Obnova a životnost červených krvinek z uložených krevních jednotek se sníženým obsahem patogenů (BIO-CR-RBC)

Každý subjekt dostane současně jednu infuzi autologních, radioaktivně značených a BioRBC značených INTERCEPT RBC (testovací RBC) a jednu infuzi autologních BioRBC značených neošetřených RBC (kontrolní RBC). Každá infuze bude mít přibližně 20 ml, tj. 10 ml 51-chromem značených RBC a 10 ml buď BioRBC-6 nebo BioRBC-18, které budou stratifikovány, jak je uvedeno výše, na základě označení Test nebo Kontrola.

Dodržování léčby Do studie budou zařazeni zdraví jedinci, kteří rozumí závazkům studie a podepíší informovaný souhlas. Compliance léčby a následné testování bude sledováno zkoušejícím, zaznamenáno na formuláři zprávy o případu (CRF) a monitorováno sponzorem.

POSOUZENÍ ÚČINNOSTI

Parametry účinnosti

Mezi koncové body účinnosti patří následující:

Primární koncový bod účinnosti (24)

- 24 hodin po infuzi obnovení autologních červených krvinek uložených v AS-5 po dobu 35 dnů a poté označených buď 51Cr nebo biotinem.

Sekundární koncové body účinnosti (25)

• Průměrná životnost autologních červených krvinek skladovaných po dobu 35 dnů a poté označených buď 51Cr nebo biotinem
• Střední životnost (T50) autologních červených krvinek skladovaných po dobu 35 dnů a poté označených buď 51Cr nebo biotinem

• Plocha pod křivkou (AUC) určená pomocí datových bodů shromážděných pro životnost RBC autologních, radioaktivně značených nebo BioRBC

  e) Stanovení a trvání dávky

Metody a načasování parametrů účinnosti Tato studie sestává z jednoho léčebného období, kdy jsou podávány kontrolní biotinylované (za použití povrchové hustoty červených krvinek 6 nebo 18 mcg sulfo-NHS-biotinu na ml červených krvinek), tj. koinfuze v jednom bodě v čase s testem INTERCEPT ošetřenými biotinylovanými RBC (s použitím koncentrace 18 nebo 6 mcg sulfo-NHS-biotinu na ml RBC) a INTERCEPTem ošetřenými, radioaktivně značenými (51Cr) RBC. Všech 6 subjektů dostane současně kontrolní i S-303 ošetřené (testovací) erytrocyty a jediný rozdíl mezi dvěma sadami 3 subjektů bude úroveň biotinylace kontrolních nebo testovaných RBC.

Studie je stratifikována a kontrolní nebo testované červené krvinky budou značeny alternativně buď 6 nebo 18 mcg sulfo-NHS-biotinu na ml červených krvinek. RBC od tří jedinců (subjekty 1, 3 a 5) budou označeny 6 a 18 mcg sulfo-NHS-biotinu na ml RBC pro kontrolní a testovací RBC, v daném pořadí. Další tři jedinci (subjekty 2, 4 a 6) budou označeni 6 a 18 mcg sulfo-NHS-biotinu na ml červených krvinek pro kontrolní a testovací červené krvinky, v daném pořadí. Cílem této stratifikace je zajistit, aby hustota biotinové značky nebyla vnesena do jedné z větví studie.

f) Popis pozorování a měření

V den 0 každého léčebného období subjekt daruje dvě jednotky zabalených RBC (automatické dárcovství dvojitých RBC, systém aferézy Trima - Terumo BCT); jednotky budou redukovány leukocyty in-line filtrací a koncentráty RBC budou připravovány v aditivním roztoku (AS-5).

Jedna ze dvou jednotek bude okamžitě uložena při 1-6ºC po dobu 35 dnů (řídicí jednotka). Tato konvenční složka červených krvinek představuje kontrolní červené krvinky v této studii.

Jednotka Test RBC bude připravena zpracováním pomocí systému INTERCEPT Blood System for Red Blood Cells. In vitro biochemické a morfologické parametry složek RBC studie (Tabulka 1) budou měřeny v den 0 po přípravě koncentrátů RBC v AS-5 (před léčbou studie), po zpracování a před skladováním (pouze test) a znovu v den 35 (před infuzí zpět do studovaných subjektů), aby se vyhodnotila kvalita RBC zpracovaných/uložených jednotek RBC. Údaje shromážděné pro charakteristiky in vitro budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky.

Stůl 1. Biochemické parametry analyzované v den 0 a den 35 skladování kontrolních a ošetřených jednotek RBC.

Parametr Obsah Hb/jednotka Hemolýza pH pO2 pCO2 Glukóza (extracelulární) Laktát (extracelulární) Bikarbonát (extracelulární) Sodík (extracelulární) Draslík (extracelulární)

V den 35 uchovávání červených krvinek každé léčebné období bude biotinylován alikvot kontrolních červených krvinek (6 nebo 18 mcg/ml). Z testovací jednotky se odeberou dva alikvoty; první alikvot bude radioaktivně značen 51Cr a druhý alikvot bude biotinylován při 6 nebo 18 mcg/ml. Reinfuze dvou biotinylovaných autologních RBC (kontrolní a testovací) vzorků spolu s 51Cr značenými autologními RBC (test) bude měřit obnovu a přežití (přibližně celkem: 20 mcCi). Také v den 35 bude subjektu odebrán 20 ml vzorek čerstvé krve a červené krvinky označené 99mTc a Bio-54. Opakovaná infuze čerstvých 99mTc RBC a čerstvého Bio-54 umožní stanovení objemu krve subjektu nebo počtu cirkulujících RBC.

Bude smícháno pět typů červených krvinek a infuzí: a) čerstvé červené krvinky označené 99mTc a BioRBC-54; b) čerstvé RBC označené Bio-54; c) Skladované, kontrolní nebo testovací RBC biotinylované v hustotě 6 mcg/ml; d) Skladované, testované nebo kontrolní RBC biotinylované v hustotě 18 mcg/ml; a e) Skladované, testované, RBC označené 51Cr. Všechny alikvoty budou označeny odděleně a smíchány na objem ~50 ml. 50 ml autologních červených krvinek bude podáno periferní žílou pomocí motýlkové jehly 18-19 gauge (přibližnou rychlostí 5 ml/min).

Vzorky krve z kontralaterálního ramene subjektu budou odebrány ihned před infuzí a 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minut a 24 hodin po dokončení infuze, aby byla umožněna extrapolace na T=0 pro stanovení 51Cr objemu krve, jak bylo dříve publikováno naší skupinou (16, 17, 26-30).

Další vzorky krve budou odebírány 48 a 72 hodin a 7 dní po infuzi a poté každý týden až 28 dní (dny 37, 38, 42, 49, 56 a 63 po infuzi) a poté každé dva týdny (dny 77, 91, 105, 119, 133, 147). Po odběru konečného vzorku krve v léčebném období 2 budou subjekty ze studie vyřazeny.

Po dokončení studie každý ze 6 subjektů dostane 2 jednotky plné krve a dostane 1 infuzi autologních radioaktivně značených testovacích nebo kontrolních červených krvinek a 1 infuzi autologních radioaktivně značených kontrolních nebo testovacích červených krvinek.

Hodnocení studie použitá k hodnocení účinnosti i bezpečnosti jsou uvedena níže (oddíl 1).

g) Klinické postupy, laboratorní testy, sledování účinků léků a minimalizace rizik

Část 1: Hodnocení studie a sběr dat Screening: Den -28 až 0

• Vysvětlete studium předmětu
• Získejte podepsaný informovaný souhlas
• Zdravotní historie
• Fyzikální vyšetření dárce krve
• Známky života
• Souběžně podávané léky, tj. jiné než vyloučené
• Vzorky pro laboratorní testy: screeningový panel hematologie, chemie séra a testování dárců krve (mikrobiologické, ABO/Rh) (podle požadavků FDA/AABB).
• Přímý a nepřímý antiglobulinový test (DAT/IAT)
• Typ ABO a Rh (součást panelu dárců)
• Vzorek séra nebo plazmy k testování na protilátky specifické pro INTERCEPT RBC a protilátky specifické pro biotinylované RBC
• Stratifikujte subjekty tak, aby dostávaly BioRBC-6 nebo BioRBC-18 pro erytrocyty ošetřené INTERCEPTem
• Vzorek séra nebo plazmy pro testování stavu železa: feritin (přijatelný, feritin > 26 ng/ml) Před odběrem krve, den 0
• Interkurentní onemocnění
• Známky života
• Doprovodné léky
• Hemoglobin/hematokrit

Dvojitý odběr červených krvinek, parametry a plán procedury odběru Trima den 0 (AC poměr atd.)

1. Antikoagulační poměr (AC) Poměr AC je parametr, který lze konfigurovat v systému Trima. Jednotky červených krvinek budou odebírány při poměru plné krve k antikoagulantu 11.

2. Doba běhu Doba běhu bude omezena na maximálně 120 minut. Produkty Double RBC budou odebírány při použití souprav Trima RBC, Plasma a očekává se, že to zabere celkem přibližně 30 minut.

   Komponenta RBC – před zahájením studie den 0

   - Odeberte vzorek z kontrolních a testovacích jednotek RBC studie pro laboratorní hodnocení in vitro

   Komponenta RBC - léčba studie, den 0-1

   • Zpracujte a/nebo proveďte proces INTERCEPT pro RBC v jedné ze dvou jednotek darované krve.
   • Odeberte vzorek ze složky Test RBC (hodnocení in vitro)
   • Kontrolní a testovací komponenty RBC umístěte do tradičního úložiště krevní banky (1-6ºC).

   Po odběru krve, den 1 (24±6 hodin po darování)

   • Doprovodné léky
   • Interkurentní onemocnění
   • Shromažďování AE a SAE (Poznámka: Tyto údaje mohou být shromažďovány telefonicky)

   RADIOZNAČENÍ, BIOTINYLACE A RE-INFUZE AUTOLOGNÍCH RBC ALIQUOTŮ Před opětovnou infuzí autologního označeného, ​​den 35 (do 6 hodin před infuzí)

   • Odeberte čerstvý 20 ml vzorek krve subjektu pro značení 99mTc a BioRBC-54
   • Typ ABO
   • Potvrďte identitu složky studie RBC administrativní analýzou dokumentace o spotřebitelském řetězci a štítků krevních vaků podle průmyslových standardů a předpisů AABB/FDA
   • Vzorky pro laboratorní testy: Hematologie a chemie séra
   • Těhotenský test (pokud je subjektem žena)
   • Vzorky séra nebo plazmy pro protilátky INTERCEPT RBC a protilátky anti-BioRBC
   • Vzorky pro obnovu červených krvinek, hmotnost, životnost
   • Interkurentní onemocnění
   • Známky života
   • Výška a váha
   • Doprovodné léky
   • Sbírejte AE a SAE od darování.

   Komponenta RBC:

   Před infuzí, den 35

   - Označte 10 ml alikvot 35 dnů staré studie RBC 51Cr

   • Označte čerstvý 10 ml alikvot červených krvinek subjektu pomocí 99mTc a BioRBC-54
   • Odeberte vzorek složky RBC studie (pro hodnocení in vitro)

   Infuze autologních studovaných červených krvinek, den 35

   - Infuze směsi pěti ~10 ml (celkem ~50 ml) alikvotů autologní krve (vše smíchané dohromady a infundované rychlostí 5-7 ml/min) včetně: a) čerstvých RBC značených 99mTc a BioRBC-54; b) čerstvé RBC označené Bio-54; c) Skladované, kontrolní nebo testovací RBC biotinylované v hustotě 6 mcg/ml; d) Skladované, testované nebo kontrolní RBC biotinylované v hustotě 18 mcg/ml; a e) Skladované, testované, RBC označené 51Cr. Všechny alikvoty budou označeny odděleně a smíchány na objem ~50 ml. 50 ml autologních červených krvinek bude podáno periferní žílou pomocí motýlkové jehly 18-19 gauge (přibližnou rychlostí 5 ml/min). (Poznámka: Zbytek dvou 35 dnů starých kontrolních jednotek RBC léčených a neléčených INTERCEPTem se vyřadí.)

   • Doprovodné léky

   • Sbírejte AE a SAE

     • Hematologické testy: CBC včetně hemoglobinu, hematokrit, krevní destičky, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Chemické testy séra: vápník, bikarbonát, chlorid, anorganický fosfát, draslík, sodík, cholesterol, glukóza, celkový protein, triglyceridy, LDH, ALT, AST, celkový bilirubin, BUN a kreatinin.

       • Zahrnuje: sérový nebo plazmatický feritin, železo, vazebná kapacita pro železo, saturace transferinu † Životní funkce: srdeční frekvence, dechová frekvence, krevní tlak a teplota. Pokud do 24 hodin od infuze dojde k horečce (teplota >39 °C nebo >38 °C s třesavkou), kultivujte subjekt a vak s erytrocyty.

   Hodnocení a sběr dat počínaje dnem po infuzi RBC až do dne studie 147 (den 112 po infuzi) jsou uvedeny v tabulce 1.

   POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI Načasování hodnocení bezpečnosti studie je uvedeno v tabulce.

   Bezpečnostní parametry

   Mezi bezpečnostní koncové body patří následující:

   Primární bezpečnostní koncový bod

   • Výskyt protilátky specifické pro erytrocyty ošetřené INTERCEPTem
   • Výskyt protilátky specifické pro biotinylované červené krvinky Sekundární bezpečnostní koncový bod
   • Výskyt nežádoucích a závažných nežádoucích příhod, jak je popsáno níže v části s názvem „Zaznamenání a hlášení nežádoucích příhod“. Zdravotnický prostředek INTERCEPT Treatment System bude monitorován z hlediska nedostatků zařízení, včetně poruch a nežádoucích účinků zařízení.

   Metody a načasování bezpečnostních parametrů V této studii sponzor/investigátor J.A. Cancelas, bude shromažďovat a zaznamenávat nežádoucí příhody (AE) po dobu 24 hodin po odběru každé jednotky plné krve a po dobu 24 hodin po každé infuzi studovaných červených krvinek. Závažné nežádoucí příhody (SAE) budou shromažďovány a zaznamenány od doby, kdy byla odebrána první jednotka plné krve do dokončení studie (tabulka).

   Subjekty budou aktivně monitorovány na AE během odběru krve a během studie infuzí RBC a dokud nebudou propuštěni. Po propuštění budou zaznamenány všechny nežádoucí účinky hlášené kvalifikovanému personálu studie. Údaje o AE a SAE mohou být shromažďovány telefonicky nebo osobně studijním personálem. Vitální funkce se shromažďují před a po každé studijní infuzi. V případě, že se u subjektu během 24 hodin po studii RBC po transfuzi objeví poinfuzní horečka, definovaná jako teplota >39 °C nebo teplota >38 °C s třesavkou (zimnicí) nebo příznaky a symptomy odpovídající bakteriální sepsi, krev subjektu bude kultivována a Krevní centrum bude upozorněno na kultivaci erytrocytů zbývajících v segmentu nebo zbytkových komponent testu nebo kontroly RBC.

   Naše skupina bude testovat sérum nebo plazmu subjektu na protilátky specifické pro INTERCEPT RBCs a BioRBC; tyto vzorky budou získány od každého subjektu před infuzí, 14 dní po infuzi a 28 dní po infuzi a poté měsíčně do dne studie 147 (viz tabulka). Pokud je identifikována protilátka specifická pro erytrocyty ošetřené INTERCEPTem, vzorky budou odeslány k potvrzení do nezávislé laboratoře (UCLA/American Red Cross, Pomona). Vzorky krve pro hematologické a chemické panely budou získány od každého subjektu Dny studie: před infuzí (35. den), 24 hodin po infuzi (36. den), 56 dní po infuzi (91. den) a 112 dní po infuzi (147. den , na konci studia). Klinicky významné laboratorní nálezy budou zaznamenány jako nežádoucí účinky. Laboratorní vyšetření jsou uvedena v tabulce 1.

   Transfuzní reakce Přestože jsou transfuzní reakce nepravděpodobné kvůli malému objemu infuze, klinicky významné transfuzní reakce budou zaznamenány jako nežádoucí příhody.

   Podezření na sepsi související s transfuzí Subjekty budou monitorovány na nežádoucí příhody související s infuzí, včetně sepse související s infuzí po studijní infuzi. Pro poskytnutí nezměněného vzorku alikvotu krevního infuze transfundovaného do subjektu bude zbytek tohoto alikvotu odeslán na bakteriální kultivaci.

   V případě, že se u subjektu objeví po infuzi horečka, definovaná jako teplota >39 °C nebo teplota >38 °C s třesavkou (zimnicí) nebo příznaky a symptomy odpovídající bakteriální sepsi do 24 hodin po infuzi erytrocytů ve studii, krev subjektu bude kultivována a zbývající skladovaná složka bude kultivována.

   Kultivace budou prováděny vyšetřovateli v Hoxworth Blood Center podle standardních operačních postupů v Hoxworth Blood Center. Pokud jsou bakterie získány z krve pacienta i složky RBC, vzorky izolátů budou zaslány do laboratoře nemocnice University of Cincinnati, aby se zjistilo, zda jsou získané organismy totožné. Sepse vyvolaná infuzí nebude ustavena, pokud stejný organismus nebude získán jak z RBC složky, tak ze studovaného subjektu.

   Detekce a potvrzení protilátky specifické pro INTERCEPT RBC Ačkoli se nepředpokládá, že by se v této studii vyskytla kvůli omezené expozici testovacím RBC, všichni jedinci budou testováni na přítomnost protilátky specifické pro RBC ošetřené INTERCEPT při vstupu do studie (přirozeně se vyskytující protilátka) a v určených časech během studie (tabulka 1).

   Přítomnost protilátky bude hodnocena pomocí formálně ověřené gelové karty IAT, která se rutinně používá v mnoha krevních centrech pro testování transfuzní kompatibility ve spojení s panelem zmrazených reagencií INTERCEPT RBC. Panel pro screening zmrazených RBC se skládá z reagenčních RBC od 3 specificky fenotypovaných dárců krevní skupiny O a je analogický rutinním panelům pro screening protilátek používaným v běžné praxi krevního bankovnictví. Každá buňka v panelu ze 3 se skládá z neošetřených červených krvinek, buněk nesoucích "vysokou" hladinu akridinových aduktů a buněk nesoucích "nízkou" hladinu akridinových aduktů. Screeningový panel byl navržen jako citlivý screeningový test na přítomnost protilátek INTERCEPT RBC v přítomnosti většiny běžných aloprotilátek. Aglutinace gelové karty bude hodnocena 1+ až 4+ na základě doporučení výrobce.

   Pro interpretaci výsledků, pokud je skóre screeningového panelu červených krvinek pozitivní u 3/3 červených krvinek INTERCEPT nesoucích „vysoké“ a/nebo „nízké“ hladiny akridinových aduktů A s 0/3 u odpovídajících kontrolních neošetřených červených krvinek, vzorek je klasifikován jako „reaktivní na protilátky INTERCEPT RBC.

   Potvrzení a charakterizace protilátek bude provedena v referenční laboratoři ARC Immunohematology Reference Laboratory, Pomona a bude zahrnovat akridinovou specifitu inhibicí aglutinace (neutralizací) za použití rozpustného akridinového analogu amustalinu, titru protilátky, izotypu protilátky a tepelné amplitudy.

   Pokud je prokázána přítomnost protilátky specifické pro INTERCEPT RBC, neurčuje to, zda je tato protilátka fyziologicky aktivní nebo klinicky významná, lze to určit pouze jedním z následujících kritérií svědčících o zrychlené clearance červených krvinek v nepřítomnosti aktivního krvácení, orgánově zprostředkovaná sekvestrace červených krvinek, závažná erytroidní hypoplazie nebo jiná souběžná zdravotní příčina akutní anémie, která není spojena s transfuzí.

   Detekce a potvrzení protilátky specifické pro BioRBC Stejně jako u INTERCEPT RBC budou subjekty před transfuzí vyšetřeny na přítomnost přirozeně se vyskytující nebo již existující protilátky proti BioRBC (18). To bude provedeno pomocí stejné gelové aglutinace jako u INTERCEPT RBC, ale s použitím BioRBC inkubovaných s předmětným sérem nebo plazmou. Stručně řečeno, 50 ul 0,8% cílového hematokritu BioRBC-N nebo neznačených RBC se připraví z krve dárce GpO a přidá se do gelové kolony. Subjektová plazma (25 ul) se přidá k cílovým RBC a inkubuje se při 37 °C po dobu 30 minut. Gelové karty se následně odstřeďují 10 minut. Přítomnost aglutinace BioRBC se kvantifikuje pomocí definic reaktivity specifických pro gradaci od výrobce. Skóre reaktivity bude založeno na doporučení výrobce 0-4+, ale navíc skóre 1+ (tj. aglutinace v dolní polovině matrice) bude dále klasifikováno do tří stále reaktivnějších označení 1+: 1) ± označuje šikmá peleta s několika aglutinovanými RBC; 2) 1w označuje šikmou peletu s více aglutinovanými RBC; a 3) 1+ označuje rozrušenou RBC peletu s více aglutinovanými buňkami. Stejně jako u detekce protilátek specifických pro INTERCEPT, detekce specifických protilátek proti BioRBC neurčuje, zda jsou tyto protilátky fyziologicky aktivní nebo klinicky významné.

   Potvrzující testování indukce BioRBC-indukovaných protilátek bude provedeno inhibicí aglutinace (neutralizace) biotinovými sloučeninami, např. biocytin, biotinylovaná želatina nebo biotinylovaný albumin jsou schopny neutralizovat anti-BioRBC protilátky. Dosud všechny identifikované preexistující, přirozeně se vyskytující anti-BioRBC protilátky jsou neutralizovány biotinovými sloučeninami, zatímco se očekává, že indukované anti-BioRBC protilátky budou inhibovány BioRBC a ne volným biotinem, jak bylo dříve publikováno naší skupinou (5).

   Zaznamenávání a hlášení nežádoucích příhod Definice nežádoucí příhody AE je definována jako jakákoli nežádoucí lékařská událost u pacienta nebo subjektu klinického hodnocení, kterému je podáván farmaceutický produkt a která nemusí mít nutně příčinnou souvislost s touto léčbou. Nežádoucí příhodou může být jakýkoli nepříznivý a nezamýšlený příznak (včetně abnormálního laboratorního nálezu), příznak nebo onemocnění dočasně spojené s léčivým přípravkem (v této studii BioRBC a INTERCEPT RBC), ať už s léčivým přípravkem souvisí či nikoli (Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků na registraci humánních léčiv (ICH-E2A, oddíl 2.1)

   Definice závažné nežádoucí příhody

   Některé AE jsou považovány za „závažné“, pokud výsledek události představuje hrozbu pro život nebo funkční stav pacienta. Závažná nežádoucí příhoda (SAE) je AE, která vede k následujícím výsledkům:

   • Výsledkem je smrt
   • Životu nebezpečné
   • Vyžaduje hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace
   • Výsledkem je přetrvávající nebo významná invalidita/neschopnost
   • Je vrozená anomálie/vrozená vada
   • Důležité zdravotní události, které nemusí mít za následek smrt, ohrožují život nebo vyžadují hospitalizaci, mohou být považovány za závažné, pokud na základě příslušného lékařského úsudku mohou ohrozit subjekt a/nebo mohou vyžadovat zásah, aby se předešlo jednomu z následků uvedených v tomto definice (ICH E2A oddíl II/B).

   Definice nežádoucího účinku zařízení Nežádoucí účinek zařízení (ADE) je definován jako nežádoucí příhoda související s použitím vyšetřovaného zdravotnického prostředku.

   Definice neočekávaného nepříznivého účinku Neočekávaný nepříznivý účinek (SAE) je definován jako jakýkoli závažný nepříznivý účinek na zdraví nebo bezpečnost nebo jakýkoli život ohrožující problém nebo smrt způsobená procesem nebo s ním spojená, pokud tento účinek, problém nebo smrt nebyly dříve identifikované povahou, závažností nebo stupněm výskytu ve zkušebním plánu nebo aplikaci (včetně doplňkového plánu nebo aplikace) nebo jakýkoli jiný neočekávaný závažný problém spojený s prostředkem, který se týká práv, bezpečnosti nebo dobrých životních podmínek subjektů (21 CFR 812,3).

   Hlášení nežádoucích příhod AE budou zdokumentovány na příslušném formuláři pro hlášení případu (CRF), bez ohledu na to, zda jsou nebo nejsou klasifikovány jako související s produktem studie.

   Pokud AE splňuje kritéria závažné nežádoucí příhody (SAE) nebo neočekávaného nežádoucího účinku zařízení (UAE), jak je popsáno výše, sponzor/PI studii zastaví a do 7 dnů o tom informuje FDA.

   Vyšetřovatelé budou dodržovat příslušné regulační požadavky týkající se hlášení závažných nežádoucích příhod IRB. Zkoušející předloží sponzorovi a prověřující IRB zprávu o jakémkoli neočekávaném nepříznivém účinku zařízení, ke kterému dojde během vyšetřování, co nejdříve, ale v žádném případě ne později než 10 pracovních dnů poté, co se zkoušející poprvé o účinku dozví.

   Sponzor bude hlásit podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce a/nebo neočekávané nežádoucí účinky zařízení, aby vyhověl příslušným regulačním požadavkům.

   Posouzení závažnosti a závažnosti nežádoucí příhody Vyšetřovatel je povinen posoudit, zda není nežádoucí příhoda nezávažná nebo závažná, přičemž závažná je definována jako příhoda, která měla za následek některý z následujících výsledků: smrt, život ohrožující příhoda (výsledky v bezprostředním riziku smrti z reakce, jak k ní došlo), hospitalizace na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace, přetrvávající nebo významné postižení/neschopnost, vrozená anomálie/vrozená vada nebo jiná důležitá zdravotní událost.

   Termín "závažný" se používá k popisu intenzity (závažnosti) specifické události (jako v mírné, střední nebo těžké); samotná událost však může mít relativně malý lékařský význam (jako je silná bolest hlavy). Závažnost není totéž co „vážná“, která je založena na výsledku pacienta/události nebo kritériích léčby spojených s událostmi, které představují hrozbu pro život nebo funkční stav pacienta.

   Závažnost (nikoli závažnost) slouží jako vodítko pro definování regulačních oznamovacích povinností. K posouzení a klasifikaci intenzity/závažnosti události se používá Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, verze 4.03) National Cancer Institute.

   Posouzení kauzální souvislosti nežádoucích příhod Zkoušející posoudí, zda existuje rozumná možnost, že odběr krve nebo infuze červených krvinek způsobily nebo přispěly k nežádoucí příhodě.

   Určení, zda existuje přiměřená možnost, že složka erytrocytů ve studii způsobila nebo přispěla k nežádoucí příhodě, zahrnuje posouzení časových vztahů, biologické věrohodnosti, informace o dechallenge/rechallenge (jsou-li k dispozici), spojení (nebo chybějící spojení) se základním onemocněním a přítomnost (nebo nepřítomnost) pravděpodobnější příčiny.

   Škála pro hodnocení kauzálního vztahu nežádoucí příhody ke složce RBC studie (úrovně přičitatelnosti) je následující:

   Stupnice pro posouzení kauzality Úroveň přičitatelnosti Vysvětlení Vyloučeno Pokud existuje nezvratný důkaz nade vší pochybnost pro přisouzení nepříznivé události alternativním příčinám. Nepravděpodobné Když jsou důkazy jasně ve prospěch připisování nežádoucí příhody jiným příčinám než složce RBC studie.

   1. Možné: Je-li důkaz neurčitý pro přisouzení nežádoucí příhody buď složce červených krvinek nebo alternativním příčinám.
   2. Pravděpodobný: Pravděpodobný Když jsou důkazy jasně ve prospěch připisování nežádoucí příhody komponentě RBC.
   3. Jisté: Když existují nezvratné důkazy nade vší pochybnost pro přisouzení nežádoucí příhody složce RBC.

   Posouzení intenzity nežádoucích příhod Od zkoušejícího se požaduje, aby vyhodnotil intenzitu (závažnost) každé nežádoucí příhody pomocí Společných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) Národního institutu pro rakovinu.

   Sledování nežádoucích příhod Všechny SAE budou sledovány, dokud se nevyřeší nebo zkoušející neposoudí příhodu jako chronickou nebo stabilní.

   Pravidla zastavení

   Následující SR bude aplikována na všechny subjekty studie v průběhu studie, kdykoli bude sponzor/PI této studie (José Cancelas, M.D., Ph.D.) a/nebo klinický monitor (Patricia Carey MD, profesorka patologie, lékařská ředitelka, Hoxworth Blood Center)) souhlasíte s tím, že došlo k některé z následujících situací:

   1. SAE, která je určena jako možná, pravděpodobně nebo určitě související s infuzí autologního BioRBC;
   2. AE související s infuzí autologního BioRBC ohrožuje zdraví nebo bezpečnost subjektu;
   3. AE vyžadující lékařskou nebo chirurgickou intervenci související s infuzí autologního BioRBC je vyžadována k prevenci výskytu SAE;
   4. Po infuzi hemolýzy hodnocené detekcí anti-BioRBC protilátek pomocí IgG gelové karty vyvinuté naší skupinou.

   Pokud se vyskytne kterýkoli z výše uvedených stavů, studie bude pozastavena a nahlášena FDA a IRB, jak to vyžadují současné předpisy pro posouzení pokračování studie. Subjekty, kterým byla podána infuze, budou sledovány tak dlouho, jak je potřeba, aby se identifikovaly následky identifikovaných AE. Vzhledem k tomu, že v rámci této studie nejsou podávány žádné další experimentální transfuze BioRBC, „pokračováním studie“ se rozumí pokračování monitorování biologických vzorků, jak již bylo nastíněno v této studii, ale případně včetně dalšího testování, které bude považovat za vhodné. sponzor studie/PI, Clinical Monitor, FDA a/nebo IRB.