A vörösvértestek visszanyerése és élettartama csökkentett kórokozó-tartalmú, tárolt véregységekből (BIO-CR-RBC)

Minden alany egyidejűleg kap egy autológ, radioaktívan jelölt és BioRBC-vel jelölt INTERCEPT RBC-t (Test RBC) és egy autológ BioRBC-vel jelölt kezeletlen vörösvértestet (Control RBC) tartalmazó infúziót. Minden infúzió körülbelül 20 ml-es, azaz 10 ml 51-krómmal jelölt vörösvértestből és 10 ml BioRBC-6-ból vagy BioRBC-18-ból áll, amelyeket a fentiek szerint rétegeznek a Teszt vagy Kontroll megjelölés alapján.

Kezelési megfelelőség Azok az egészséges alanyok, akik megértik a vizsgálati kötelezettségvállalásokat és aláírják a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, bekerülnek a vizsgálatba. A kezelés betartását és az utóvizsgálatot a vizsgáló nyomon követi, rögzíti az esetjelentési űrlapon (CRF), és a szponzor felügyeli.

A HATÉKONYSÁG ÉRTÉKELÉSE

Hatékonysági paraméterek

A hatékonysági végpontok a következők:

Elsődleges hatékonysági végpont (24)

- 35 napig AS-5-ben tárolt, majd 51Cr-rel vagy biotinnal jelölt autológ vörösvértestek infúzió utáni 24 órás visszanyerése.

Másodlagos hatékonysági végpontok (25)

• A 35 napig tárolt, majd 51Cr-rel vagy biotinnal címkézett autológ VVT átlagos élettartama
• Az autológ vörösvértestek átlagos élettartama (T50) 35 napig tárolva, majd 51Cr-rel vagy biotinnal jelölve

• A görbe alatti területet (AUC) az autológ, radioaktívan jelölt vagy bioRBC-k RBC-élettartamára gyűjtött adatpontok alapján határozták meg

  e) A dózis meghatározása és időtartama

A hatékonysági paraméterek módszerei és időzítése Ez a vizsgálat egyetlen kezelési periódusból áll, ahol a kontroll biotinilezett kontrollt (6 vagy 18 mcg szulfo-NHS-biotin per ml VVT felületi sűrűségét használva) adják be, azaz egyetlen ponton együtt infundálják. időben teszt INTERCEPT-kezelt biotinilezett vörösvértesttel (18 vagy 6 mcg szulfo-NHS-biotin/ml VVT-vel) és INTERCEPT-kezelt, radioaktívan jelölt (51Cr) vörösvértesttel. Mind a 6 alany egyidejűleg kap kontrollt és S-303-mal kezelt (teszt) vörösvértesteket, és a két 3 alanyból álló csoport között az egyetlen különbség a kontroll vagy a teszt VVT biotinilációja lesz.

A vizsgálat rétegzett, és a kontroll vagy a teszt vörösvértesteket felváltva 6 vagy 18 mcg szulfo-NHS-biotinnal jelölik meg ml vörösvértestenként. Három egyéntől (1., 3. és 5. alany) származó vörösvértesteket 6, illetve 18 µg szulfo-NHS-biotinnal jelöljük meg 1 ml vörösvértestenként a kontroll és a teszt vörösvértestek számára. A másik három személyt (2., 4. és 6. alany) 6, illetve 18 µg szulfo-NHS-biotinnal jelöljük meg 1 ml vörösvértestenként a kontroll és a teszt vörösvértestek számára. Ennek a rétegződésnek az a célja, hogy biztosítsa, hogy a biotincímkék sűrűsége ne okozzon torzítást a vizsgálat egyik ágában.

f) A megfigyelések és mérések leírása

Minden kezelési időszak 0. napján az alany két egység csomagolt vörösvértestet adományoz (kettős VVT automatizált adományozás, Trima - Terumo BCT aferézis rendszer); az egységeket in-line szűréssel leukocita redukálják, és a vörösvértest-koncentrátumokat additív oldatban (AS-5) állítják elő.

A két egység közül az egyiket azonnal 1-6ºC-on tároljuk 35 napig (kontroll egység). Ez a hagyományos vörösvértest-komponens képviseli a kontroll vörösvértesteket ebben a vizsgálatban.

A teszt VVT egységet az INTERCEPT Vörösvértestek vérrendszerének felhasználásával készítik elő. A vizsgálati VVT-komponensek in vitro biokémiai és morfológiai paramétereit (1. táblázat) mérjük a 0. napon az VVT-koncentrátumok AS-5-ben történő elkészítése után (a vizsgálati kezelés előtt), a feldolgozás után és a tárolás előtt (csak teszt), majd újra a 35. napon (a vizsgálati alanyoknak való visszainfúzió előtt), hogy értékeljük a feldolgozott/tárolt RBC egységek VVT minőségét. Az in vitro jellemzőkhöz gyűjtött adatokat leíró statisztikák segítségével összegzik.

Asztal 1. A biokémiai paraméterek elemzése a kontroll és a kezelt VVT egységek tárolásának 0. és 35. napján.

Paraméter Hb tartalom/egység Hemolízis pH pO2 pCO2 Glükóz (extracelluláris) Laktát (extracelluláris) Bikarbonát (extracelluláris) Nátrium (extracelluláris) Kálium (extracelluláris)

A vörösvértestek tárolásának 35. napján minden kezelési periódusban a kontroll vörösvértestek egy aliquot részét biotinilezzük (6 vagy 18 mcg/ml). A tesztegységből két alikvot részt vesznek; az első alikvot részt 51Cr-rel radioaktívan jelöljük, a második alikvotot pedig 6 vagy 18 mcg/ml koncentrációban biotinilezzük. A két biotinilált autológ RBC (kontroll és teszt) minta és az 51Cr-vel jelölt autológ RBC (Test) újrainfúziója mérni fogja a felépülést és a túlélést (körülbelül összesen: 20 mcCi). Szintén a 35. napon 20 ml friss vérmintát vesznek az alanyból, és a vörösvértesteket 99mTc-vel és Bio-54-gyel jelölték meg. A friss 99mTc vörösvértestek és a friss Bio-54 újrainfúziója lehetővé teszi az alany vérmennyiségének vagy a keringő vörösvértestek számának meghatározását.

Ötféle vörösvértestet keverünk össze és infundálunk: a) 99mTc-vel és BioRBC-54-gyel jelölt friss VVT; b) friss Bio-54-gyel jelölt vörösvértestek; c) Tárolt, kontroll vagy tesztelt vörösvértestek biotinilezve 6 mcg/ml sűrűségben; d) Tárolt, tesztelt vagy kontroll vörösvértestek biotinilezve 18 mcg/ml sűrűségben; és e) Tárolt, tesztelt, 51Cr-vel jelölt RBC. Az összes alikvot részt külön-külön felcímkézzük, és kb. 50 ml térfogatig keverjük össze. Az 50 ml autológ vörösvértestet egy perifériás vénán keresztül infundáljuk egy 18-19 gauge pillangótű segítségével (körülbelül 5 ml/perc sebességgel).

Az alany ellenoldali karjából vérmintákat vesznek azonnal az infúzió előtt, valamint 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 perccel és 24 órával az infúzió befejezése után, hogy lehetővé tegyük a T=0-ra való extrapolációt az 51Cr meghatározásához. csoportunk által korábban közzétett vérmennyiség (16, 17, 26-30).

További vérmintákat vesznek az infúzió után 48 és 72 órával és 7 nappal, majd hetente 28 napon át (az infúzió utáni 37., 38., 42., 49., 56. és 63. napon), és attól kezdve kéthetente (napokon) 77, 91, 105, 119, 133, 147). A 2. kezelési periódusban a végső vérminta levétele után az alanyokat elengedik a vizsgálatból.

A vizsgálat befejezése után mind a 6 alany 2 egység teljes vért kap, és 1 autológ radioaktívan jelölt teszt vagy kontroll vörösvértest infúziót és 1 autológ radioaktívan jelölt kontroll vagy teszt vörösvértestet kap.

A hatásosság és a biztonságosság értékelésére használt vizsgálati értékeléseket az alábbiakban mutatjuk be (1. szakasz).

g) Klinikai eljárások, laboratóriumi vizsgálatok, a gyógyszerhatások monitorozása és a kockázatok minimalizálása

1. szakasz: A vizsgálat értékelése és adatgyűjtés Szűrés: -28-tól 0-ig

• Magyarázza el a tanulást a tárgynak
• Szerezzen aláírt tájékozott hozzájárulást
• Kórtörténet
• Véradó fizikális vizsgálata
• Életjelek
• Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, azaz a kizártaktól eltérőek
• Minták laboratóriumi vizsgálatokhoz: Hematológiai, szérumkémiai és véradó-vizsgálat (mikrobiológiai, ABO/Rh) szűrőpanel (az FDA/AABB követelményeinek megfelelően).
• Közvetlen és közvetett antiglobulin teszt (DAT/IAT)
• ABO és Rh típus (a donor panel része)
• Szérum- vagy plazmaminta az INTERCEPT vörösvértestekre specifikus antitestek és a biotinilált vörösvértestekre specifikus antitestek vizsgálatához
• Rétegítse az alanyokat, hogy BioRBC-6-ot vagy BioRBC-18-at kapjanak az INTERCEPT-kezelt vörösvértestekért
• Szérum- vagy plazmaminta a vas állapotának vizsgálatához: ferritin (elfogadható, ferritin > 26 ng/ml) Vérvétel előtt, 0. nap
• Interkurrens betegség
• Életjelek
• Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
• Hemoglobin/hematokrit

Dupla RBC gyűjtés, 0. nap Trima gyűjtési eljárás paraméterei és ütemezése (AC arány stb.)

1. Antikoaguláns (AC) arány Az AC arány a Trima rendszeren konfigurálható paraméter. A vörösvértest-egységeket 11-es teljes vér/antikoaguláns arány mellett gyűjtik össze.

2. Futási idő A futási idő legfeljebb 120 percre korlátozódik. A Trima RBC, Plasma készletek használatakor dupla RBC-termékeket gyűjtenek össze, és ez összesen körülbelül 30 percet vesz igénybe.

   VVT komponens – a vizsgálati kezelés előtt 0. nap

   - Gyűjtsön mintát a vizsgálati Kontroll és Teszt RBC egységekből az in vitro laboratóriumi értékelésekhez

   VVT komponens – vizsgálati kezelés, 0-1. nap

   • Dolgozzon fel és/vagy hajtson végre INTERCEPT eljárást a vörösvértestekre a két adományozott véregység egyikében.
   • Minta gyűjtése a Teszt RBC komponensből (in vitro értékelések)
   • Helyezze a Control és Test RBC komponenseket hagyományos vérbank-tárolóba (1-6ºC).

   Vérvétel utáni 1. nap (24±6 órával a véradás után)

   • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
   • Interkurrens betegség
   • AE és SAE gyűjtése (Megjegyzés: ezeket az adatokat telefonon is gyűjthetjük)

   AZ AUTOLÓG VVET ALIKVOTOK RADIOLÓGUS KIJELÖLÉSE, BIOTINILÁCIÓJA ÉS ÚJRAINFÚZIÓJA Az autológ VVT ALIKVÓTOK reinfúziója előtt, 35. nap (az infúziót megelőző 6 órán belül)

   • Vegyen egy friss, 20 ml-es vérmintát az alany véréből a 99mTc és a BioRBC-54 jelöléshez
   • ABO típusú
   • Erősítse meg az RBC vizsgálati komponens azonosságát a felügyeleti lánc dokumentációjának és a vértasak címkéinek irodai elemzésével az iparági szabványok és az AABB/FDA előírásai szerint
   • Minták laboratóriumi vizsgálatokhoz: Hematológia és szérumkémia
   • Terhességi teszt (ha női alany)
   • Szérum- vagy plazmaminták INTERCEPT antitestekhez, vörösvértestekhez és anti-BioRBC antitestekhez
   • Minták a vörösvértestek helyreállításához, tömegéhez, élettartamához
   • Interkurrens betegség
   • Életjelek
   • Magasság és súly
   • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek
   • Gyűjtsön AE-eket és SAE-ket az adományozás óta.

   VVT komponens:

   Infúzió előtt, 35. nap

   - Jelölje meg a 35 napos vizsgálati vörösvértestek 10 ml-es aliquot részét 51Cr-rel

   • Az alany vörösvértesteinek friss 10 ml-es aliquot részét címkézze fel 99mTc-vel és BioRBC-54-gyel
   • Gyűjtsünk mintát a vizsgálati VVT komponensből (in vitro vizsgálatokhoz)

   Autológ vizsgálati vörösvértestek infúziója, 35. nap

   - Öt ~10 ml-es (összesen ~50 ml) autológ vér aliquot részeinek keverékének infúziója (mind összekeverve és 5-7 ml/perc sebességgel infundálva), beleértve a következőket: a) 99mTc-vel és BioRBC-54-gyel jelölt friss vörösvértestek; b) friss Bio-54-gyel jelölt vörösvértestek; c) Tárolt, kontroll vagy tesztelt vörösvértestek biotinilezve 6 mcg/ml sűrűségben; d) Tárolt, tesztelt vagy kontroll vörösvértestek biotinilezve 18 mcg/ml sűrűségben; és e) Tárolt, tesztelt, 51Cr-vel jelölt RBC. Az összes alikvot részt külön-külön felcímkézzük, és kb. 50 ml térfogatig keverjük össze. Az 50 ml autológ vörösvértestet egy perifériás vénán keresztül infundáljuk egy 18-19 gauge pillangótű segítségével (körülbelül 5 ml/perc sebességgel). (Megjegyzés: A két 35 napos INTERCEPT-tel kezelt és nem kezelt kontroll RBC egység maradékát eldobjuk.)

   • Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek

   • Gyűjtsd össze az AE-eket és a SAE-ket

     • Hematológiai vizsgálatok: CBC, beleértve a hemoglobint, hematokritot, vérlemezkéket, MCV-t, MCH-t, MCHC-t, RDW-t ** Szérumkémiai vizsgálatok: kalcium, bikarbonát, klorid, szervetlen foszfát, kálium, nátrium, koleszterin, glükóz, összfehérje, trigliceridek, LDH, ALT, AST, összbilirubin, BUN és kreatinin.

       • Tartalmazza: szérum vagy plazma ferritint, vasat, vasmegkötő képességet, transzferrin telítettséget † Létfontosságú jelek: pulzusszám, légzésszám, vérnyomás és hőmérséklet. Ha az infúzió beadását követő 24 órán belül lázas (hőmérséklet >39°C vagy >38°C remegő hidegrázás mellett), tenyésztesse ki az alanyt és a vörösvértest-zsákot.

   A VVT-infúziót követő naptól a 147. vizsgálati napig (az infúzió utáni 112. napig) kezdődő értékeléseket és adatgyűjtést az 1. táblázat tartalmazza.

   A BIZTONSÁG ÉRTÉKELÉSE A vizsgálati biztonsági értékelések ütemezését a táblázat mutatja be.

   Biztonsági paraméterek

   A biztonsági végpontok a következők:

   Elsődleges biztonsági végpont

   • Az INTERCEPT-vel kezelt vörösvértestekre specifikus antitestek előfordulása
   • A biotinilált vörösvértestekre specifikus antitestek előfordulása Másodlagos biztonsági végpont
   • A nemkívánatos és súlyos nemkívánatos események előfordulási gyakorisága az alábbiakban, a „Káros események rögzítése és jelentése” című részben leírtak szerint. Az INTERCEPT Kezelési Rendszer orvosi eszközét ellenőrizni fogják az eszköz hiányosságaira, beleértve a meghibásodásokat és az eszköz káros hatásait.

   A biztonsági paraméterek módszerei és időzítése Ebben a tanulmányban a szponzor/vizsgáló, J.A. A Cancelas gyűjti és rögzíti a nemkívánatos eseményeket (AE) az egyes teljes véregységek begyűjtését követő 24 órán keresztül, valamint a vizsgálati vörösvértestek minden infúzióját követő 24 órán keresztül. A súlyos nemkívánatos események (SAE) összegyűjtése és rögzítése az első egység teljes vér levételétől a vizsgálat befejezéséig történik (táblázat).

   Az alanyokat a vérvétel és a vizsgálati vörösvértest-infúziók során, valamint a kiürülésükig aktívan monitorozni fogják a mellékhatások szempontjából. Az elbocsátás után a szakképzett vizsgálati személyzetnek jelentett összes nem kívánt eseményt rögzíteni kell. Az AE és SAE adatokat a vizsgálati személyzet telefonon vagy személyesen gyűjtheti. Az életjeleket minden vizsgálati infúzió előtt és után összegyűjtik. Abban az esetben, ha az alany a vizsgálati vörösvértest-transzfúziót követően 24 órán belül infúzió utáni láz alakul ki, amely 39 °C feletti hőmérséklet vagy 38 °C feletti hőmérséklet reszkető hidegrázás (rigor) vagy bakteriális szepszisnek megfelelő jelek és tünetek formájában alakul ki, az alany vérét tenyésztik, és a Vérközpont értesítést kap arról, hogy tenyésztse ki a szegmensben maradt vörösvértesteket vagy a maradék teszt vagy kontroll vörösvértest-komponenseket.

   Csoportunk megvizsgálja az alany szérumát vagy plazmáját az INTERCEPT vörösvértestekre és a BioRBC-kre specifikus antitestekre; ezeket a mintákat minden egyes alanytól az infúzió előtt, 14 nappal az infúzió után és 28 nappal az infúzió után, majd havonta a vizsgálat 147. napjáig veszik (lásd a táblázatot). Ha INTERCEPT-tel kezelt vörösvértestekre specifikus antitestet azonosítanak, a mintákat egy független laboratóriumba küldik megerősítés céljából (UCLA/Amerikai Vöröskereszt, Pomona). A hematológiai és kémiai panelekhez vérmintákat vesznek minden egyes alanytól. Vizsgálati napok: infúzió előtt (35. nap), 24 órával az infúzió után (36. nap), 56 nappal az infúzió után (91. nap) és 112 nappal az infúzió után (147. nap) , a tanulmány végén). A klinikailag jelentős laboratóriumi eredményeket nemkívánatos eseményként rögzítik. A laboratóriumi értékeléseket az 1. táblázat tartalmazza.

   Transzfúziós reakciók Bár a transzfúziós reakciók az infúzió kis térfogata miatt nem valószínűek, a klinikailag jelentős transzfúziós reakciókat nemkívánatos eseményként rögzítik.

   Transzfúzióval összefüggő szepszis gyanúja A vizsgálati infúziót követően az alanyokat az infúzióval összefüggő nemkívánatos események, köztük az infúzióval összefüggő szepszis tekintetében monitorozni fogják. Annak érdekében, hogy az alanyba transzfundált vérinfúziós alikvotból változatlan mintát kapjunk, ennek az alikvotnak a fennmaradó részét baktériumtenyésztésre küldjük.

   Abban az esetben, ha egy alanynál az infúzió utáni láz alakul ki, amely 39 °C-nál nagyobb vagy 38 °C-nál magasabb hőmérsékletű, remegő hidegrázás (rigor) vagy bakteriális szepszisnek megfelelő jelek és tünetek jelentkezik a vizsgálati vörösvértest-infúziót követő 24 órán belül, az alany vérét tenyésztik, és a megmaradt tárolt komponenst tenyésztik.

   A tenyésztést a Hoxworth Blood Center kutatói végzik a Hoxworth Blood Center szokásos működési eljárásai szerint. Ha a baktériumok a páciens véréből és a vörösvértest-komponensből is kimutathatók, az izolátumokból mintákat küldenek a Cincinnati Egyetem Kórházának laboratóriumába annak megállapítására, hogy a kinyert szervezetek azonosak-e. Az infúzió által kiváltott szepszis nem állapítható meg, hacsak nem ugyanaz(ok) a szervezet(ek) nyerhetők ki mind a vörösvértest-komponensből, mind a vizsgálati alanyból.

   Az INTERCEPT vörösvértestekre specifikus antitest kimutatása és megerősítése Bár ebben a vizsgálatban nem várható, hogy előfordulhat a teszt VVT-nek való korlátozott expozíció miatt, minden alanynál megvizsgálják az INTERCEPT-vel kezelt vörösvértestekre specifikus antitest jelenlétét a vizsgálatba való belépéskor (természetesen előforduló antitest), és meghatározott időpontokban a vizsgálat során (1. táblázat).

   Az antitest jelenlétét egy formálisan validált IAT gélkártya segítségével értékelik, amelyet rutinszerűen használnak számos vérközpontban a transzfúziós kompatibilitás vizsgálatára, egy fagyasztott reagens INTERCEPT vörösvértestekkel együtt. A fagyasztott vörösvértest-szűrő panel 3 specifikusan fenotípusos O vércsoportú donorból származó reagens vörösvértestekből áll, és analóg a szokásos vérbanki gyakorlatban használt rutin antitest-szűrő panelekkel. A 3-as panel minden sejtje kezeletlen vörösvértestekből, „magas” akridin-adduktumot hordozó sejtekből és „alacsony” akridin-adduktumot hordozó sejtekből áll. A szűrőpanelt az INTERCEPT RBC antitestek jelenlétének szenzitív szűrővizsgálatára tervezték a leggyakoribb alloantitestek jelenlétében. A gélkártya agglutinációja 1+-tól 4+-ig terjed a gyártó ajánlása alapján.

   Az eredmények értelmezéséhez, ha a vörösvértest-szűrési panel pontszáma pozitív az INTERCEPT vörösvértestek 3/3-ával, amelyek „magas” és/vagy „alacsony” akridin-adduktumot hordoznak, ÉS 0/3-mal a megfelelő kontroll kezeletlen vörösvértestekkel, a mintát osztályozzák. mint "reaktív az INTERCEPT RBC antitestekre.

   Az antitestek megerősítését és jellemzését az ARC Immunohematológiai Referencialaboratóriumában (Pomona) végzik el, és magában foglalja az akridin-specifitást az agglutináció gátlásával (semlegesítésével), az amustálin oldható akridinanalógjával, az antitesttiterrel, az antitest izotípusával és a termikus amplitúdóval.

   Ha megállapítják az INTERCEPT vörösvértestekre specifikus antitest jelenlétét, ez nem határozza meg, hogy az antitest fiziológiailag aktív-e vagy klinikailag szignifikáns-e, ez csak az alábbi kritériumok bármelyikével határozható meg, amely felgyorsult vörösvértest-clearance-t jelez aktív vérzés hiányában, szerv által közvetített vörösvértest-elválasztás, súlyos eritroid hypoplasia vagy egyéb, transzfúzióval nem összefüggő akut vérszegénység egyidejű orvosi oka.

   A BioRBC-re specifikus antitestek kimutatása és megerősítése Az INTERCEPT vörösvértestekhez hasonlóan az alanyokat a transzfúzió előtt megvizsgálják a BioRBC-vel szembeni természetesen előforduló vagy már létező antitestek jelenlétére (18). Ez ugyanazzal a gélkártya agglutinációval történik, mint az INTERCEPT vörösvértesteknél, de a vizsgált szérummal vagy plazmával inkubált BioRBC-ket használva. Röviden, 50 µl 0,8%-os hematokrit-cél BioRBC-N-t vagy jelöletlen vörösvértestet készítünk egy vér GpO donorból, és hozzáadjuk a géloszlophoz. Az alany plazmáját (25 µL) adjuk a megcélzott vörösvértestekhez, és 37 °C-on 30 percig inkubáljuk. A gélkártyákat ezt követően 10 percig centrifugáljuk. A BioRBC agglutináció jelenlétét a gyártó reaktivitás-specifikus definíciói alapján határozzuk meg. A reaktivitási pontszámok a gyártó 0-4+ ajánlásán alapulnak, de ezen felül az 1+ pontszámot (azaz agglutinációt a mátrix alsó felében) tovább osztályozzák három, egyre reaktívabb 1+ megjelölésbe: 1) ± jelzi egy ferde pellet néhány agglutinált vörösvértesttel; 2) Az 1w ferde pelletet jelez, több agglutinált vörösvértesttel; és 3) az 1+ több agglutinált sejtet tartalmazó, megszakadt vörösvértest-pelletet jelöl. Az INTERCEPT-specifikus antitestek kimutatásához hasonlóan a BioRBC elleni specifikus antitestek kimutatása sem határozza meg, hogy ezek az antitestek fiziológiailag aktívak vagy klinikailag jelentősek-e.

   A BioRBC-indukált antitestek indukciójának megerősítő vizsgálatát biotinvegyületekkel történő agglutinációs gátlással (neutralizálással) végezzük, például a biocitin, a biotinilált zselatin vagy a biotinilált albumin képes semlegesíteni az anti-BioRBC antitesteket. Eddig az összes azonosított, természetesen előforduló anti-BioRBC antitestet semlegesítették a biotinvegyületek, míg az indukált anti-BioRBC antitesteket várhatóan a BioRBC gátolja, és nem a szabad biotin, ahogy azt csoportunk korábban közzétette (5).

   A nemkívánatos események rögzítése és jelentése A nemkívánatos esemény definíciója A nemkívánatos esemény minden olyan nemkívánatos orvosi eseményt jelent, amely olyan betegnél vagy klinikai vizsgálati alanynál jelentkezik, akinek gyógyszert adtak be, és amely nem feltétlenül áll ok-okozati összefüggésben ezzel a kezeléssel. Nemkívánatos esemény lehet bármilyen kedvezőtlen és nem szándékos jel (beleértve a kóros laboratóriumi leletet), tünet vagy betegség, amely időlegesen kapcsolódik a gyógyszerhez (ebben a tanulmányban a BioRBC és az INTERCEPT RBC), függetlenül attól, hogy a gyógyszerhez kapcsolódik-e (Nemzetközi Harmonizációs Konferencia). Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek regisztrációjának műszaki követelményei (ICH-E2A, 2.1. szakasz)

   Súlyos nemkívánatos esemény meghatározása

   Egyes nemkívánatos események „súlyosnak” minősülnek, ha az esemény kimenetele veszélyt jelent a páciens életére vagy funkcionális állapotára. A súlyos nemkívánatos esemény (SAE) olyan AE, amely a következő eredményeket eredményezi:

   • Halálos következményekkel jár
   • Életveszélyes
   • Fekvőbeteg-kórházi kezelést vagy a meglévő kórházi kezelés meghosszabbítását igényli
   • Tartós vagy jelentős rokkantságot/képtelenséget eredményez
   • Veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség
   • Azok a fontos egészségügyi események, amelyek nem vezethetnek halálhoz, nem életveszélyesek vagy nem igényelnek kórházi kezelést, súlyosnak tekinthetők, ha megfelelő orvosi megítélés alapján veszélyeztethetik az alanyt és/vagy beavatkozást igényelhetnek a jelen dokumentumban felsorolt ​​kimenetelek valamelyikének megelőzésére. meghatározása (ICH E2A II/B szakasz).

   Az eszköz káros hatásának meghatározása A káros eszközhatás (ADE) egy vizsgálati orvostechnikai eszköz használatához kapcsolódó nemkívánatos esemény.

   Váratlan káros hatás meghatározása A váratlan káros hatás (UAE) az egészségre vagy biztonságra gyakorolt ​​súlyos káros hatás, vagy bármely életveszélyes probléma vagy haláleset, amelyet a folyamat okozott vagy azzal kapcsolatos, ha ez a hatás, probléma vagy halál nem következett be. a vizsgálati tervben vagy alkalmazásban (beleértve a kiegészítő tervet vagy alkalmazást is) jellegében, súlyosságában vagy előfordulási gyakoriságában korábban azonosítottak, vagy bármely más, az eszközzel kapcsolatos, előre nem látható súlyos probléma, amely a vizsgálati alanyok jogaival, biztonságával vagy jólétével kapcsolatos (21) CFR 812.3).

   A nemkívánatos események jelentése a megfelelő esetjelentési űrlapon (CRF) dokumentálva lesz, függetlenül attól, hogy a vizsgálati termékhez kapcsolódónak minősülnek-e vagy sem.

   Ha egy AE megfelel a súlyos nemkívánatos esemény (SAE) vagy az előre nem látható káros eszközhatás (UAE) kritériumainak a fent leírtak szerint, a szponzor/PI leállítja a vizsgálatot, és 7 napon belül értesíti az FDA-t.

   A nyomozók betartják a súlyos nemkívánatos események IRB-nek történő jelentésére vonatkozó vonatkozó szabályozási követelmény(eke)t. A vizsgáló a lehető leghamarabb, de legkésőbb 10 munkanapon belül jelentést nyújt be a szponzornak és az áttekintő IRB-nek a vizsgálat során fellépő, előre nem látható káros eszközhatásokról.

   A Szponzor jelenteni fogja a feltételezett váratlan súlyos mellékhatásokat és/vagy a nem várt káros eszközhatásokat, hogy megfeleljen a vonatkozó szabályozási követelmény(ek)nek.

   A nemkívánatos esemény súlyosságának és súlyosságának értékelése A vizsgálónak fel kell mérnie, hogy a nemkívánatos esemény nem súlyos-e vagy súlyos, ez utóbbi olyan eseményként definiálható, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte: halál, életveszélyes esemény (eredmények a bekövetkezett reakcióból eredő közvetlen halálozási kockázat esetén), fekvőbeteg kórházi kezelés vagy a meglévő kórházi kezelés elhúzódása, tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség, veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség vagy más fontos egészségügyi esemény.

   A „súlyos” kifejezést egy adott esemény intenzitásának (súlyosságának) leírására használják (például enyhe, közepes vagy súlyos); maga az esemény azonban viszonylag csekély orvosi jelentőséggel bírhat (például erős fejfájás). A súlyosság nem ugyanaz, mint a „súlyos”, amely a páciens/esemény kimenetelén vagy a beteg életét vagy funkcionális állapotát veszélyeztető eseményekhez kapcsolódó kezelési kritériumokon alapul.

   A súlyosság (nem a súlyosság) útmutatóul szolgál a hatósági jelentési kötelezettségek meghatározásához. A National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, 4.03-as verzió) egy esemény intenzitásának/súlyosságának értékelésére és osztályozására szolgál.

   A nemkívánatos események ok-okozati összefüggésének értékelése A vizsgáló felméri, hogy fennáll-e ésszerű esélye annak, hogy a vizsgálati vérvétel vagy vörösvértest-infúzió nemkívánatos eseményt okozott vagy hozzájárult ahhoz.

   Annak megállapítása, hogy fennáll-e ésszerű esélye annak, hogy a vizsgálati vörösvértest-komponens nemkívánatos eseményt okozott vagy hozzájárult-e az előforduláshoz, magában foglalja az időbeli összefüggések, a biológiai valószínűség, a kihívás/újrakihívási információk (ha rendelkezésre állnak), az alapbetegséggel való összefüggés (vagy az összefüggés hiánya) értékelését és a jelenlétet. valószínűbb ok (vagy hiánya).

   A nemkívánatos esemény és a vizsgálati vörösvértest-komponens ok-okozati összefüggésének értékelésére szolgáló skála (a betudhatósági szintek) a következő:

   Ok-okozati összefüggés értékelési skála Felróhatósági szint Magyarázat Kizárva Ha minden kétséget kizáróan meggyőző bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a nemkívánatos eseményt alternatív okoknak tulajdonítják. Nem valószínű Ha a bizonyítékok egyértelműen amellett szólnak, hogy a nemkívánatos eseményt a vizsgálati VVT-komponensen kívüli okoknak tulajdonítsák.

   1. Lehetséges: Ha a bizonyítékok bizonytalanok a nemkívánatos eseménynek akár a vörösvértest-komponensnek, akár más okoknak tulajdonítható.
   2. Valószínű: Valószínű, ha a bizonyítékok egyértelműen amellett szólnak, hogy a nemkívánatos eseményt a vörösvértest-komponensnek tulajdonítják.
   3. Bizonyos: Ha minden kétséget kizáróan meggyőző bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a nemkívánatos eseményt a vörösvértest-komponensnek tulajdonítják.

   A nemkívánatos események intenzitásának értékelése A vizsgálónak fel kell mérnie az egyes nemkívánatos események intenzitását (súlyosságát) a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai (CTCAE) alapján.

   Nemkívánatos események nyomon követése Minden SAE-t nyomon kell követni a megoldásig, vagy a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy az esemény krónikus vagy stabil.

   Megállási szabályok

   A következő SR minden vizsgálati alanyra vonatkozik a vizsgálat során, amikor a vizsgálat szponzora/PI (José Cancelas, M.D., Ph.D.) és/vagy klinikai monitor (Patricia Carey MD, patológia professzor, orvosi igazgató, Hoxworth Blood Center)) beleegyezik abba, hogy a következők bármelyike ​​megtörtént:

   1. Olyan SAE, amelyről megállapították, hogy valószínűleg, valószínűleg vagy határozottan összefügg az autológ BioRBC infúziójával;
   2. Az autológ BioRBC infúziójával kapcsolatos mellékhatás veszélyezteti az alany egészségét vagy biztonságát;
   3. Az autológ BioRBC infúziójához kapcsolódó orvosi vagy sebészeti beavatkozást igénylő AE szükséges a SAE előfordulásának megelőzésére;
   4. Hemolízis esemény infúzió utáni vizsgálata, amelyet a csoportunk által kifejlesztett IgG gélkártya vizsgálattal anti-BioRBC antitest kimutatással értékeltünk.

   Ha a fenti feltételek bármelyike ​​bekövetkezik, a vizsgálatot szüneteltetjük, és a jelenlegi szabályozásnak megfelelően jelentjük az FDA-nak és az IRB-nek a vizsgálat folytatásának értékelése érdekében. A beadott alanyokat addig követik, amíg az azonosított nemkívánatos események következményeinek azonosításához szükséges. Mivel e tanulmány részeként nem adnak be további kísérleti BioRBC-transzfúziót, a „vizsgálat folytatása” a biológiai minták monitorozásának folytatását jelenti, amint azt ebben a tanulmányban már felvázoltuk, de adott esetben más vizsgálatokat is, amelyeket a Bizottság megfelelőnek ítél. a tanulmány szponzora/PI, Clinical Monitor, FDA és/vagy IRB.