Gjenoppretting og levetid for røde blodceller fra patogenreduserte, lagrede blodenheter (BIO-CR-RBC)

Hver forsøksperson vil motta én infusjon av autologe, radiomerkede og BioRBC-merkede INTERCEPT RBCs (Test RBCs) og én infusjon av autologe BioRBC-merkede ubehandlede RBCs (Control RBCs) samtidig. Hver infusjon vil være ca. 20 mL, dvs. 10 mL 51-krommerket RBC, og 10 mL av enten BioRBC-6 eller BioRBC-18 som vil bli stratifisert som angitt ovenfor basert på test- eller kontrollbetegnelsen.

Overholdelse av behandling Friske forsøkspersoner som forstår studieforpliktelsene og signerer det informerte samtykket, vil bli registrert i studien. Behandlingssamsvar og oppfølgingstesting vil spores av etterforskeren, registreres på saksrapportskjemaet (CRF) og overvåkes av sponsoren.

VURDERING AV EFFEKTIVITET

Effektparametere

Effektendepunkter inkluderer følgende:

Primært effektendepunkt(24)

- 24 timer etter infusjon gjenvinning av autolog RBC lagret i AS-5 i 35 dager og deretter merket med enten 51Cr eller biotin.

Sekundære endepunkter for effekt(25)

• Gjennomsnittlig levetid for autolog RBC lagret i 35 dager og deretter merket med enten 51Cr eller biotin
• Median levetid (T50) for autolog RBC lagret i 35 dager og deretter merket med enten 51Cr eller biotin

• Area under the curve (AUC) bestemt ved bruk av datapunkter samlet for RBC-levetid for autologe, radiomerkede eller BioRBC-er

  e) Dosebestemmelse og varighet

Metoder og tidspunkt for effektivitetsparametere Denne studien består av en enkelt behandlingsperiode hvor kontrollbiotinylerte (ved bruk av en RBC-overflatetetthet på 6 eller 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC) administreres, dvs. co-infundert på et enkelt punkt i tid med Test INTERCEPT-behandlet biotinylert RBC (ved bruk av en konsentrasjon på 18 eller 6 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC) og INTERCEPT-behandlet, radiomerket (51Cr) RBC. Alle 6 forsøkspersonene vil motta både kontroll- og S-303-behandlede (test) RBCs samtidig, og den eneste forskjellen mellom de to settene med 3 individer vil være nivået av biotinylering av kontrollen eller test-RBC.

Studien er stratifisert og kontroll- eller test-RBC vil bli merket alternativt med enten 6 eller 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC. RBC fra tre individer (forsøksperson 1, 3 og 5) vil bli merket med 6 og 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC for henholdsvis kontroll og test RBC. Andre tre individer (emne 2, 4 og 6) vil bli merket med 6 og 18 mcg sulfo-NHS-biotin per ml RBC for henholdsvis kontroll og test RBC. Målet med denne stratifiseringen er å sikre at ingen skjevhet introduseres av biotinmerkedettheten i en av studiens armer.

f) Beskrivelse av observasjoner og målinger

På dag 0 i hver behandlingsperiode vil pasienten donere to enheter pakket RBC (dobbel RBC automatisert donasjon, Trima - Terumo BCT aferesesystem); enhetene vil bli leukocyttredusert ved in-line-filtrering og RBC-konsentratene vil bli tilberedt i additivløsning (AS-5).

En av de to enhetene lagres umiddelbart ved 1-6ºC i 35 dager (kontrollenhet). Denne konvensjonelle RBC-komponenten representerer kontroll-RBC-ene i denne studien.

Test RBC-enheten vil bli klargjort ved å behandle med INTERCEPT-blodsystemet for røde blodceller. In vitro biokjemiske og morfologiske parametere for studiens RBC-komponenter (tabell 1) vil bli målt på dag 0 etter klargjøring av RBC-konsentrater i AS-5 (før studiebehandling), etterbehandling og før lagring (kun test), og igjen på dag 35 (før infusjon tilbake til studiepersonene) for å evaluere RBC-kvaliteten til de behandlede/lagrede RBC-enhetene. Dataene som samles inn for in vitro-karakteristikkene vil bli oppsummert ved hjelp av beskrivende statistikk.

Tabell 1. Biokjemiske parametere analysert på dag 0 og dag 35 for lagring av kontroll- og behandlede RBC-enheter.

Parameter Hb innhold/enhet Hemolyse pH pO2 pCO2 Glukose (ekstracellulær) Laktat (ekstracellulær) Bikarbonat (ekstracellulær) Natrium (ekstracellulær) Kalium (ekstracellulær)

På dag 35 av RBC-lagring i hver behandlingsperiode, vil en aliquot av kontroll-RBC biotinyleres (6 eller 18 mcg/ml). Fra testenheten vil det bli trukket ut to alikvoter; den første aliquoten vil bli radiomerket med 51Cr og den andre aliquoten vil bli biotinylert ved 6 eller 18 mcg/ml. Re-infusjon av de to biotinylerte autologe RBC-prøvene (kontroll og test) sammen med 51Cr-merket autologe RBC (Test) vil måle utvinning og overlevelse (omtrent totalt: 20 mcCi). Også på dag 35 vil en 20 ml prøve av friskt blod bli tatt fra forsøkspersonen og røde blodlegemer merket med 99mTc og Bio-54. Re-infusjon av fersk 99mTc RBC og fersk Bio-54 vil tillate bestemmelse av pasientens blodvolum eller antall sirkulerende RBC.

Fem typer RBC vil bli blandet og infundert: a) fersk RBC merket med 99mTc og BioRBC-54; b) fersk Bio-54-merket RBC; c) Lagret, kontroll eller test RBC biotinylert ved tetthet 6 mcg/ml; d) Lagret, test eller kontroll RBC biotinylert ved tetthet 18 mcg/ml; og, e) Lagret, test, RBC merket med 51Cr. Alle alikvoter vil bli merket separat og blandet i et volum på ~50 ml. De 50 ml autologe røde blodlegemene vil bli infundert gjennom en perifer vene med en 18-19 gauge sommerfuglnål (med en omtrentlig hastighet på 5 ml/min).

Blodprøver, fra forsøkspersonens kontralaterale arm, vil bli tatt umiddelbart før infusjon og 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 minutter og 24 timer etter fullført infusjon for å tillate ekstrapolering til T=0 for 51Cr-bestemmelse av blodvolum som tidligere publisert av vår gruppe (16, 17, 26-30).

Ytterligere blodprøver vil bli tatt 48 og 72 timer og 7 dager etter infusjon, og deretter ukentlig gjennom 28 dager (dager 37, 38, 42, 49, 56 og 63 etter infusjon) og annenhver uke fra da av (dager 77, 91, 105, 119, 133, 147). Etter innsamling av den endelige blodprøven i behandlingsperiode 2, vil forsøkspersonene bli utskrevet fra studien.

Etter fullføring av studien vil hver av de 6 forsøkspersonene ha gitt 2 enheter fullblod og motta 1 infusjon av autologe radiomerkede test- eller kontroll-RBC-er og 1 infusjon av autologe radiomerkede kontroll- eller test-RBC-er.

Studievurderingene brukt for å evaluere både effekt og sikkerhet er presentert nedenfor (avsnitt 1).

g) Kliniske prosedyrer, laboratorietester, overvåking av legemiddeleffekter og minimalisering av risiko

Del 1: Studievurderinger og datainnsamling Screening: Dag -28 til 0

• Forklar studie til emne
• Få signert informert samtykke
• Medisinsk historie
• Blodgiver fysisk undersøkelse
• Livstegn
• Samtidig medisinering, dvs. andre enn de som er ekskludert
• Prøver for laboratorietester: Hematologi, serumkjemi og blodgivertesting (mikrobiologisk, ABO/Rh) screeningpanel (følger FDA/AABB-krav).
• Direkte og indirekte antiglobulintest (DAT/IAT)
• ABO og Rh type (del av giverpanelet)
• Serum- eller plasmaprøve for å teste for antistoff spesifikt for INTERCEPT RBC og antistoff spesifikt for biotinylert RBC
• Stratifiser forsøkspersoner for å motta BioRBC-6 eller BioRBC-18 for INTERCEPT-behandlede RBC
• Serum- eller plasmaprøve for jernstatustesting: ferritin (er akseptabelt, ferritin > 26 ng/ml) før blodprøvetaking, dag 0
• Sammenfallende sykdom
• Livstegn
• Samtidig medisinering
• Hemoglobin/hematokrit

Dobbel RBC-samling, Dag 0 Trima Collection-prosedyreparametere og tidsplan (AC-forhold, etc.)

1. Antikoagulasjonsforhold (AC) AC-forholdet er en parameter som kan konfigureres på Trima-systemet. Enhetene for røde blodlegemer vil bli samlet i et forhold mellom fullblod og antikoagulant på 11.

2. Kjøretid Kjøretiden vil være begrenset til maksimalt 120 minutter. Doble RBC-produkter vil bli samlet inn når du bruker Trima RBC, plasmasett og forventes å ta ca. 30 minutter totalt.

   RBC-komponent – ​​før studiebehandling dag 0

   - Samle prøve fra studiens kontroll- og test RBC-enheter for in vitro-laboratorievurderinger

   RBC-komponent - Studiebehandling, dag 0-1

   • Behandle og/eller utføre INTERCEPT-prosess for RBC i en av de to donerte blodenhetene.
   • Samle en prøve fra Test RBC-komponenten (in vitro-vurderinger)
   • Plasser kontroll og test RBC-komponenter i tradisjonell blodbanklagring (1-6ºC).

   Etter blodprøvetaking, dag 1 (24±6 timer etter donasjon)

   • Samtidig medisinering
   • Sammenfallende sykdom
   • Samle inn AE og SAE (Merk: Disse dataene kan samles inn via telefon)

   RADIOMERKING, BIOTINYLERING OG REINFUSJON AV AUTOLOGE RBC-ALIKOTER Før re-infusjon av autologt merket, dag 35 (innen 6 timer før infusjon)

   • Ta en fersk 20 ml prøve av forsøkspersonens blod for 99mTc og BioRBC-54 merking
   • ABO type
   • Bekreft identiteten til RBC-studiekomponenten ved å analysere kjede-of-custody dokumentasjon og blodposeetiketter i henhold til industristandarder og AABB/FDA-forskrifter
   • Prøver for laboratorietester: Hematologi og serumkjemi
   • Graviditetstest (hvis kvinnelig forsøksperson)
   • Serum- eller plasmaprøver for INTERCEPT antistoffer RBC og anti-BioRBC antistoffer
   • Prøver for RBC-gjenoppretting, masse, levetid
   • Sammenfallende sykdom
   • Livstegn
   • Høyde og vekt
   • Samtidig medisinering
   • Samle AE og SAE siden donasjon.

   RBC-komponent:

   Før infusjon, dag 35

   - Merk 10 mL alikvot av 35 dager gammel studie RBC med 51Cr

   • Merk fersk 10 mL aliquot av forsøkspersonens RBC med 99mTc og BioRBC-54
   • Samle et utvalg av studiens RBC-komponent (for in vitro-vurderinger)

   Infusjon av røde blodlegemer i autologe studier, dag 35

   - Infusjon av en blanding av fem ~10 mL (totalt ~50 mL) alikvoter av autologt blod (alle blandet sammen og infundert med en hastighet på 5-7 mL/min) inkludert: a) fersk RBC merket med 99mTc og BioRBC-54; b) fersk Bio-54-merket RBC; c) Lagret, kontroll eller test RBC biotinylert ved tetthet 6 mcg/ml; d) Lagret, test eller kontroll RBC biotinylert ved tetthet 18 mcg/ml; og, e) Lagret, test, RBC merket med 51Cr. Alle alikvoter vil bli merket separat og blandet i et volum på ~50 ml. De 50 ml autologe røde blodlegemene vil bli infundert gjennom en perifer vene med en 18-19 gauge sommerfuglnål (med en omtrentlig hastighet på 5 ml/min). (Merk: Resten av de to 35 dager gamle INTERCEPT-behandlede og ikke-behandlede kontroll-RBC-enhetene blir kassert.)

   • Samtidig medisinering

   • Samle AE og SAE

     • Hematologiske tester: CBC inkludert hemoglobin, hematokrit, blodplater, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Serumkjemi-tester: kalsium, bikarbonat, klorid, uorganisk fosfat, kalium, natrium, kolesterol, glukose, totalprotein, triglyserider, LDH, ALT AST, total bilirubin, BUN og kreatinin.

       • Inkluderer: serum- eller plasmaferritin, jern, jernbindingskapasitet, transferrinmetning † Vitale tegn: hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens, blodtrykk og temperatur. Hvis feber innen 24 timer etter infusjon (temperatur >39°C eller >38˚C med ristefrysninger) dyrkes personen og RBC-posen.

   Vurderingene og datainnsamlingen som begynner dagen etter RBC-infusjonen til studiedag 147 (dag 112 etter infusjon) er vist i tabell 1.

   VURDERING AV SIKKERHET Tidspunktet for studiesikkerhetsvurderinger er presentert i tabellen.

   Sikkerhetsparametere

   Sikkerhetsendepunkter inkluderer følgende:

   Primært sikkerhetsendepunkt

   • Forekomst av antistoff spesifikt for INTERCEPT-behandlede RBC
   • Forekomst av antistoff spesifikt for biotinylerte RBC Sekundært sikkerhetsendepunkt
   • Forekomst av uønskede og alvorlige uønskede hendelser som beskrevet nedenfor i avsnittet med tittelen "Registrering og rapportering av uønskede hendelser." Det medisinske utstyret INTERCEPT Treatment System vil bli overvåket for enhetsmangler, inkludert funksjonsfeil og uønskede effekter på enheten.

   Metoder og tidspunkt for sikkerhetsparametere I denne studien har sponsoren/etterforskeren, J.A. Cancelas, vil samle inn og registrere bivirkninger (AE) i 24 timer etter innsamling av hver fullblodenhet og i 24 timer etter hver infusjon av RBC i studien. Alvorlige uønskede hendelser (SAE) vil bli samlet inn og registrert fra det tidspunktet den første enheten med fullblod samles inn til studien er fullført (tabell).

   Forsøkspersonene vil bli aktivt overvåket for AE under blodprøvetaking og under studien RBC-infusjoner, og til de utskrives. Etter utskrivning vil alle uønskede bivirkninger som er rapportert til kvalifisert studiepersonell bli registrert. AE- og SAE-data kan samles inn via telefon eller personlig av studiepersonell. Vitale tegn samles inn før og etter hver studieinfusjon. I tilfelle at en person utvikler seg innen 24 timer etter en studie RBC-transfusjon post-infusjonsfeber, definert som en temperatur >39°C eller en temperatur >38°C med risting frysninger (rigor) eller tegn og symptomer forenlig med bakteriell sepsis, forsøkspersonens blod vil bli dyrket og blodsenteret vil bli varslet om å dyrke de røde blodlegemene som er igjen i et segment eller de gjenværende test- eller kontroll-røde blodlegemene.

   Vår gruppe vil teste serum eller plasma fra fagpersonen for antistoff spesifikt for INTERCEPT RBCs og BioRBC; disse prøvene vil bli tatt fra hver forsøksperson før infusjon, 14 dager etter infusjon og 28 dager etter infusjon og månedlig deretter til studiedag 147 (se tabell). Hvis et antistoff spesifikt for INTERCEPT-behandlede RBCer blir identifisert, vil prøver bli sendt til et uavhengig laboratorium for bekreftelse (UCLA/American Red Cross, Pomona). Blodprøver for hematologi- og kjemipaneler vil bli innhentet fra hvert enkelt forsøksdager: pre-infusjon (dag 35), 24 timer etter infusjon (dag 36), 56 dager etter infusjon (dag 91) og 112 dager etter infusjon (dag 147) , på slutten av studien). Klinisk signifikante laboratoriefunn vil bli registrert som uønskede hendelser. Laboratorievurderingene er identifisert i tabell 1.

   Transfusjonsreaksjoner Selv om transfusjonsreaksjoner er usannsynlig på grunn av det lille infusjonsvolumet, vil klinisk signifikante transfusjonsreaksjoner bli registrert som bivirkninger.

   Mistenkt transfusjonsrelatert sepsis Pasienter vil bli overvåket for infusjonsrelaterte bivirkninger, inkludert infusjonsrelatert sepsis etter studieinfusjonen. For å gi en uendret prøve av blodinfusjonsalikvoten som er transfusert til et individ, vil resten av denne aliquoten bli sendt til bakteriekultur.

   I tilfelle en forsøksperson utvikler post-infusjonsfeber, definert som en temperatur >39°C eller en temperatur >38°C med risting frysninger (rigors) eller tegn og symptomer forenlig med bakteriell sepsis innen 24 timer etter en studie RBC-infusjon, forsøkspersonens blod vil bli dyrket og den gjenværende lagrede komponenten vil bli dyrket.

   Kulturer vil bli utført av etterforskere ved Hoxworth Blood Center i henhold til standard operasjonsprosedyrer ved Hoxworth Blood Center. Hvis bakterier gjenvinnes fra både pasientens blod og RBC-komponenten, vil prøver av isolatene bli sendt til laboratoriet ved University of Cincinnati Hospital for å fastslå om de gjenvunnede organismene er identiske. Infusjonsindusert sepsis vil ikke bli etablert med mindre samme organisme(r) gjenvinnes fra både RBC-komponenten og fra studiepersonen.

   Påvisning og bekreftelse av antistoff spesifikt for INTERCEPT RBC Selv om det ikke forventes å forekomme i denne studien på grunn av begrenset eksponering for test RBC, vil alle forsøkspersoner bli testet for tilstedeværelsen av antistoff spesifikt for INTERCEPT-behandlet RBC ved studiestart (naturlig forekommende antistoff) og på angitte tidspunkt i løpet av studien (tabell 1).

   Tilstedeværelsen av antistoff vil bli evaluert ved hjelp av et formelt validert gelkort IAT som rutinemessig brukes i mange blodsentre for transfusjonskompatibilitetstesting i forbindelse med et panel av frosne reagens INTERCEPT RBCs. Det frosne RBC-screeningspanelet er sammensatt av reagens-RBCer fra 3 spesifikt fenotypede blodgruppe O-donorer, og er analogt med rutinemessige antistoffscreeningspaneler som brukes i vanlig blodbankpraksis. Hver celle i panelet på 3 består av ubehandlede RBCer, celler som bærer et "høyt" nivå av akridinaddukter og celler som bærer et "lavt" nivå av akridinaddukter. Screeningpanelet ble utformet som en sensitiv screeningtest for tilstedeværelse av INTERCEPT RBC-antistoffer i nærvær av de vanligste alloantistoffer. Gelkortagglutinering vil bli skåret 1+ til 4+ basert på produsentens anbefaling.

   For resultattolkning, hvis RBC-screeningspanelets poengsum er positiv med 3/3 av INTERCEPT RBC-ene som bærer enten "høye" og/eller "lave" nivåer av akridin-addukter OG med 0/3 med de tilsvarende ubehandlede RBC-ene, blir prøven klassifisert som "reaktiv for INTERCEPT RBC-antistoffer.

   Antistoffbekreftelse og karakterisering vil bli utført ved ARC Immunohematology Reference Laboratory, Pomona og vil inkludere akridinspesifisitet ved agglutinasjonshemming (nøytralisering) ved bruk av en løselig akridinanalog av amustalin, antistofftiter, antistoffisotype og termisk amplitude.

   Hvis tilstedeværelsen av antistoff spesifikt for INTERCEPT RBC er etablert, avgjør dette ikke om det antistoffet er fysiologisk aktivt eller klinisk signifikant, dette kan bare bestemmes av ett av følgende kriterier som indikerer akselerert RBC-clearance i fravær av aktiv blødning, organmediert RBC-sekvestrering, alvorlig erytroid hypoplasi eller annen samtidig medisinsk årsak til akutt anemi som ikke er forbundet med transfusjon.

   Påvisning og bekreftelse av antistoff spesifikt for BioRBC Som med INTERCEPT RBCs, vil forsøkspersoner bli screenet før transfusjon for tilstedeværelse av naturlig forekommende eller allerede eksisterende antistoff mot BioRBC (18). Dette vil bli gjort ved å bruke samme gelkortagglutinasjon som for INTERCEPT RBCs, men med BioRBCs inkubert med det aktuelle serum eller plasma. Kort fortalt vil 50 µL av 0,8 % hematokritmål BioRBC-N eller umerket RBC tilberedes fra en blod-GpO-donor og legges til gelkolonnen. Subjektplasma (25 µL) tilsettes til mål-RBC-ene og inkuberes ved 37˚C i 30 minutter. Gelkort sentrifugeres deretter i 10 min. Tilstedeværelsen av BioRBC-agglutinasjon kvantifiseres ved å bruke produsentens graderingsspesifikke definisjoner av reaktivitet. Reaktivitetspoeng vil være basert på produsentens anbefaling 0-4+, men i tillegg vil en poengsum på 1+ (dvs. agglutinasjon i nedre halvdel av matrisen) bli ytterligere underklassifisert i tre stadig mer reaktive 1+ betegnelser: 1) ± indikerer en skrå pellet med noen få agglutinerte RBC; 2) 1w indikerer en skrå pellet med mer agglutinert RBC; og 3) 1+ indikerer en ødelagt RBC-pellet med flere agglutinerte celler. Som med påvisning av INTERCEPT-spesifikke antistoffer, avgjør ikke påvisning av spesifikke antistoffer mot BioRBC om disse antistoffene er fysiologisk aktive eller klinisk signifikante.

   Bekreftende testing av induksjonen av BioRBC-induserte antistoffer vil bli utført ved agglutinasjonshemming (nøytralisering) med biotinforbindelser, f.eks. biocytin, biotinylert gelatin eller biotinylert albumin er i stand til å nøytralisere anti-BioRBC antistoffer. Så langt er alle identifiserte forhåndseksisterende, naturlig forekommende anti-BioRBC-antistoffer nøytralisert av biotinforbindelser, mens de induserte anti-BioRBC-antistoffene forventes å bli hemmet av BioRBC og ikke av fritt biotin som tidligere publisert av vår gruppe (5).

   Registrering og rapportering av uønskede hendelser Uønskede hendelser Definisjon En AE er definert som enhver uheldig medisinsk hendelse i en pasient eller klinisk undersøkelsesperson som har administrert et farmasøytisk produkt og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med denne behandlingen. En uønsket hendelse kan være et hvilket som helst ugunstig og utilsiktet tegn (inkludert et unormalt laboratoriefunn), symptom eller sykdom som er midlertidig assosiert med legemidlet (i denne studien BioRBC og INTERCEPT RBC) enten det er relatert til legemidlet eller ikke (International Conference on Harmonization av tekniske krav for registrering av legemidler til menneskelig bruk (ICH-E2A, avsnitt 2.1)

   Definisjon av alvorlig uønsket hendelse

   Noen bivirkninger anses som "alvorlige" når utfallet av hendelsen utgjør en trussel mot en pasients liv eller funksjonsstatus. En alvorlig bivirkning (SAE) er en AE som resulterer i følgende utfall:

   • Resulterer i død
   • Livsfarlig
   • Krever innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse
   • Resulterer i vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet
   • Er en medfødt anomali/fødselsdefekt
   • Viktige medisinske hendelser som kanskje ikke resulterer i død, er livstruende eller krever sykehusinnleggelse kan anses som alvorlige når de, basert på passende medisinsk vurdering, kan sette pasienten i fare og/eller kan kreve intervensjon for å forhindre et av utfallene som er oppført i denne definisjon (ICH E2A avsnitt II/B).

   Uønsket utstyrseffekt Definisjon En uønsket utstyrseffekt (ADE) er definert som en uønsket hendelse knyttet til bruken av medisinsk medisinsk utstyr.

   Uventet uønsket effekt Definisjon En uventet uønsket effekt (UAE) er definert som enhver alvorlig negativ effekt på helse eller sikkerhet eller ethvert livstruende problem eller død forårsaket av, eller assosiert med, prosessen, hvis denne effekten, problemet eller døden ikke var tidligere identifisert i natur, alvorlighetsgrad eller grad av forekomst i undersøkelsesplanen eller søknaden (inkludert en tilleggsplan eller søknad), eller ethvert annet uventet alvorlig problem knyttet til en enhet som er relatert til rettighetene, sikkerheten eller velferden til forsøkspersoner (21 CFR 812,3).

   Rapportering av uønskede hendelser vil bli dokumentert på det aktuelle case report form (CRF), uavhengig av om de er klassifisert som assosiert med studieproduktet eller ikke.

   Hvis en AE oppfyller kriteriene for en alvorlig bivirkning (SAE) eller uventet uønsket enhetseffekt (UAE) som beskrevet ovenfor, vil sponsoren/PI stoppe studien og varsle FDA innen 7 dager.

   Etterforskerne vil overholde gjeldende regulatoriske krav knyttet til rapportering av alvorlige uønskede hendelser til IRB. En etterforsker skal sende inn en rapport til sponsoren og den vurderende IRB om enhver uventet uønsket effekt på utstyret som oppstår under en undersøkelse så snart som mulig, men ikke senere enn 10 virkedager etter at etterforskeren først får vite om effekten.

   Sponsoren vil rapportere mistenkte uventede alvorlige bivirkninger og/eller uventede uønskede effekter på enheten for å overholde gjeldende regulatoriske krav.

   Vurdering av alvorlighetsgrad og alvorlighetsgrad av en uønsket hendelse Etterforskeren er pålagt å vurdere om den uønskede hendelsen er ikke-alvorlig eller alvorlig, sistnevnte er definert som en hendelse som resulterte i noen av følgende utfall: død, en livstruende hendelse (resultater i en umiddelbar risiko for død som følge av reaksjonen etter hvert som den oppsto), innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet, en medfødt anomali/fødselsdefekt eller en annen viktig medisinsk hendelse.

   Begrepet "alvorlig" brukes for å beskrive intensiteten (alvorlighetsgraden) av en spesifikk hendelse (som i mild, moderat eller alvorlig); selve hendelsen kan imidlertid være av relativt liten medisinsk betydning (som alvorlig hodepine). Alvorlighet er ikke det samme som «alvorlig», som er basert på pasient/hendelsesutfall eller behandlingskriterier knyttet til hendelser som utgjør en trussel mot en pasients liv eller funksjonsstatus.

   Seriøsitet (ikke alvorlighetsgrad) fungerer som en veiledning for å definere regulatoriske rapporteringsplikter. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE, versjon 4.03) brukes til å vurdere og klassifisere intensiteten/alvorlighetsgraden av en hendelse.

   Vurdere årsakssammenheng for en uønsket hendelse Undersøkeren vil vurdere om det er en rimelig mulighet for at studiens blodinnsamling eller RBC-infusjon forårsaket eller bidro til en uønsket hendelse.

   Bestemmelse av om det er en rimelig mulighet for at RBC-komponenten i studien forårsaket eller bidro til en uønsket hendelse inkluderer vurdering av tidsmessige sammenhenger, biologisk plausibilitet, informasjon om tilbakekalling/gjenutfordring (hvis tilgjengelig), assosiasjon (eller mangel på assosiasjon) med underliggende sykdom og tilstedeværelse (eller fravær) av en mer sannsynlig årsak.

   Skalaen for å vurdere årsakssammenhengen mellom en uønsket hendelse og studiens RBC-komponent (imputabilitetsnivåer) følger:

   Årsaksvurderingsskala Tilregnelighetsnivå Forklaring ekskludert Når det er avgjørende bevis utenfor rimelig tvil for å tilskrive den uønskede hendelsen alternative årsaker. Usannsynlig Når beviset klart er for å tilskrive den uønskede hendelsen til andre årsaker enn studiens RBC-komponent.

   1. Mulig: Når beviset er ubestemt for å tilskrive uønskede hendelser enten til RBC-komponenten eller til alternative årsaker.
   2. Sannsynlig: Sannsynlig når beviset er klart for å tilskrive den uønskede hendelsen til RBC-komponenten.
   3. Visse: Når det er avgjørende bevis utenfor rimelig tvil for å tilskrive den uønskede hendelsen til RBC-komponenten.

   Vurdere intensiteten til en uønsket hendelse Etterforskeren er pålagt å vurdere intensiteten (alvorlighetsgraden) av hver bivirkning ved å bruke National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)

   Oppfølging av uønskede hendelser Alle SAE-er vil bli fulgt frem til løsning, eller etterforskeren vurderer hendelsen til å være kronisk eller stabil.

   Stoppregler

   Følgende SR vil bli brukt på alle studieemner gjennom hele forsøket når denne studiens sponsor/PI (José Cancelas, M.D., Ph.D.) og/eller klinisk overvåker (Patricia Carey MD, professor i patologi, medisinsk direktør, Hoxworth Blood Center)) godtar at noe av følgende har skjedd:

   1. En SAE som er fastslått å være mulig, sannsynligvis eller definitivt relatert til infusjon av autolog BioRBC;
   2. En AE relatert til infusjon av autolog BioRBC setter individets helse eller sikkerhet i fare;
   3. En AE som krever medisinsk eller kirurgisk intervensjon relatert til infusjon av autolog BioRBC er nødvendig for å forhindre forekomst av SAE;
   4. En post-infusjon av hemolyse-hendelse vurdert ved anti-BioRBC-antistoffdeteksjon ved bruk av IgG-gelkortanalysen utviklet av vår gruppe.

   Hvis noen av de ovennevnte forholdene oppstår, vil studien settes på pause og rapporteres til FDA og IRB som kreves av gjeldende regelverk for å vurdere fortsettelsen av studien. Infunderte forsøkspersoner vil forbli fulgt så lenge det er nødvendig for å identifisere konsekvensene av de identifiserte bivirkningene. Siden det ikke er noen ekstra eksperimentelle BioRBC-transfusjoner administrert som en del av denne studien, forstås "fortsettelse av studien" å bety en fortsettelse av overvåkingen av biologiske prøver som allerede skissert i denne studien, men muligens inkludert annen testing som anses hensiktsmessig av studiens sponsor/PI, Clinical Monitor, FDA og/eller IRB.