Återhämtning och livslängd för röda blodkroppar från patogenreducerade, lagrade blodenheter (BIO-CR-RBC)

Varje försöksperson kommer att få en infusion av autologa, radiomärkta och BioRBC-märkta INTERCEPT RBC (Test RBC) och en infusion av autologa BioRBC-märkta obehandlade RBC (Control RBCs) samtidigt. Varje infusion kommer att vara cirka 20 ml, dvs 10 ml 51-krommärkt RBC, och 10 ml av antingen BioRBC-6 eller BioRBC-18 som kommer att stratifieras enligt ovan baserat på test- eller kontrollbeteckningen.

Behandlingsefterlevnad Friska försökspersoner som förstår studieåtagandena och undertecknar det informerade samtycket kommer att registreras i studien. Behandlingsefterlevnad och uppföljningstestning kommer att spåras av utredaren, registreras på fallrapportformuläret (CRF) och övervakas av sponsorn.

BEDÖMNING AV EFFEKTIVITET

Effektivitetsparametrar

Effektmålen inkluderar följande:

Primär effektmått(24)

- 24 timmar efter infusion återvinning av autologa RBC lagrade i AS-5 i 35 dagar och sedan märkta med antingen 51Cr eller biotin.

Sekundära effektmått(25)

• Genomsnittlig livslängd för autologa RBC lagrade i 35 dagar och sedan märkta med antingen 51Cr eller biotin
• Medianlivslängd (T50) för autologa RBC lagrade i 35 dagar och sedan märkta med antingen 51Cr eller biotin

• Area under the curve (AUC) bestämt med hjälp av datapunkter som samlats in för RBC-livslängd för autologa, radiomärkta eller BioRBCs

  e) Dosbestämning och varaktighet

Metoder och tidpunkt för effektivitetsparametrar Denna studie består av en enda behandlingsperiod där kontrollbiotinylerad (med användning av en RBC-ytdensitet på 6 eller 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC) administreras, d.v.s. saminfunderas vid en enda punkt i tid med Test INTERCEPT-behandlade biotinylerade RBC (med en koncentration av 18 eller 6 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC) och INTERCEPT-behandlade, radiomärkta (51Cr) RBC. Alla 6 försökspersonerna kommer att få både kontroll- och S-303-behandlade (test) RBCs samtidigt och den enda skillnaden mellan de två uppsättningarna av 3 försökspersoner kommer att vara nivån av biotinylering av kontrollen eller test-RBC.

Studien är stratifierad och kontroll- eller test-RBC kommer att märkas alternativt med antingen 6 eller 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC. RBC från tre individer (försökspersonerna 1, 3 och 5) kommer att märkas med 6 och 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC för kontroll respektive test RBC. Övriga tre individer (försökspersonerna 2, 4 och 6) kommer att märkas med 6 och 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC för kontroll respektive test-RBC. Syftet med denna stratifiering är att säkerställa att ingen fördom införs av biotinmärkningens densitet i en av studiens armar.

f) Beskrivning av observationer och mätningar

På dag 0 av varje behandlingsperiod kommer patienten att donera två enheter packade RBC (dubbel RBC automatiserad donation, Trima - Terumo BCT aferessystem); Enheterna kommer att vara leukocytreducerade genom in-line-filtrering och RBC-koncentraten kommer att beredas i tillsatslösning (AS-5).

En av de två enheterna förvaras omedelbart vid 1-6ºC i 35 dagar (kontrollenhet). Denna konventionella RBC-komponent representerar kontroll-RBC i denna studie.

Test RBC-enheten kommer att förberedas genom bearbetning med INTERCEPT-blodsystemet för röda blodkroppar. In vitro biokemiska och morfologiska parametrar för studiens RBC-komponenter (tabell 1) kommer att mätas på dag 0 efter beredning av RBC-koncentrat i AS-5 (före studiebehandling), efterbearbetning och före lagring (endast test) och igen på dag 35 (före infusionen tillbaka till försökspersonerna) för att utvärdera RBC-kvaliteten hos de behandlade/lagrade RBC-enheterna. Data som samlas in för in vitro-egenskaperna kommer att sammanfattas med hjälp av beskrivande statistik.

Bord 1. Biokemiska parametrar analyserade dag 0 och dag 35 av lagring av kontroll- och behandlade RBC-enheter.

Parameter Hb innehåll/enhet Hemolys pH pO2 pCO2 Glukos (extracellulär) Laktat (extracellulär) Bikarbonat (extracellulär) Natrium (extracellulär) Kalium (extracellulär)

På dag 35 av RBC-lagring varje behandlingsperiod kommer en alikvot av kontroll-RBC att biotinyleras (6 eller 18 mcg/ml). Från testenheten kommer två alikvoter att dras; den första alikvoten kommer att radiomärkas med 51Cr och den andra alikvoten kommer att biotinyleras vid 6 eller 18 mcg/ml. Återinfusion av de två biotinylerade autologa RBC-proverna (kontroll och test) tillsammans med 51Cr-märkta autologa RBC (Test) kommer att mäta återhämtning och överlevnad (ungefär totalt: 20 mcCi). Också på dag 35 kommer ett 20 ml prov av färskt blod att tas från försökspersonen och röda blodkroppar märkta med 99mTc och Bio-54. Återinfusion av färskt 99mTc RBC och färsk Bio-54 kommer att möjliggöra bestämning av patientens blodvolym eller antal cirkulerande RBC.

Fem typer av RBC kommer att blandas och infunderas: a) färskt RBC märkt med 99mTc och BioRBC-54; b) färsk Bio-54-märkt RBC; c) Förvaras, kontrolleras eller testas RBC biotinylerat vid densitet 6 mcg/ml; d) Lagrade, testa eller kontrollera RBC biotinylerade vid densitet 18 mcg/ml; och e) lagrad, test, RBC märkt med 51Cr. Alla alikvoter kommer att märkas separat och blandas i en volym på ~50 ml. De 50 ml autologa RBC kommer att infunderas genom en perifer ven med en 18-19 gauge fjärilsnål (med en ungefärlig hastighet av 5 ml/min).

Blodprov från patientens kontralaterala arm kommer att tas omedelbart före infusionen och 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minuter och 24 timmar efter avslutad infusion för att möjliggöra extrapolering till T=0 för 51Cr-bestämning av blodvolymen som tidigare publicerats av vår grupp (16, 17, 26-30).

Ytterligare blodprover kommer att samlas in 48 och 72 timmar och 7 dagar efter infusion, och sedan varje vecka till och med 28 dagar (dagar 37, 38, 42, 49, 56 och 63 efter infusion) och varannan vecka därefter (dagar) 77, 91, 105, 119, 133, 147). Efter insamling av det slutliga blodprovet under behandlingsperiod 2 kommer försökspersonerna att skrivas ut från studien.

Efter avslutad studie kommer var och en av de 6 försökspersonerna att ha tillhandahållit 2 enheter helblod och få 1 infusion av autologa radiomärkta test- eller kontroll-röda blodkroppar och 1 infusion av autologa radiomärkta kontroll- eller test-röda blodkroppar.

Studiebedömningarna som används för att utvärdera både effekt och säkerhet presenteras nedan (avsnitt 1).

g) Kliniska procedurer, laboratorietester, övervakning av läkemedelseffekter och minimering av risker

Avsnitt 1: Studiebedömningar och datainsamling Screening: Dag -28 till 0

• Förklara studie till ämne
• Skaffa undertecknat informerat samtycke
• Medicinsk historia
• Fysisk undersökning av blodgivare
• Vitala tecken
• Samtidig medicinering, d.v.s. andra än de som är uteslutna
• Prover för laboratorietester: Hematologi, serumkemi och blodgivartestning (mikrobiologisk, ABO/Rh) screeningpanel (följer FDA/AABB-krav).
• Direkt och indirekt antiglobulintest (DAT/IAT)
• ABO och Rh-typ (del av givarpanelen)
• Serum- eller plasmaprov för att testa för antikropp specifik mot INTERCEPT RBC och antikropp specifik mot biotinylerad RBC
• Stratifiera försökspersoner för att få BioRBC-6 eller BioRBC-18 för INTERCEPT-behandlade röda blodkroppar
• Serum- eller plasmaprov för järnstatustestning: ferritin (är acceptabelt, ferritin > 26 ng/ml) Före blodtagning, dag 0
• Interkurrent sjukdom
• Vitala tecken
• Samtidig medicinering
• Hemoglobin/hematokrit

Dubbel RBC-insamling, Dag 0 Trima Collection Procedurparametrar och schema (AC-förhållande, etc.)

1. Antikoagulant (AC)-förhållande AC-förhållandet är en parameter som kan konfigureras på Trima-systemet. Enheterna av röda blodkroppar kommer att samlas in i ett förhållande av helblod till antikoagulant på 11.

2. Körtid Körtiden kommer att begränsas till maximalt 120 minuter. Dubbla RBC-produkter kommer att samlas in när du använder Trima RBC, plasmaset och förväntas ta cirka 30 minuter totalt.

   RBC-komponent - Före studiebehandling Dag 0

   - Samla prov från studiens kontroll- och testenheter för RBC för in vitro-labbbedömningar

   RBC-komponent - Studiebehandling, dag 0-1

   • Bearbeta och/eller utför INTERCEPT-processen för RBC i en av de två donerade blodenheterna.
   • Ta ett prov från test-RBC-komponenten (in vitro-bedömningar)
   • Placera kontroll och test RBC-komponenter i traditionell blodbanksförvaring (1-6ºC).

   Efter blodinsamling, dag 1 (24±6 timmar efter donation)

   • Samtidig medicinering
   • Interkurrent sjukdom
   • Samla in AE och SAE (Obs: Dessa data kan samlas in via telefon)

   RADIOMÄRKNING, BIOTINYLERING OCH ÅTERINFUSION AV AUTOLOGA RBC-ALIKOTER Före återinfusion av autologt märkt, dag 35 (inom 6 timmar före infusion)

   • Samla ett färskt 20 ml prov av försökspersonens blod för 99mTc och BioRBC-54-märkning
   • ABO typ
   • Bekräfta identiteten för RBC-studiekomponenten genom kontorsanalys av spårbarhetsdokumentation och blodpåsetiketter enligt industristandarder och AABB/FDA-föreskrifter
   • Prover för laboratorietester: Hematologi och serumkemi
   • Graviditetstest (om kvinnligt försöksperson)
   • Serum- eller plasmaprover för INTERCEPT-antikroppar RBC och anti-BioRBC-antikroppar
   • Prover för RBC-återvinning, massa, livslängd
   • Interkurrent sjukdom
   • Vitala tecken
   • Längd och vikt
   • Samtidig medicinering
   • Samla in AE och SAE sedan donation.

   RBC-komponent:

   Före infusion, dag 35

   - Märk 10 ml alikvot av 35 dagar gammal studie-RBC med 51Cr

   • Märk färsk 10 ml alikvot av försökspersonens RBC med 99mTc och BioRBC-54
   • Samla ett urval av studiens RBC-komponent (för in vitro-bedömningar)

   Infusion av RBC i autologa studier, dag 35

   - Infusion av en blandning av fem ~10 mL (totalt ~50 mL) alikvoter av autologt blod (alla blandade och infunderade med en hastighet av 5-7 mL/min) inklusive: a) färskt RBC märkt med 99mTc och BioRBC-54; b) färsk Bio-54-märkt RBC; c) Förvaras, kontrolleras eller testas RBC biotinylerat vid densitet 6 mcg/ml; d) Lagrade, testa eller kontrollera RBC biotinylerade vid densitet 18 mcg/ml; och e) lagrad, test, RBC märkt med 51Cr. Alla alikvoter kommer att märkas separat och blandas i en volym på ~50 ml. De 50 ml autologa RBC kommer att infunderas genom en perifer ven med en 18-19 gauge fjärilsnål (med en ungefärlig hastighet av 5 ml/min). (Obs: Resten av de två 35 dagar gamla INTERCEPT-behandlade och obehandlade kontroll-RBC-enheterna kasseras.)

   • Samtidig medicinering

   • Samla in AE och SAE

     • Hematologiska tester: CBC inklusive hemoglobin, hematokrit, blodplättar, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Serumkemi: kalcium, bikarbonat, klorid, oorganiskt fosfat, kalium, natrium, kolesterol, glukos, totalt protein, triglycerider, LDH, ALT AST, totalt bilirubin, BUN och kreatinin.

       • Inkluderar: serum- eller plasmaferritin, järn, järnbindningsförmåga, transferrinmättnad † Vitala tecken: hjärtfrekvens, andningsfrekvens, blodtryck och temperatur. Om feber inom 24 timmar efter infusion (temperatur >39°C eller >38˚C med skakande frossa) odla försökspersonen och RBC-påsen.

   Bedömningarna och datainsamlingen som börjar dagen efter RBC-infusionen fram till studiedag 147 (dag 112 efter infusion) visas i tabell 1.

   BEDÖMNING AV SÄKERHET Tidpunkten för studiesäkerhetsbedömningar presenteras i tabellen.

   Säkerhetsparametrar

   Säkerhetsslutpunkter inkluderar följande:

   Primär säkerhetsändpunkt

   • Förekomst av antikroppar specifik mot INTERCEPT-behandlade röda blodkroppar
   • Förekomst av antikroppar specifik mot biotinylerade röda blodkroppar Secondary Safety Endpoint
   • Förekomst av ogynnsamma och allvarliga biverkningar enligt beskrivningen nedan i avsnittet "Registrera och rapportera biverkningar." INTERCEPT Treatment Systems medicinska utrustning kommer att övervakas med avseende på enhetsbrister, inklusive funktionsfel och negativa effekter på enheten.

   Metoder och tidpunkt för säkerhetsparametrar I denna studie har sponsorn/utredaren, J.A. Cancelas kommer att samla in och registrera biverkningar (AE) i 24 timmar efter insamling av varje helblodsenhet och i 24 timmar efter varje infusion av RBC i studien. Allvarliga biverkningar (SAE) kommer att samlas in och registreras från det att den första enheten av helblod samlas in tills studien slutförs (tabell).

   Försökspersonerna kommer att övervakas aktivt med avseende på biverkningar under blodinsamling och under studien RBC-infusioner och tills de skrivs ut. Efter utskrivning kommer alla biverkningar som rapporteras till den kvalificerade studiepersonalen att registreras. AE- och SAE-data kan samlas in per telefon eller personligen av studiepersonal. Vitala tecken samlas in före och efter varje studieinfusion. I händelse av att en patient utvecklas inom 24 timmar efter en studie av RBC-transfusion efter infusionsfeber, definierad som en temperatur >39°C eller en temperatur >38°C med skakande frossa (rigor) eller tecken och symtom som överensstämmer med bakteriell sepsis, försökspersonens blod kommer att odlas och blodcentralen kommer att meddelas om att odla de röda blodkropparna som finns kvar i ett segment eller de kvarvarande test- eller kontroll-röda blodkropparna.

   Vår grupp kommer att testa ämnets serum eller plasma för antikroppar som är specifika mot INTERCEPT RBCs och BioRBC; dessa prover kommer att erhållas från varje försöksperson före infusion, 14 dagar efter infusion och 28 dagar efter infusion och månadsvis därefter till studiedag 147 (se tabell). Om en antikropp som är specifik mot INTERCEPT-behandlade röda blodkroppar identifieras, kommer prover att skickas till ett oberoende laboratorium för bekräftelse (UCLA/American Red Cross, Pomona). Blodprover för hematologi- och kemipaneler kommer att erhållas från varje försöksperson Studiedagar: före infusion (dag 35), 24 timmar efter infusionen (dag 36), 56 dagar efter infusion (dag 91) och 112 dagar efter infusion (dag 147) , i slutet av studien). Kliniskt signifikanta laboratoriefynd kommer att registreras som biverkningar. Laboratoriebedömningarna är identifierade i tabell 1.

   Transfusionsreaktioner Även om transfusionsreaktioner är osannolika på grund av den lilla infusionsvolymen, kommer kliniskt signifikanta transfusionsreaktioner att registreras som biverkningar.

   Misstänkt transfusionsrelaterad sepsis Patienter kommer att övervakas för infusionsrelaterade biverkningar inklusive infusionsrelaterad sepsis efter studieinfusionen. För att tillhandahålla ett oförändrat prov av blodinfusionsalikvoten som transfunderas till en patient, kommer återstoden av denna alikvot att skickas för bakterieodling.

   I händelse av att en patient utvecklar feber efter infusion, definierad som en temperatur >39°C eller en temperatur >38°C med skakande frossa (rigor) eller tecken och symtom som överensstämmer med bakteriell sepsis inom 24 timmar efter en studie av RBC-infusion, försökspersonens blod kommer att odlas och den återstående lagrade komponenten kommer att odlas.

   Odlingar kommer att utföras av utredare vid Hoxworth Blood Center enligt standardförfaranden vid Hoxworth Blood Center. Om bakterier återvinns från både patientens blod och RBC-komponenten kommer prover av isolaten att skickas till University of Cincinnati Hospitals laboratorium för att avgöra om de återvunna organismerna är identiska. Infusionsinducerad sepsis kommer inte att etableras om inte samma organism(er) återvinns från både RBC-komponenten och från försökspersonen.

   Detektion och bekräftelse av antikroppar som är specifika för INTERCEPT RBC Även om det inte förväntas inträffa i denna studie på grund av den begränsade exponeringen för test-RBC, kommer alla försökspersoner att testas med avseende på närvaron av antikroppar som är specifika för INTERCEPT-behandlade RBC vid studiestart (naturligt förekommande antikropp) och vid angivna tidpunkter under studien (tabell 1).

   Förekomsten av antikroppar kommer att utvärderas med hjälp av ett formellt validerat gelkort IAT som rutinmässigt används i många blodcentraler för transfusionskompatibilitetstestning i samband med en panel av frysta reagens INTERCEPT RBC. Den frusna RBC-screeningspanelen består av reagens-RBC från 3 specifikt fenotypade blodgrupp O-donatorer och är analog med rutinmässiga antikroppsscreeningpaneler som används i vanlig blodbanksverksamhet. Varje cell i panelen med 3 består av obehandlade röda blodkroppar, celler som bär en "hög" nivå av akridinaddukter och celler som bär en "låg" nivå av akridinaddukter. Screeningpanelen utformades som ett känsligt screeningtest för närvaron av INTERCEPT RBC-antikroppar i närvaro av de vanligaste alloantikropparna. Gelkortagglutination kommer att bedömas 1+ till 4+ baserat på tillverkarens rekommendation.

   För tolkning av resultatet, om RBC-screeningpanelens poäng är positiv med 3/3 av INTERCEPT RBC som bär antingen "höga" och/eller "låga" nivåer av akridinaddukter OCH med 0/3 med motsvarande kontroll obehandlade RBC, klassificeras provet som "reaktiv för INTERCEPT RBC-antikroppar.

   Antikroppsbekräftelse och karakterisering kommer att utföras vid ARC Immunohematology Reference Laboratory, Pomona och kommer att inkludera akridinspecificitet genom agglutinationshämning (neutralisering) med användning av en löslig akridinanalog av amustalin, antikroppstiter, antikroppsisotyp och termisk amplitud.

   Om närvaron av antikroppar som är specifik för INTERCEPT RBC fastställs, avgör detta inte om den antikroppen är fysiologiskt aktiv eller kliniskt signifikant, detta kan endast bestämmas genom något av följande kriterier som tyder på accelererad RBC-clearance i frånvaro av aktiv blödning, organmedierad RBC-sekvestrering, allvarlig erytroidhypoplasi eller annan samtidig medicinsk orsak till akut anemi som inte är förknippad med transfusion.

   Detektion och bekräftelse av antikroppar som är specifik för BioRBC Liksom med INTERCEPT RBC kommer försökspersoner att screenas före transfusion med avseende på närvaron av naturligt förekommande eller redan existerande antikroppar mot BioRBC (18). Detta kommer att göras med samma gelkortagglutination som för INTERCEPT RBCs men med BioRBCs inkuberade med aktuellt serum eller plasma. Kortfattat kommer 50 µL 0,8 % hematokritmål BioRBC-N eller omärkt RBC att beredas från en blod-GpO-givare och läggas till gelkolonnen. Patientplasma (25 µL) tillsätts till mål-RBC och inkuberas vid 37˚C i 30 minuter. Gelkort centrifugeras därefter i 10 min. Förekomsten av BioRBC-agglutination kvantifieras med hjälp av tillverkarens graderingsspecifika definitioner av reaktivitet. Reaktivitetspoäng kommer att baseras på tillverkarens rekommendation 0-4+ men dessutom kommer en poäng på 1+ (dvs agglutination i nedre halvan av matrisen) att ytterligare underklassificeras i tre allt mer reaktiva 1+-beteckningar: 1) ± indikerar en lutande pellet med några få agglutinerade RBC; 2) 1w indikerar en lutande pellet med mer agglutinerade RBC; och 3) 1+ indikerar en avbruten RBC-pellet med fler agglutinerade celler. Liksom med detektionen av INTERCEPT-specifika antikroppar, avgör inte detektionen av specifika antikroppar mot BioRBC om dessa antikroppar är fysiologiskt aktiva eller kliniskt signifikanta.

   Bekräftande testning av induktionen av BioRBC-inducerade antikroppar kommer att utföras genom agglutinationshämning (neutralisering) med biotinföreningar, t.ex. kan biocytin, biotinylerat gelatin eller biotinylerat albumin neutralisera anti-BioRBC-antikroppar. Hittills är alla identifierade redan existerande, naturligt förekommande anti-BioRBC-antikroppar neutraliserade av biotinföreningar, medan de inducerade anti-BioRBC-antikropparna förväntas hämmas av BioRBC och inte av fritt biotin som tidigare publicerats av vår grupp (5).

   Registrering och rapportering av biverkningar Biverkningar Definition En biverkning definieras som alla ogynnsamma medicinska händelser hos en patient eller klinisk undersökningsperson som administrerats en farmaceutisk produkt och som inte nödvändigtvis har ett orsakssamband med denna behandling. En biverkning kan vara vilket som helst ogynnsamt och oavsiktligt tecken (inklusive ett onormalt laboratoriefynd), symtom eller sjukdom som är tidsmässigt associerad med läkemedlet (i denna studie BioRBC och INTERCEPT RBC) oavsett om det är relaterat till läkemedlet eller inte (International Conference on Harmonization av tekniska krav för registrering av läkemedel för mänskligt bruk (ICH-E2A, avsnitt 2.1)

   Definition av allvarlig negativ händelse

   Vissa biverkningar anses vara "allvarliga" när utgången av händelsen utgör ett hot mot en patients liv eller funktionsstatus. En allvarlig biverkning (SAE) är en biverkning som resulterar i följande resultat:

   • Resultat i döden
   • Livshotande
   • Kräver slutenvård eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse
   • Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga
   • Är en medfödd anomali/födelsedefekt
   • Viktiga medicinska händelser som kanske inte leder till dödsfall, är livshotande eller kräver sjukhusvistelse kan anses allvarliga när de, baserat på lämplig medicinsk bedömning, kan äventyra patienten och/eller kan kräva ingripande för att förhindra ett av de resultat som anges i denna definition (ICH E2A avsnitt II/B).

   Adverse Device Effect Definition En Adverse Device Effect (ADE) definieras som en negativ händelse relaterad till användningen av en medicinsk utrustning för undersökning.

   Oväntad negativ effekt Definition En oväntad skadlig effekt (UAE) definieras som alla allvarliga skadliga effekter på hälsa eller säkerhet eller något livshotande problem eller dödsfall som orsakats av eller förknippas med processen, om denna effekt, problemet eller döden inte var tidigare identifierats till sin natur, svårighetsgrad eller förekomstgrad i undersökningsplanen eller ansökan (inklusive en tilläggsplan eller ansökan), eller något annat oväntat allvarligt problem som är förknippat med en anordning som relaterar till försökspersoners rättigheter, säkerhet eller välfärd (21 CFR 812,3).

   Rapportering av biverkningar AE kommer att dokumenteras på lämpligt fallrapportformulär (CRF), oavsett om de klassificeras som associerade med studieprodukten eller inte.

   Om en AE uppfyller kriterierna för en allvarlig biverkning (SAE) eller oförutsedda biverkningar (UAE) enligt beskrivningen ovan, kommer sponsorn/PI avbryta studien och meddela FDA inom 7 dagar.

   Utredarna kommer att följa tillämpliga regulatoriska krav relaterade till rapportering av allvarliga negativa händelser till IRB. En utredare ska så snart som möjligt lämna in en rapport till sponsorn och den granskande IRB om eventuella oförutsedda skadliga effekter som inträffar under en utredning, men inte senare än 10 arbetsdagar efter det att utredaren först fick kännedom om effekten.

   Sponsorn kommer att rapportera misstänkta oväntade allvarliga biverkningar och/eller oförutsedda biverkningar av enheten för att följa tillämpliga regulatoriska krav.

   Bedömning av allvar och svårighetsgrad av en biverkning Utredaren måste bedöma om biverkningen är icke-allvarlig eller allvarlig, den senare definieras som en händelse som resulterade i något av följande utfall: död, en livshotande händelse (resultat i en omedelbar risk för dödsfall av reaktionen när den inträffade), sjukhusvistelse eller förlängning av befintlig sjukhusvistelse, bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga, en medfödd anomali/födelsedefekt eller annan viktig medicinsk händelse.

   Termen "svår" används för att beskriva intensiteten (allvarligheten) av en specifik händelse (som i mild, måttlig eller svår); själva händelsen kan dock vara av relativt liten medicinsk betydelse (såsom svår huvudvärk). Allvarlighet är inte detsamma som "allvarlig", som baseras på patient-/händelsutfall eller behandlingskriterier förknippade med händelser som utgör ett hot mot en patients liv eller funktionsstatus.

   Allvarlighet (inte allvar) fungerar som vägledning för att definiera regulatoriska rapporteringsskyldigheter. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, version 4.03) används för att bedöma och klassificera intensiteten/allvarligheten av en händelse.

   Bedömning av orsakssamband mellan en biverkning Utredaren kommer att bedöma om det finns en rimlig möjlighet att studiens blodinsamling eller infusion av RBC orsakade eller bidrog till en biverkning.

   Fastställande av huruvida det finns en rimlig möjlighet att studiens RBC-komponent orsakade eller bidrog till en biverkning inkluderar bedömning av tidsmässiga samband, biologisk rimlighet, information om utmaning/återutmaning (om tillgänglig), samband (eller brist på samband) med underliggande sjukdom och närvaro (eller frånvaro) av en mer trolig orsak.

   Skalan för att bedöma orsakssambandet mellan en negativ händelse och studiens RBC-komponent (tillräknande nivåer) följer:

   Kausalitetsbedömning Skala Tillräknelighetsnivå Förklaring utesluten När det finns avgörande bevis utom rimligt tvivel för att tillskriva den negativa händelsen till alternativa orsaker. Osannolikt När bevisen tydligt talar för att biverkningen tillskrivs andra orsaker än studiens RBC-komponent.

   1. Möjligt: ​​När bevisen är obestämda för att tillskriva biverkningar antingen till RBC-komponenten eller till alternativa orsaker.
   2. Sannolikt: Sannolikt När bevisen tydligt talar för att biverkningen tillskrivs RBC-komponenten.
   3. Visst: När det finns avgörande bevis utom rimligt tvivel för att tillskriva den negativa händelsen till RBC-komponenten.

   Bedöma intensiteten av en biverkning Utredaren måste bedöma intensiteten (allvaret) av varje biverkning med hjälp av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

   Uppföljning av negativa händelser Alla SAE kommer att följas tills det lösts, eller så bedömer utredaren att händelsen är kronisk eller stabil.

   Stoppregler

   Följande SR kommer att tillämpas på alla försökspersoner under hela försöket närhelst denna studies sponsor/PI (José Cancelas, M.D., Ph.D.) och/eller Clinical Monitor (Patricia Carey MD, professor i patologi, medicinsk chef, Hoxworth Blood Center)) godkänner att något av följande har inträffat:

   1. En SAE som bestäms vara möjligen, troligen eller definitivt relaterad till infusionen av autolog BioRBC;
   2. En AE relaterad till infusion av autolog BioRBC äventyrar patientens hälsa eller säkerhet;
   3. En AE som kräver medicinsk eller kirurgisk ingrepp relaterad till infusion av autolog BioRBC krävs för att förhindra uppkomsten av SAE;
   4. En post-infusion av hemolyshändelse utvärderad genom anti-BioRBC-antikroppsdetektion med hjälp av IgG-gelkortanalysen utvecklad av vår grupp.

   Om något av ovanstående tillstånd inträffar kommer studien att pausas och rapporteras till FDA och IRB enligt gällande bestämmelser för att bedöma fortsättningen av studien. Infunderade försökspersoner kommer att fortsätta att följas så länge det behövs för att identifiera konsekvenserna av de identifierade biverkningarna. Eftersom det inte finns några ytterligare experimentella BioRBC-transfusioner som administreras som en del av denna studie, förstås "fortsättning av studien" som en fortsättning av övervakningen av biologiska prover som redan beskrivits i denna studie, men eventuellt inklusive andra tester som bedöms lämpliga av studiens sponsor/PI, Clinical Monitor, FDA och/eller IRB.