijwerkingen (AE's) verzamelen en registreren gedurende 24 uur na afname van elke volbloedeenheid en gedurende 24 uur na elke infusie van onderzoeks-RBC's. Ernstige ongewenste voorvallen (SAE) zullen worden verzameld en geregistreerd vanaf het moment dat de eerste eenheid volbloed is verzameld tot de voltooiing van het onderzoek (tabel).

   Proefpersonen zullen actief worden gecontroleerd op bijwerkingen tijdens bloedafname en tijdens de RBC-infusies van het onderzoek, en totdat ze worden ontslagen. Na ontslag worden alle AE's die aan het gekwalificeerde onderzoekspersoneel zijn gemeld, geregistreerd. AE- en SAE-gegevens kunnen telefonisch of persoonlijk door het onderzoekspersoneel worden verzameld. Vitale functies worden voorafgaand aan en na elke studie-infusie verzameld. In het geval dat een patiënt binnen 24 uur na een onderzoek RBC-transfusie post-infusiekoorts krijgt, gedefinieerd als een temperatuur >39°C of een temperatuur >38°C met koude rillingen (rigor) of tekenen en symptomen die passen bij bacteriële sepsis, het bloed van de proefpersoon zal worden gekweekt en het bloedcentrum zal op de hoogte worden gebracht om de RBC's die in een segment achterblijven of de resterende test- of controle-RBC-componenten te kweken.

   Onze groep zal het serum of plasma van proefpersonen testen op antilichamen die specifiek zijn voor INTERCEPT RBC's en BioRBC; deze monsters zullen vóór de infusie, 14 dagen na de infusie en 28 dagen na de infusie en daarna maandelijks tot studiedag 147 worden verkregen (zie tabel). Als een antilichaam wordt geïdentificeerd dat specifiek is voor met INTERCEPT behandelde erytrocyten, worden monsters ter bevestiging naar een onafhankelijk laboratorium gestuurd (de UCLA/American Red Cross, Pomona). Van elke proefpersoon zullen bloedmonsters voor hematologie- en chemiepanels worden afgenomen Studiedagen: pre-infusie (dag 35), 24 uur na de infusie (dag 36), 56 dagen na infusie (dag 91) en 112 dagen na infusie (dag 147) , aan het einde van de studie). Klinisch significante laboratoriumbevindingen zullen worden geregistreerd als bijwerkingen. De laboratoriumbeoordelingen worden weergegeven in tabel 1.

   Transfusiereacties Hoewel transfusiereacties onwaarschijnlijk zijn vanwege het kleine infusievolume, worden klinisch significante transfusiereacties geregistreerd als bijwerkingen.

   Vermoedelijke transfusiegerelateerde sepsis Proefpersonen zullen na de studie-infusie worden gecontroleerd op infusiegerelateerde bijwerkingen, waaronder infusiegerelateerde sepsis. Om een ​​onveranderd monster te verkrijgen van het aliquot van bloedinfuus dat in een patiënt is getransfundeerd, zal de rest van dit aliquot worden opgestuurd voor bacteriekweek.

   In het geval dat een proefpersoon post-infusiekoorts ontwikkelt, gedefinieerd als een temperatuur >39°C of een temperatuur >38°C met koude rillingen (rigor) of tekenen en symptomen die passen bij bacteriële sepsis binnen 24 uur na een RBC-infusie in het onderzoek, het bloed van de proefpersoon wordt gekweekt en de resterende opgeslagen component wordt gekweekt.

   Culturen zullen worden uitgevoerd door onderzoekers van het Hoxworth Blood Center volgens de standaardprocedures van het Hoxworth Blood Center. Als bacteriën worden teruggevonden in zowel het bloed van de patiënt als de RBC-component, worden monsters van de isolaten naar het laboratorium van het University of Cincinnati Hospital gestuurd om te bepalen of de teruggevonden organismen identiek zijn. Door infusie geïnduceerde sepsis zal niet worden vastgesteld tenzij hetzelfde organisme of dezelfde organismen worden teruggevonden uit zowel de RBC-component als uit de proefpersoon.

   Detectie en bevestiging van antilichaam dat specifiek is voor INTERCEPT-RBC's Hoewel niet wordt verwacht dat dit in dit onderzoek zal voorkomen vanwege de beperkte blootstelling aan test-RBC, zullen alle proefpersonen worden getest op de aanwezigheid van antilichaam dat specifiek is voor met INTERCEPT behandelde RBC bij aanvang van het onderzoek (natuurlijk voorkomend antilichaam) en op gespecificeerde tijden tijdens het onderzoek (Tabel 1).

   De aanwezigheid van antilichamen zal worden geëvalueerd met behulp van een formeel gevalideerde gelkaart-IAT die in veel bloedcentra routinematig wordt gebruikt voor het testen van de compatibiliteit met transfusies, in combinatie met een panel van bevroren reagens INTERCEPT RBC's. Het bevroren RBC-screeningpanel is samengesteld uit reagens-RBC's van 3 specifiek gefenotypeerde bloedgroep O-donoren en is analoog aan routinematige screeningpanels voor antilichamen die in de reguliere bloedbankpraktijk worden gebruikt. Elke cel in het panel van 3 bestaat uit onbehandelde RBC's, cellen met een "hoog" gehalte aan acridine-adducten en cellen met een "laag" gehalte aan acridine-adducten. Het screeningpanel is ontworpen als een gevoelige screeningstest voor de aanwezigheid van INTERCEPT RBC-antilichamen in aanwezigheid van de meest voorkomende allo-antilichamen. Gelkaartagglutinatie krijgt een score van 1+ tot 4+ op basis van de aanbeveling van de fabrikant.

   Voor de interpretatie van het resultaat: als de score van het RBC-screeningpanel positief is en 3/3 van de INTERCEPT-RBC's ofwel 'hoge' en/of 'lage' niveaus van acridine-adducten bevatten EN als 0/3 van de overeenkomstige onbehandelde controle-RBC's, wordt het monster geclassificeerd als "reactief voor INTERCEPT RBC-antilichamen.

   Bevestiging en karakterisering van antilichamen zal worden uitgevoerd in het ARC Immunohematology Reference Laboratory, Pomona en omvat acridine-specificiteit door agglutinatieremming (neutralisatie) met behulp van een oplosbaar acridine-analoog van amustaline, antilichaamtiter, antilichaam-isotype en thermische amplitude.

   Als de aanwezigheid van een antilichaam dat specifiek is voor INTERCEPT RBC wordt vastgesteld, bepaalt dit niet of dat antilichaam fysiologisch actief of klinisch significant is. orgaangemedieerde RBC-sekwestratie, ernstige erytroïde hypoplasie of andere gelijktijdige medische oorzaak voor acute anemie die niet geassocieerd is met transfusie.

   Detectie en bevestiging van antilichaam dat specifiek is voor BioRBC Net als bij INTERCEPT RBC's, zullen proefpersonen voorafgaand aan transfusie worden gescreend op de aanwezigheid van natuurlijk voorkomend of reeds bestaand antilichaam tegen BioRBC (18). Dit wordt gedaan met dezelfde agglutinatie van de gelkaart als voor de INTERCEPT RBC's, maar met behulp van BioRBC's geïncubeerd met serum of plasma van de patiënt. In het kort, 50 µL van 0,8% hematocriet doel BioRBC-N of niet-gelabelde RBC zal worden bereid uit een bloed-GpO-donor en toegevoegd aan de gelkolom. Proefpersoonplasma (25 µl) wordt toegevoegd aan de doel-RBC's en gedurende 30 minuten bij 37°C geïncubeerd. Gelkaarten worden vervolgens gedurende 10 minuten gecentrifugeerd. De aanwezigheid van BioRBC-agglutinatie wordt gekwantificeerd met behulp van de gradatiespecifieke definities van reactiviteit van de fabrikant. Reactiviteitsscores worden gebaseerd op de aanbeveling van de fabrikant 0-4+, maar daarnaast wordt een score van 1+ (d.w.z. agglutinatie in de onderste helft van de matrix) verder onderverdeeld in drie steeds reactievere 1+-aanduidingen: 1) ± geeft aan een schuine korrel met een paar geagglutineerde RBC; 2) 1w geeft een schuine pellet aan met meer geagglutineerde RBC; en 3) 1+ geeft een verstoorde RBC-pellet aan met meer geagglutineerde cellen. Net als bij de detectie van INTERCEPT-specifieke antilichamen, bepaalt de detectie van specifieke antilichamen tegen BioRBC niet of deze antilichamen fysiologisch actief of klinisch significant zijn.

   Bevestigende testen van de inductie van BioRBC-geïnduceerde antilichamen zullen worden uitgevoerd door agglutinatieremming (neutralisatie) met biotineverbindingen, bv. biocytine, gebiotinyleerde gelatine of gebiotinyleerd albumine is in staat om anti-BioRBC-antilichamen te neutraliseren. Tot nu toe worden alle geïdentificeerde reeds bestaande, natuurlijk voorkomende anti-BioRBC-antilichamen geneutraliseerd door biotineverbindingen, terwijl de geïnduceerde anti-BioRBC-antilichamen naar verwachting worden geremd door BioRBC en niet door vrij biotine, zoals eerder gepubliceerd door onze groep (5).

   Bijwerkingen registreren en rapporteren Definitie van bijwerkingen Een AE wordt gedefinieerd als elke ongewenste medische gebeurtenis bij een patiënt of proefpersoon die een farmaceutisch product krijgt toegediend en die niet noodzakelijkerwijs een oorzakelijk verband heeft met deze behandeling. Een bijwerking kan elk ongunstig en onbedoeld teken zijn (inclusief een abnormale laboratoriumbevinding), symptoom of ziekte die tijdelijk verband houdt met het geneesmiddel (in dit onderzoek BioRBC en INTERCEPT RBC), al dan niet gerelateerd aan het geneesmiddel (International Conference on Harmonization van technische vereisten voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (ICH-E2A, paragraaf 2.1)

   Definitie van ernstige ongewenste voorvallen

   Sommige bijwerkingen worden als "ernstig" beschouwd wanneer de uitkomst van de gebeurtenis een bedreiging vormt voor het leven of de functionele status van een patiënt. Een ernstige bijwerking (SAE) is een bijwerking die resulteert in de volgende uitkomsten:

   • Resulteert in de dood
   • Levensbedreigend
   • Vereist intramurale ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname
   • Resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/onbekwaamheid
   • Is een aangeboren afwijking/geboorteafwijking
   • Belangrijke medische gebeurtenissen die mogelijk niet de dood tot gevolg hebben, levensbedreigend zijn of ziekenhuisopname vereisen, kunnen als ernstig worden beschouwd wanneer ze, op basis van een passend medisch oordeel, de patiënt in gevaar kunnen brengen en/of interventie vereisen om een ​​van de in dit document vermelde uitkomsten te voorkomen definitie (ICH E2A sectie II/B).

   Adverse Device Effect Definitie Een Adverse Device Effect (ADE) wordt gedefinieerd als een bijwerking gerelateerd aan het gebruik van een medisch hulpmiddel voor onderzoek.

   Unanticipated Adverse Effect Definitie Een onverwacht nadelig effect (VAE) wordt gedefinieerd als elk ernstig nadelig effect op de gezondheid of veiligheid of elk levensbedreigend probleem of overlijden veroorzaakt door of geassocieerd met het proces, als dat effect, probleem of overlijden niet was eerder geïdentificeerd in aard, ernst of mate van incidentie in het onderzoeksplan of de aanvraag (inclusief een aanvullend plan of een aanvullende aanvraag), of enig ander onverwacht ernstig probleem in verband met een apparaat dat betrekking heeft op de rechten, veiligheid of het welzijn van proefpersonen (21 CFR 812.3).

   Bijwerkingen melden AE's zullen worden gedocumenteerd op het juiste meldingsformulier (CRF), ongeacht of ze al dan niet zijn geclassificeerd als geassocieerd met het onderzoeksproduct.

   Als een AE voldoet aan de criteria van een ernstige bijwerking (SAE) of een onverwacht nadelig apparaateffect (UAE) zoals hierboven beschreven, zal de sponsor/PI het onderzoek stopzetten en de FDA binnen 7 dagen op de hoogte stellen.

   De Onderzoekers zullen voldoen aan de van toepassing zijnde wettelijke vereisten met betrekking tot het melden van ernstige ongewenste voorvallen aan de IRB. Een onderzoeker dient zo spoedig mogelijk, maar in geen geval later dan 10 werkdagen nadat de onderzoeker voor het eerst kennis heeft genomen van het effect, bij de sponsor en de beoordelende IRB een rapport in van elk onverwacht nadelig effect van het apparaat dat optreedt tijdens een onderzoek.

   De sponsor zal vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen en/of onverwachte nadelige effecten van het hulpmiddel melden om te voldoen aan de van toepassing zijnde wettelijke vereisten.

   Beoordeling van de ernst en ernst van een bijwerking De onderzoeker moet beoordelen of de bijwerking niet ernstig of ernstig is. Dit laatste wordt gedefinieerd als een gebeurtenis die heeft geleid tot een van de volgende uitkomsten: overlijden, een levensbedreigende gebeurtenis (resultaten bij een onmiddellijk risico op overlijden door de reactie wanneer deze zich voordeed), ziekenhuisopname of verlenging van bestaande ziekenhuisopname, een aanhoudende of significante handicap/onbekwaamheid, een aangeboren afwijking/geboorteafwijking of een andere belangrijke medische gebeurtenis.

   De term "ernstig" wordt gebruikt om de intensiteit (ernst) van een specifieke gebeurtenis te beschrijven (zoals in licht, matig of ernstig); de gebeurtenis zelf kan echter van relatief kleine medische betekenis zijn (zoals ernstige hoofdpijn). Ernst is niet hetzelfde als "ernstig", wat is gebaseerd op de uitkomst van de patiënt/gebeurtenis of behandelingscriteria die verband houden met gebeurtenissen die een bedreiging vormen voor het leven of de functionele status van een patiënt.

   Ernst (niet ernst) dient als leidraad voor het definiëren van wettelijke rapportageverplichtingen. De Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versie 4.03) van het National Cancer Institute wordt gebruikt om de intensiteit/ernst van een gebeurtenis te beoordelen en te classificeren.

   Oorzakelijk verband tussen ongewenste voorvallen beoordelen De onderzoeker zal beoordelen of er een redelijke mogelijkheid bestaat dat de bloedafname van het onderzoek of RBC-infusie een bijwerking heeft veroorzaakt of daartoe heeft bijgedragen.

   Bepaling of er een redelijke mogelijkheid bestaat dat de RBC-component van het onderzoek een bijwerking veroorzaakte of eraan bijdroeg, omvat het beoordelen van temporele relaties, biologische plausibiliteit, informatie over dechallenge/hernieuwde challenge (indien beschikbaar), associatie (of gebrek aan associatie) met onderliggende ziekte en aanwezigheid (of afwezigheid) van een meer waarschijnlijke oorzaak.

   De schaal voor het beoordelen van het oorzakelijk verband van een bijwerking met de RBC-component van het onderzoek (imputabiliteitsniveaus) volgt:

   Causaliteitsbeoordelingsschaal Imputabiliteitsniveau Toelichting Uitgesloten Wanneer er buiten redelijke twijfel overtuigend bewijs is om de bijwerking toe te schrijven aan alternatieve oorzaken. Onwaarschijnlijk Wanneer het bewijs er duidelijk voor is om de bijwerking toe te schrijven aan andere oorzaken dan de RBC-component van het onderzoek.

   1. Mogelijk: wanneer het bewijs onbepaald is voor het toeschrijven van een bijwerking aan de RBC-component of aan alternatieve oorzaken.
   2. Waarschijnlijk: Waarschijnlijk Als het bewijs er duidelijk voor is om de bijwerking toe te schrijven aan de RBC-component.
   3. Zeker: wanneer er zonder redelijke twijfel overtuigend bewijs is voor het toeschrijven van de bijwerking aan de RBC-component.

   Beoordeling van de intensiteit van een bijwerking De onderzoeker moet de intensiteit (ernst) van elke bijwerking beoordelen met behulp van de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

   Follow-up van ongewenste voorvallen Alle SAE's worden gevolgd totdat ze zijn opgelost, of de onderzoeker oordeelt dat de gebeurtenis chronisch of stabiel is.

   Regels stoppen

   De volgende SR zal worden toegepast op alle proefpersonen tijdens het onderzoek wanneer de sponsor/PI van deze studie (José Cancelas, M.D., Ph.D.) en/of Clinical Monitor (Patricia Carey MD, Professor of Pathology, Medical Director, Hoxworth Blood Center)) het ermee eens zijn dat een van de volgende situaties zich heeft voorgedaan:

   1. Een SAE waarvan is vastgesteld dat deze mogelijk, waarschijnlijk of zeker verband houdt met de infusie van autologe BioRBC;
   2. Een AE gerelateerd aan de infusie van autologe BioRBC brengt de gezondheid of veiligheid van de proefpersoon in gevaar;
   3. Een AE die medische of chirurgische interventie vereist in verband met de infusie van autologe BioRBC is vereist om het optreden van een SAE te voorkomen;
   4. Een post-infusie van hemolyse-gebeurtenis zoals beoordeeld door anti-BioRBC-antilichaamdetectie met behulp van de IgG-gelkaarttest ontwikkeld door onze groep.

   Als een van de bovenstaande omstandigheden zich voordoet, wordt het onderzoek onderbroken en gerapporteerd aan de FDA en IRB zoals vereist door de huidige regelgeving om de voortzetting van het onderzoek te beoordelen. Geïnfundeerde proefpersonen zullen gevolgd blijven worden zolang als nodig is om de gevolgen van de geïdentificeerde AE's te identificeren. Aangezien er geen aanvullende experimentele BioRBC-transfusies worden toegediend als onderdeel van deze studie, wordt onder "voortzetting van de studie" verstaan ​​een voortzetting van de monitoring van biologische monsters zoals reeds beschreven in deze studie, maar mogelijk met inbegrip van andere testen zoals passend geacht door de studiesponsor/PI, Clinical Monitor, FDA en/of IRB.