Récupération et durée de vie des globules rouges à partir d'unités de sang stockées et à réduction d'agents pathogènes (BIO-CR-RBC)

Chaque sujet recevra simultanément une perfusion de globules rouges INTERCEPT autologues, radiomarqués et marqués au BioRBC (globules rouges test) et une perfusion de globules rouges autologues non traités marqués au bioRBC (globules rouges témoins). Chaque perfusion sera d'environ 20 ml, c'est-à-dire 10 ml de globules rouges marqués au chrome 51 et 10 ml de BioRBC-6 ou de BioRBC-18 qui seront stratifiés comme indiqué ci-dessus en fonction de la désignation de test ou de contrôle.

Conformité au traitement Les sujets sains qui comprennent les engagements de l'étude et signent le consentement éclairé seront inscrits à l'étude. L'observance du traitement et les tests de suivi seront suivis par l'investigateur, enregistrés sur le formulaire de rapport de cas (CRF) et surveillés par le promoteur.

ÉVALUATION DE L'EFFICACITÉ

Paramètres d'efficacité

Les paramètres d'efficacité comprennent les éléments suivants :

Critère principal d'efficacité(24)

- Récupération post-perfusion de 24 heures de globules rouges autologues stockés dans AS-5 pendant 35 jours, puis marqués avec du 51Cr ou de la biotine.

Critères secondaires d'efficacité(25)

• Durée de vie moyenne des globules rouges autologues stockés pendant 35 jours puis marqués au 51Cr ou à la biotine
• Durée de vie médiane (T50) des globules rouges autologues stockés pendant 35 jours puis marqués avec du 51Cr ou de la biotine

• Aire sous la courbe (AUC) déterminée à l'aide de points de données collectés pour la durée de vie des RBC autologues, radiomarqués ou BioRBC

  e) Détermination de la dose et durée

Méthodes et calendrier des paramètres d'efficacité Cette étude consiste en une seule période de traitement où le contrôle biotinylé (utilisant une densité de surface de RBC de 6 ou 18 mcg de sulfo-NHS-biotine par mL de RBC) est administré, c'est-à-dire co-perfusé en un seul point dans le temps avec les globules rouges biotinylés traités par INTERCEPT (en utilisant une concentration de 18 ou 6 mcg de sulfo-NHS-biotine par mL de globules rouges) et les globules rouges radiomarqués (51Cr) traités par INTERCEPT. Les 6 sujets recevront simultanément des globules rouges témoins et traités au S-303 (test) et la seule différence entre les deux groupes de 3 sujets sera le niveau de biotinylation des globules rouges témoins ou tests.

L'étude est stratifiée et les globules rouges de contrôle ou de test seront marqués alternativement avec 6 ou 18 mcg de sulfo-NHS-biotine par ml de globules rouges. Les globules rouges de trois individus (sujets 1, 3 et 5) seront marqués avec 6 et 18 mcg de sulfo-NHS-biotine par mL de globules rouges pour le contrôle et le test de globules rouges, respectivement. Trois autres individus (sujets 2, 4 et 6) seront étiquetés avec 6 et 18 mcg de sulfo-NHS-biotine par mL de RBC pour le contrôle et le test RBC, respectivement. L'objectif de cette stratification est de s'assurer qu'aucun biais n'est introduit par la densité du marqueur biotine dans l'un des bras de l'étude.

f) Description des observations et mesures

Le jour 0 de chaque période de traitement, le sujet fera don de deux unités de concentré de GR (double don automatisé de GR, système d'aphérèse Trima - Terumo BCT); les unités seront déleucocytées par filtration en ligne et les concentrés de RBC seront préparés dans une solution additive (AS-5).

L'une des deux unités sera stockée immédiatement à 1-6°C pendant 35 jours (unité de contrôle). Ce composant RBC classique représente les globules rouges de contrôle dans cette étude.

L'unité de test RBC sera préparée par traitement à l'aide du système INTERCEPT Blood System pour les globules rouges. Les paramètres biochimiques et morphologiques in vitro de l'étude Les composants érythrocytaires (tableau 1) seront mesurés le jour 0 après la préparation des concentrés érythrocytaires dans AS-5 (avant le traitement de l'étude), après le traitement et avant le stockage (test uniquement), et encore au jour 35 (avant la réinfusion aux sujets de l'étude) pour évaluer la qualité des globules rouges traités/stockés. Les données recueillies pour les caractéristiques in vitro seront résumées à l'aide de statistiques descriptives.

Tableau 1. Paramètres biochimiques analysés au jour 0 et au jour 35 de stockage des unités de GR témoins et traitées.

Paramètre Teneur en Hb/unité Hémolyse pH pO2 pCO2 Glucose (extracellulaire) Lactate (extracellulaire) Bicarbonate (extracellulaire) Sodium (extracellulaire) Potassium (extracellulaire)

Au jour 35 du stockage des globules rouges de chaque période de traitement, une aliquote de globules rouges témoins sera biotinylée (6 ou 18 mcg/mL). De l'unité de test, deux aliquotes seront prélevées ; la première aliquote sera radiomarquée au 51Cr et la deuxième aliquote sera biotinylée à 6 ou 18 mcg/mL. La re-perfusion des deux échantillons de globules rouges autologues biotinylés (contrôle et test) avec les globules rouges autologues marqués au 51Cr (test) mesurera la récupération et la survie (environ au total : 20 mcCi). Également au jour 35, un échantillon de 20 ml de sang frais sera prélevé sur le sujet et les globules rouges marqués au 99mTc et au Bio-54. La re-perfusion de globules rouges 99mTc frais et de Bio-54 frais permettra de déterminer le volume sanguin du sujet ou le nombre de globules rouges circulants.

Cinq types de GR seront mélangés et infusés : a) GR frais marqués au 99mTc et au BioRBC-54 ; b) GR frais marqués au Bio-54 ; c) globules rouges stockés, témoins ou à tester biotinylés à une densité de 6 mcg/mL ; d) globules rouges stockés, testés ou témoins biotinylés à une densité de 18 mcg/mL ; et, e) stocké, testé, GR marqué au 51Cr. Toutes les aliquotes seront étiquetées séparément et mélangées pour un volume d'environ 50 ml. Les 50 ml de globules rouges autologues seront perfusés par une veine périphérique à l'aide d'une aiguille papillon de calibre 18-19 (à un débit approximatif de 5 ml/min).

Des échantillons de sang, du bras controlatéral du sujet, seront prélevés immédiatement avant la perfusion et à 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minutes et 24 heures après la fin de la perfusion pour permettre l'extrapolation à T = 0 pour la détermination du 51Cr du volume sanguin comme précédemment publié par notre groupe (16, 17, 26-30).

Des échantillons de sang supplémentaires seront prélevés 48 et 72 heures et 7 jours après la perfusion, puis toutes les semaines jusqu'à 28 jours (jours 37, 38, 42, 49, 56 et 63 après la perfusion) et toutes les deux semaines à partir de ce moment-là (jours 77, 91, 105, 119, 133, 147). Après le prélèvement de l'échantillon de sang final dans la période de traitement 2, les sujets seront sortis de l'étude.

À la fin de l'étude, chacun des 6 sujets aura fourni 2 unités de sang total et recevra 1 perfusion de globules rouges de test ou de contrôle radiomarqués autologues et 1 perfusion de globules rouges de contrôle ou de test radiomarqués autologues.

Les évaluations des études utilisées pour évaluer à la fois l'efficacité et l'innocuité sont présentées ci-dessous (section 1).

g) Procédures cliniques, tests de laboratoire, surveillance des effets des médicaments et minimisation des risques

Section 1 : Évaluations de l'étude et collecte des données Dépistage : Jour -28 à 0

• Expliquer l'étude au sujet
• Obtenir un consentement éclairé signé
• Antécédents médicaux
• Examen physique du donneur de sang
• Signes vitaux
• Médicaments concomitants, c'est-à-dire autres que ceux exclus
• Échantillons pour les tests de laboratoire : panneau de sélection pour les tests d'hématologie, de chimie sérique et de donneurs de sang (microbiologique, ABO/Rh) (conformément aux exigences de la FDA/AABB).
• Test d'antiglobuline direct et indirect (DAT/IAT)
• Type ABO et Rh (partie du panel donneur)
• Échantillon de sérum ou de plasma pour tester les anticorps spécifiques à INTERCEPT RBC et les anticorps spécifiques aux RBC biotinylés
• Stratifier les sujets pour recevoir BioRBC-6 ou BioRBC-18 pour les globules rouges traités par INTERCEPT
• Échantillon de sérum ou de plasma pour le test du statut en fer : ferritine (étant acceptable, ferritine > 26 ng/mL) avant le prélèvement sanguin, jour 0
• Maladie intercurrente
• Signes vitaux
• Médicaments concomitants
• Hémoglobine/hématocrite

Double collecte de RBC, paramètres et calendrier de la procédure de collecte Trima du jour 0 (ratio AC, etc.)

1. Rapport d'anticoagulant (AC) Le rapport AC est un paramètre configurable sur le système Trima. Les unités de globules rouges seront prélevées à un rapport sang total/anticoagulant de 11.

2. Durée de fonctionnement La durée de fonctionnement sera limitée à un maximum de 120 minutes. Les produits Double RBC seront collectés lors de l'utilisation des ensembles Trima RBC, Plasma et devraient prendre environ 30 minutes au total.

   Composant RBC - Avant le jour de traitement de l'étude 0

   - Recueillir des échantillons des unités de contrôle et de test RBC de l'étude pour les évaluations de laboratoire in vitro

   Composant RBC - Traitement de l'étude, Jour 0-1

   • Traiter et/ou effectuer le processus INTERCEPT pour les globules rouges dans l'une des deux unités de sang donné.
   • Prélever un échantillon du composant Test RBC (évaluations in vitro)
   • Placer les composants érythrocytaires de contrôle et de test dans une banque de sang traditionnelle (1 à 6 °C).

   Après le prélèvement sanguin, jour 1 (24 ± 6 heures après le don)

   • Médicaments concomitants
   • Maladie intercurrente
   • Recueillir les EI et les SAE (Remarque : ces données peuvent être recueillies par téléphone)

   RADIOMARQUAGE, BIOTINYLATION ET RÉ-PERFUSION D'ALIQUOTS DE GR AUTOLOGUES Avant la ré-infusion de l'autologue marqué, Jour 35 (dans les 6 heures précédant la perfusion)

   • Recueillir un échantillon frais de 20 ml de sang du sujet pour l'étiquetage 99mTc et BioRBC-54
   • Type ABO
   • Confirmer l'identité du composant de l'étude RBC par une analyse administrative de la documentation de la chaîne de traçabilité et des étiquettes des poches de sang conformément aux normes de l'industrie et aux réglementations AABB/FDA
   • Échantillons pour tests de laboratoire : hématologie et chimie du sérum
   • Test de grossesse (si sujet féminin)
   • Échantillons de sérum ou de plasma pour les anticorps INTERCEPT RBC et les anticorps anti-BioRBC
   • Échantillons pour la récupération des globules rouges, la masse, la durée de vie
   • Maladie intercurrente
   • Signes vitaux
   • Hauteur et largeur
   • Médicaments concomitants
   • Recueillez les EI et les SAE depuis le don.

   Composante RBC :

   Avant la perfusion, jour 35

   - Étiqueter 10 mL d'aliquote de globules rouges de l'étude âgés de 35 jours avec du 51Cr

   • Étiqueter une aliquote fraîche de 10 ml de RBC du sujet avec 99mTc et BioRBC-54
   • Recueillir un échantillon du composant RBC de l'étude (pour les évaluations in vitro)

   Perfusion des globules rouges de l'étude autologue, jour 35

   - Perfusion d'un mélange de cinq aliquotes d'environ 10 mL (total d'environ 50 mL) de sang autologue (tous mélangés et perfusés à un débit de 5 à 7 mL/min) comprenant : a) des globules rouges frais marqués au 99mTc et au BioRBC-54 ; b) GR frais marqués au Bio-54 ; c) globules rouges stockés, témoins ou à tester biotinylés à une densité de 6 mcg/mL ; d) globules rouges stockés, testés ou témoins biotinylés à une densité de 18 mcg/mL ; et, e) stocké, testé, GR marqué au 51Cr. Toutes les aliquotes seront étiquetées séparément et mélangées pour un volume d'environ 50 ml. Les 50 ml de globules rouges autologues seront perfusés par une veine périphérique à l'aide d'une aiguille papillon de calibre 18-19 (à un débit approximatif de 5 ml/min). (Remarque : Le reste des deux unités de globules rouges témoins traitées et non traitées par INTERCEPT âgées de 35 jours est jeté.)

   • Médicaments concomitants

   • Recueillir les EI et les SAE

     • Tests hématologiques : CBC dont hémoglobine, hématocrite, plaquettes, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Tests de chimie sérique : calcium, bicarbonate, chlorure, phosphate inorganique, potassium, sodium, cholestérol, glucose, protéines totales, triglycérides, LDH, ALT, AST, bilirubine totale, BUN et créatinine.

       • Comprend : ferritine sérique ou plasmatique, fer, capacité de fixation du fer, saturation de la transferrine † Signes vitaux : fréquence cardiaque, fréquence respiratoire, tension artérielle et température. En cas de fièvre dans les 24 heures suivant la perfusion (température > 39 °C ou > 38 °C avec frissons, culture du sujet et de la poche GR.

   Les évaluations et la collecte de données commençant le jour suivant la perfusion de globules rouges jusqu'au jour 147 de l'étude (jour 112 après la perfusion) sont présentées dans le tableau 1.

   ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ Le calendrier des évaluations de la sécurité des études est présenté dans le tableau.

   Paramètres de sécurité

   Les paramètres de sécurité comprennent les éléments suivants :

   Critère principal d'innocuité

   • Incidence des anticorps spécifiques aux globules rouges traités par INTERCEPT
   • Incidence des anticorps spécifiques aux globules rouges biotinylés Critère secondaire d'innocuité
   • Incidence des événements indésirables et indésirables graves comme décrit ci-dessous dans la section intitulée « Enregistrement et notification des événements indésirables ». Le dispositif médical du système de traitement INTERCEPT sera surveillé pour déceler les défauts du dispositif, y compris les dysfonctionnements et les effets indésirables du dispositif.

   Méthodes et calendrier des paramètres de sécurité Dans cette étude, le commanditaire/investigateur, J.A. Cancelas, recueillera et enregistrera les événements indésirables (EI) pendant 24 heures après le prélèvement de chaque unité de sang total et pendant 24 heures après chaque perfusion de globules rouges à l'étude. Les événements indésirables graves (EIG) seront collectés et enregistrés à partir du moment où la première unité de sang total est collectée jusqu'à la fin de l'étude (tableau).

   Les sujets seront activement surveillés pour les EI pendant la collecte de sang et pendant les perfusions de globules rouges de l'étude, et jusqu'à leur sortie. Après la sortie, tous les EI signalés au personnel qualifié de l'étude seront enregistrés. Les données AE et SAE peuvent être recueillies par téléphone ou en personne par le personnel de l'étude. Les signes vitaux sont recueillis avant et après chaque perfusion de l'étude. Dans le cas où un sujet développe dans les 24 heures suivant une étude une fièvre post-perfusion par transfusion de globules rouges, définie comme une température > 39 °C ou une température > 38 °C avec des frissons (frissons) ou des signes et symptômes compatibles avec une septicémie bactérienne, le sang du sujet sera mis en culture et le centre de transfusion sera avisé de mettre en culture les globules rouges restants dans un segment ou les composants résiduels de globules rouges de test ou de contrôle.

   Notre groupe testera le sérum ou le plasma du sujet pour les anticorps spécifiques aux globules rouges INTERCEPT et BioRBC ; ces échantillons seront obtenus à partir de chaque sujet avant la perfusion, 14 jours après la perfusion et 28 jours après la perfusion et mensuellement par la suite jusqu'au jour 147 de l'étude (voir tableau). Si un anticorps spécifique aux globules rouges traités par INTERCEPT est identifié, des échantillons seront envoyés à un laboratoire indépendant pour confirmation (UCLA/American Red Cross, Pomona). Des échantillons de sang pour les panels d'hématologie et de chimie seront obtenus de chaque sujet. , à la fin de l'étude). Les résultats de laboratoire cliniquement significatifs seront enregistrés comme événements indésirables. Les évaluations de laboratoire sont identifiées dans le tableau 1.

   Réactions transfusionnelles Bien que les réactions transfusionnelles soient peu probables en raison du faible volume de perfusion, les réactions transfusionnelles cliniquement significatives seront enregistrées comme des événements indésirables.

   Septicémie liée à la transfusion suspectée Les sujets seront surveillés pour les événements indésirables liés à la perfusion, y compris la septicémie liée à la perfusion après la perfusion de l'étude. Pour fournir un échantillon non altéré de l'aliquote de perfusion sanguine transfusée à un sujet, le reste de cette aliquote sera envoyé pour culture bactérienne.

   Dans le cas où un sujet développe une fièvre post-perfusion, définie comme une température> 39 ° C ou une température> 38 ° C avec des frissons (frissons) ou des signes et symptômes compatibles avec une septicémie bactérienne dans les 24 heures après une perfusion de GR à l'étude, le sang du sujet sera mis en culture et le composant stocké restant sera mis en culture.

   Les cultures seront effectuées par des enquêteurs du Hoxworth Blood Center conformément aux procédures opérationnelles standard du Hoxworth Blood Center. Si des bactéries sont récupérées à la fois du sang du patient et du composant RBC, des échantillons des isolats seront envoyés au laboratoire de l'hôpital de l'Université de Cincinnati pour déterminer si les organismes récupérés sont identiques. La septicémie induite par la perfusion ne sera pas établie à moins que le ou les mêmes organismes ne soient récupérés à la fois du composant RBC et du sujet de l'étude.

   Détection et confirmation d'anticorps spécifiques aux globules rouges INTERCEPT Bien que cela ne soit pas prévu dans cette étude en raison de l'exposition limitée aux globules rouges test, tous les sujets seront testés pour la présence d'anticorps spécifiques aux globules rouges traités par INTERCEPT à l'entrée dans l'étude (anticorps d'origine naturelle) et à des moments précis au cours de l'étude (tableau 1).

   La présence d'anticorps sera évaluée à l'aide d'une carte de gel IAT formellement validée qui est couramment utilisée dans de nombreux centres de transfusion sanguine pour les tests de compatibilité transfusionnelle en conjonction avec un panel de globules rouges INTERCEPT réactifs congelés. Le panel de dépistage des globules rouges congelés est composé de globules rouges réactifs provenant de 3 donneurs de groupe sanguin O spécifiquement phénotypés et est analogue aux panels de dépistage des anticorps de routine utilisés dans la pratique habituelle des banques de sang. Chaque cellule du panel de 3 est constituée de globules rouges non traités, de cellules portant un niveau "élevé" d'adduits d'acridine et de cellules portant un niveau "faible" d'adduits d'acridine. Le panel de dépistage a été conçu comme un test de dépistage sensible pour la présence d'anticorps INTERCEPT RBC en présence des allo-anticorps les plus courants. L'agglutination de la carte gel sera notée de 1+ à 4+ selon les recommandations du fabricant.

   Pour l'interprétation des résultats, si le score du panel de dépistage des globules rouges est positif avec 3/3 des globules rouges INTERCEPT portant des niveaux « élevés » et/ou « faibles » d'adduits d'acridine ET avec 0/3 avec les globules rouges témoins non traités correspondants, l'échantillon est classé comme "réactif pour les anticorps INTERCEPT RBC".

   La confirmation et la caractérisation des anticorps seront effectuées au laboratoire de référence d'immunohématologie de l'ARC à Pomona et comprendront la spécificité de l'acridine par inhibition de l'agglutination (neutralisation) à l'aide d'un analogue d'acridine soluble de l'amustaline, du titre d'anticorps, de l'isotype d'anticorps et de l'amplitude thermique.

   Si la présence d'anticorps spécifiques à INTERCEPT RBC est établie, cela ne détermine pas si cet anticorps est physiologiquement actif ou cliniquement significatif, cela ne peut être déterminé que par l'un des critères suivants indiquant une clairance accélérée des globules rouges en l'absence de saignement actif, séquestration des globules rouges à médiation organique, hypoplasie érythroïde grave ou autre cause médicale concomitante d'anémie aiguë non associée à la transfusion.

   Détection et confirmation d'anticorps spécifiques à BioRBC Comme pour les globules rouges INTERCEPT, les sujets seront dépistés avant la transfusion pour la présence d'anticorps naturels ou préexistants à BioRBC (18). Cela sera fait en utilisant la même agglutination sur carte de gel que pour les globules rouges INTERCEPT mais en utilisant des globules rouges biologiques incubés avec du sérum ou du plasma du sujet. En bref, 50 µL de BioRBC-N cible d'hématocrite à 0,8 % ou de RBC non marqués seront préparés à partir d'un donneur de sang GpO et ajoutés à la colonne de gel. Le plasma du sujet (25 µL) est ajouté aux globules rouges cibles et incubé à 37 °C pendant 30 min. Les cartes de gel sont ensuite centrifugées pendant 10 min. La présence d'agglutination BioRBC est quantifiée à l'aide des définitions de réactivité spécifiques à la gradation du fabricant. Les scores de réactivité seront basés sur la recommandation des fabricants 0-4+ mais, en plus, un score de 1+ (c'est-à-dire, l'agglutination dans la moitié inférieure de la matrice) sera en outre sous-classé en trois désignations 1+ de plus en plus réactives : 1) ± indique un culot incliné avec quelques globules rouges agglutinés ; 2) 1w indique un culot incliné avec plus de GR agglutinés ; et 3) 1+ indique un culot de RBC rompu avec plus de cellules agglutinées. Comme pour la détection d'anticorps spécifiques d'INTERCEPT, la détection d'anticorps spécifiques à BioRBC ne détermine pas si ces anticorps sont physiologiquement actifs ou cliniquement significatifs.

   Les tests de confirmation de l'induction d'anticorps induits par BioRBC seront effectués par inhibition de l'agglutination (neutralisation) avec des composés de biotine, par exemple, la biocytine, la gélatine biotinylée ou l'albumine biotinylée est capable de neutraliser les anticorps anti-BioRBC. Jusqu'à présent, tous les anticorps anti-BioRBC préexistants et naturels identifiés sont neutralisés par des composés de biotine, tandis que les anticorps anti-BioRBC induits devraient être inhibés par BioRBC et non par la biotine libre comme précédemment publié par notre groupe (5).

   Enregistrement et déclaration des événements indésirables Définition de l'événement indésirable Un EI est défini comme tout événement médical indésirable chez un patient ou un sujet d'investigation clinique ayant reçu un produit pharmaceutique et qui n'a pas nécessairement de lien de causalité avec ce traitement. Un événement indésirable peut être tout signe défavorable et non intentionnel (y compris un résultat de laboratoire anormal), symptôme ou maladie temporairement associé au médicament (dans cette étude BioRBC et INTERCEPT RBC) qu'il soit ou non lié au médicament (International Conference on Harmonization des exigences techniques pour l'enregistrement des produits pharmaceutiques à usage humain (ICH-E2A, section 2.1)

   Définition de l'événement indésirable grave

   Certains EI sont considérés comme « graves » lorsque l'issue de l'événement constitue une menace pour la vie ou l'état fonctionnel d'un patient. Un événement indésirable grave (EIG) est un EI qui entraîne les résultats suivants :

   • Résultats dans la mort
   • Danger de mort
   • Nécessite une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante
   • Entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante
   • Est une anomalie congénitale / anomalie congénitale
   • Les événements médicaux importants qui peuvent ne pas entraîner la mort, mettre la vie en danger ou nécessiter une hospitalisation peuvent être considérés comme graves lorsque, sur la base d'un jugement médical approprié, ils peuvent mettre en danger le sujet et/ou peuvent nécessiter une intervention pour prévenir l'un des résultats énumérés dans ce définition (ICH E2A section II/B).

   Définition de l'effet indésirable du dispositif Un effet indésirable du dispositif (ADE) est défini comme un événement indésirable lié à l'utilisation d'un dispositif médical d'investigation.

   Définition de l'effet indésirable imprévu Un effet indésirable imprévu (EAU) est défini comme tout effet indésirable grave sur la santé ou la sécurité ou tout problème potentiellement mortel ou décès causé par ou associé au processus, si cet effet, problème ou décès n'a pas été précédemment identifié dans la nature, la gravité ou le degré d'incidence dans le plan ou la demande d'investigation (y compris un plan ou une demande supplémentaire), ou tout autre problème grave imprévu associé à un dispositif qui concerne les droits, la sécurité ou le bien-être des sujets (21 CFR 812.3).

   Signalement des événements indésirables Les EI seront documentés sur le formulaire de rapport de cas (CRF) approprié, qu'ils soient ou non classés comme associés au produit de l'étude.

   Si un EI répond aux critères d'un événement indésirable grave (EIG) ou d'un effet indésirable imprévu sur le dispositif (EAU) comme décrit ci-dessus, le promoteur/PI interrompra l'étude et en informera la FDA dans les 7 jours.

   Les enquêteurs se conformeront aux exigences réglementaires applicables relatives à la déclaration d'événements indésirables graves à la CISR. Un enquêteur doit soumettre au commanditaire et à l'IRB examinateur un rapport de tout effet indésirable imprévu survenant au cours d'une enquête dès que possible, mais en aucun cas plus de 10 jours ouvrables après que l'enquêteur a pris connaissance de l'effet pour la première fois.

   Le commanditaire signalera les effets indésirables graves inattendus soupçonnés et/ou les effets indésirables imprévus sur le dispositif afin de se conformer aux exigences réglementaires applicables.

   Évaluation de la gravité et de la gravité d'un événement indésirable L'investigateur est tenu d'évaluer si l'événement indésirable est non grave ou grave, ce dernier étant défini comme un événement ayant entraîné l'un des résultats suivants : décès, événement mettant la vie en danger (résultats dans un risque immédiat de décès dû à la réaction telle qu'elle s'est produite), une hospitalisation ou la prolongation d'une hospitalisation existante, une invalidité/incapacité persistante ou importante, une anomalie congénitale/malformation congénitale ou un autre événement médical important.

   Le terme "sévère" est utilisé pour décrire l'intensité (sévérité) d'un événement spécifique (comme léger, modéré ou sévère) ; l'événement lui-même, cependant, peut avoir une importance médicale relativement mineure (comme un mal de tête sévère). La gravité n'est pas la même chose que "sérieux", qui est basé sur le résultat du patient/événement ou les critères de traitement associés aux événements qui constituent une menace pour la vie ou l'état fonctionnel d'un patient.

   La gravité (et non la gravité) sert de guide pour définir les obligations de déclaration réglementaires. Les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (CTCAE, version 4.03) sont utilisés pour évaluer et classer l'intensité/la gravité d'un événement.

   Évaluation de la relation causale d'un événement indésirable L'investigateur évaluera s'il existe une possibilité raisonnable que la collecte de sang à l'étude ou la perfusion de GR ait causé ou contribué à un événement indésirable.

   La détermination de l'existence d'une possibilité raisonnable que le composant érythrocytaire de l'étude ait causé ou contribué à un événement indésirable comprend l'évaluation des relations temporelles, la plausibilité biologique, les informations sur le retrait/réexamen (le cas échéant), l'association (ou l'absence d'association) avec la maladie sous-jacente et la présence (ou absence) d'une cause plus probable.

   L'échelle d'évaluation de la relation de cause à effet entre un événement indésirable et la composante érythrocytaire de l'étude (niveaux d'imputabilité) suit :

   Échelle d'évaluation de la causalité Niveau d'imputabilité Explication Exclue Lorsqu'il existe des preuves concluantes au-delà de tout doute raisonnable permettant d'attribuer l'événement indésirable à d'autres causes. Peu probable Lorsque les preuves sont clairement en faveur de l'attribution de l'événement indésirable à des causes autres que la composante GR de l'étude.

   1. Possible : Lorsque les preuves sont indéterminées pour attribuer l'événement indésirable soit à la composante GR, soit à d'autres causes.
   2. Probable : Probable Lorsque les preuves sont clairement en faveur de l'attribution de l'événement indésirable à la composante érythrocytaire.
   3. Certain : lorsqu'il existe des preuves concluantes au-delà de tout doute raisonnable permettant d'attribuer l'événement indésirable à la composante érythrocytaire.

   Évaluation de l'intensité d'un événement indésirable L'enquêteur doit évaluer l'intensité (gravité) de chaque événement indésirable à l'aide des critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables (CTCAE)

   Suivi de l'événement indésirable Tous les EIG seront suivis jusqu'à leur résolution ou jusqu'à ce que l'investigateur juge l'événement chronique ou stable.

   Règles d'arrêt

   Le SR suivant sera appliqué à tous les sujets de l'étude tout au long de l'essai chaque fois que le sponsor/PI de cette étude (José Cancelas, M.D., Ph.D.) et/ou le moniteur clinique (Patricia Carey MD, professeur de pathologie, directeur médical, Hoxworth Blood Center)) conviennent que l'un des événements suivants s'est produit :

   1. Un SAE qui est déterminé comme étant possiblement, probablement ou définitivement lié à la perfusion de BioRBC autologue ;
   2. Un EI lié à la perfusion de BioRBC autologue compromet la santé ou la sécurité du sujet ;
   3. Un EI nécessitant une intervention médicale ou chirurgicale liée à la perfusion de BioRBC autologue est nécessaire pour prévenir la survenue d'un EIG ;
   4. Un événement d'hémolyse post-infusion tel qu'évalué par la détection d'anticorps anti-BioRBC à l'aide du test de carte de gel IgG développé par notre groupe.

   Si l'une des conditions ci-dessus se produit, l'étude sera interrompue et signalée à la FDA et à l'IRB, comme l'exigent les réglementations en vigueur, pour évaluer la poursuite de l'étude. Les sujets perfusés resteront suivis aussi longtemps que nécessaire pour identifier les conséquences des EI identifiés. Puisqu'il n'y a pas de transfusions expérimentales supplémentaires de BioRBC administrées dans le cadre de cette étude, la « poursuite de l'étude » signifie la poursuite de la surveillance des échantillons biologiques comme déjà indiqué dans cette étude, mais éventuellement d'autres tests jugés appropriés par le sponsor/PI de l'étude, moniteur clinique, FDA et/ou IRB.