Восстановление и продолжительность жизни эритроцитов из сохраненных единиц крови с уменьшенным количеством патогенов (BIO-CR-RBC)

Каждый субъект получит одно вливание аутологичных, радиоактивно меченных и меченных BioRBC эритроцитов INTERCEPT (тестовые эритроциты) и одно вливание аутологичных необработанных эритроцитов, меченных BioRBC (контрольные эритроциты) одновременно. Каждая инфузия будет составлять примерно 20 мл, т. е. 10 мл эритроцитов, меченных 51-хромом, и 10 мл либо BioRBC-6, либо BioRBC-18, которые будут стратифицированы, как указано выше, на основе обозначения для теста или контроля.

Соблюдение режима лечения Здоровые субъекты, понимающие обязательства исследования и подписавшие информированное согласие, будут включены в исследование. Соблюдение режима лечения и последующее тестирование будут отслеживаться исследователем, регистрироваться в форме истории болезни (CRF) и контролироваться спонсором.

ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

Параметры эффективности

Конечные точки эффективности включают следующее:

Первичная конечная точка эффективности (24)

- 24-часовое восстановление после инфузии аутологичных эритроцитов, хранящихся в AS-5 в течение 35 дней, а затем меченных либо 51Cr, либо биотином.

Вторичные конечные точки эффективности (25)

• Средняя продолжительность жизни аутологичных эритроцитов, хранящихся в течение 35 дней, а затем меченных либо 51Cr, либо биотином.
• Средняя продолжительность жизни (T50) аутологичных эритроцитов, хранящихся в течение 35 дней, а затем меченных либо 51Cr, либо биотином.

• Площадь под кривой (AUC), определенная с использованием точек данных, собранных для продолжительности жизни эритроцитов аутологичных, меченых радиоактивным изотопом или биоэритроцитов.

  e) Определение дозы и продолжительность

Методы и временные параметры эффективности. Это исследование состоит из одного периода лечения, в ходе которого вводят биотинилированные контрольные препараты (с использованием поверхностной плотности эритроцитов 6 или 18 мкг сульфо-NHS-биотина на мл эритроцитов), т. е. проводят совместную инфузию в одной точке. по времени с биотинилированными эритроцитами, обработанными Test INTERCEPT (с использованием концентрации 18 или 6 мкг сульфо-NHS-биотина на мл эритроцитов) и обработанными INTERCEPT радиоактивно мечеными (51Cr) эритроцитами. Все 6 субъектов будут одновременно получать как контрольные, так и обработанные S-303 (тестовые) эритроциты, и единственное различие между двумя группами из 3 субъектов будет заключаться в уровне биотинилирования контрольных или тестовых эритроцитов.

Исследование стратифицировано, и контрольные или тестируемые эритроциты будут помечены поочередно либо 6, либо 18 мкг сульфо-NHS-биотина на мл эритроцитов. Эритроциты трех человек (субъекты 1, 3 и 5) будут помечены 6 и 18 мкг сульфо-NHS-биотина на мл эритроцитов для контрольных и тестовых эритроцитов соответственно. Другие три человека (субъекты 2, 4 и 6) будут помечены 6 и 18 мкг сульфо-NHS-биотина на мл эритроцитов для контрольных и тестовых эритроцитов соответственно. Целью этой стратификации является обеспечение того, чтобы плотность биотиновой метки не вносила систематической ошибки в одну из групп исследования.

f) Описание наблюдений и измерений

В день 0 каждого периода лечения субъект будет сдавать две единицы упакованных эритроцитов (двойное автоматизированное донорство эритроцитов, система афереза ​​Trima-Terumo BCT); в единицах лейкоциты будут восстановлены с помощью встроенной фильтрации, а концентраты эритроцитов будут приготовлены в аддитивном растворе (AS-5).

Один из двух блоков будет немедленно храниться при температуре 1-6ºC в течение 35 дней (блок управления). Этот обычный компонент эритроцитов представляет собой контрольные эритроциты в этом исследовании.

Тестовая единица эритроцитов будет подготовлена ​​путем обработки с использованием системы крови INTERCEPT для эритроцитов. Биохимические и морфологические параметры in vitro исследуемых компонентов эритроцитов (таблица 1) будут измеряться в день 0 после приготовления концентратов эритроцитов в АС-5 (до исследуемой обработки), после обработки и перед хранением (только для испытаний) и снова. на 35-й день (до повторной инфузии исследуемым субъектам) для оценки качества эритроцитов в обработанных/хранимых единицах эритроцитов. Данные, собранные для характеристик in vitro, будут обобщены с использованием описательной статистики.

Таблица 1. Биохимические параметры анализировали на 0-й и 35-й день хранения контрольных и обработанных единиц эритроцитов.

Параметр Содержание Hb/единица Гемолиз pH pO2 pCO2 Глюкоза (внеклеточная) Лактат (внеклеточная) Бикарбонат (внеклеточная) Натрий (внеклеточная) Калий (внеклеточная)

На 35-й день хранения эритроцитов каждого периода лечения аликвоту контрольных эритроцитов биотинилируют (6 или 18 мкг/мл). Из тестового блока будут отобраны две аликвоты; первая аликвота будет помечена радиоактивным изотопом 51Cr, а вторая аликвота будет биотинилирована в концентрации 6 или 18 мкг/мл. Повторная инфузия двух образцов биотинилированных аутологических эритроцитов (контрольный и тестовый) вместе с мечеными 51Cr аутологичными эритроцитами (тестовый) будет измерять восстановление и выживаемость (приблизительно всего: 20 мкКи). Также на 35-й день у субъекта берут 20 мл образца свежей крови и эритроцитов, помеченных 99mTc и Bio-54. Повторное вливание свежих эритроцитов с 99mTc и свежего Bio-54 позволит определить объем крови субъекта или количество циркулирующих эритроцитов.

Будут смешаны и введены пять типов эритроцитов: а) свежие эритроциты, меченные 99mTc и BioRBC-54; б) свежие эритроциты, меченные Bio-54; в) сохраненные, контрольные или тестовые эритроциты, биотинилированные с плотностью 6 мкг/мл; г) хранящиеся, тестируемые или контрольные эритроциты, биотинилированные плотностью 18 мкг/мл; и e) Хранится, тестируется, эритроциты, меченные 51Cr. Все аликвоты будут помечены отдельно и смешаны до объема ~ 50 мл. 50 мл аутологичных эритроцитов вводят через периферическую вену с помощью иглы-бабочки калибра 18-19 (приблизительно со скоростью 5 мл/мин).

Образцы крови из контралатеральной руки субъекта будут собираться непосредственно перед инфузией и через 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 20, 30 минут и 24 часа после завершения инфузии, чтобы можно было экстраполировать до T = 0 для определения 51Cr. объема крови, как ранее опубликовано нашей группой (16, 17, 26-30).

Дополнительные образцы крови будут собираться через 48 и 72 часа и 7 дней после инфузии, а затем еженедельно в течение 28 дней (дни 37, 38, 42, 49, 56 и 63 после инфузии) и далее раз в две недели (дни 77, 91, 105, 119, 133, 147). После сбора окончательного образца крови в период лечения 2 субъекты будут выписаны из исследования.

По завершении исследования каждый из 6 субъектов получит 2 единицы цельной крови и получит 1 инфузию аутологичных радиоактивно меченных тестовых или контрольных эритроцитов и 1 инфузию аутологичных контрольных или тестовых эритроцитов с радиоактивной меткой.

Оценки исследований, использованные для оценки как эффективности, так и безопасности, представлены ниже (раздел 1).

g) Клинические процедуры, лабораторные тесты, мониторинг эффектов лекарств и минимизация рисков

Раздел 1: Оценка исследования и сбор данных. Скрининг: день от -28 до 0.

• Объясните исследование предмету
• Получить подписанное информированное согласие
• История болезни
• Медицинский осмотр донора крови
• Жизненно важные признаки
• Сопутствующие лекарства, т. е. другие, кроме исключенных
• Образцы для лабораторных исследований: гематология, биохимия сыворотки и тестирование донорской крови (микробиологическое, ABO/Rh) скрининговая панель (в соответствии с требованиями FDA/AABB).
• Прямой и непрямой антиглобулиновый тест (DAT/IAT)
• Тип ABO и Rh (часть донорской панели)
• Образец сыворотки или плазмы для определения антител, специфичных к INTERCEPT RBC, и антител, специфичных к биотинилированным RBC.
• Стратифицировать субъектов для получения BioRBC-6 или BioRBC-18 для эритроцитов, обработанных INTERCEPT.
• Образец сыворотки или плазмы для определения содержания железа: ферритин (приемлемо, ферритин > 26 нг/мл) Перед забором крови, день 0
• Интеркуррентное заболевание
• Жизненно важные признаки
• Сопутствующие лекарства
• Гемоглобин/гематокрит

Двойной сбор эритроцитов, параметры и график процедуры сбора Trima в день 0 (коэффициент AC и т. д.)

1. Коэффициент антикоагулянта (AC) Коэффициент AC — это параметр, который настраивается в системе Trima. Единицы эритроцитов будут собираться при отношении цельной крови к антикоагулянту, равном 11.

2. Время выполнения Время выполнения будет ограничено максимум 120 минутами. Двойные продукты RBC будут собираться при использовании наборов Trima RBC, Plasma, и ожидается, что это займет около 30 минут.

   Компонент эритроцитов - до исследования, день лечения 0

   - Соберите образец из контрольных и тестовых единиц эритроцитов для исследования в лабораторных условиях.

   Компонент эритроцитов - исследуемое лечение, дни 0-1

   • Обработайте и/или выполните процесс INTERCEPT для эритроцитов в одной из двух единиц донорской крови.
   • Соберите образец из компонента Test RBC (оценки in vitro).
   • Поместите контрольные и тестовые компоненты эритроцитов в стандартное хранилище банка крови (1-6ºC).

   После забора крови, день 1 (24 ± 6 часов после сдачи крови)

   • Сопутствующие лекарства
   • Интеркуррентное заболевание
   • Сбор AE и SAE (Примечание: эти данные могут быть собраны по телефону)

   РАДИОМЕТИРОВАНИЕ, БИОТИНИЛИРОВАНИЕ И РЕИНФУЗИЯ АЛИКВОТОВ АУТОЛОГИЧЕСКИХ РСК Перед повторной инфузией аутологичных меченых эритроцитов, 35-й день (в течение 6 часов до инфузии)

   • Соберите свежий образец крови субъекта объемом 20 мл для мечения 99mTc и BioRBC-54.
   • тип АВО
   • Подтвердите подлинность компонента исследования эритроцитов путем канцелярского анализа документации цепочки поставок и этикеток пакетов с кровью в соответствии с отраслевыми стандартами и правилами AABB/FDA.
   • Образцы для лабораторных исследований: Гематология и биохимия сыворотки
   • Тест на беременность (если женщина)
   • Образцы сыворотки или плазмы на антитела INTERCEPT RBC и антитела против BioRBC
   • Образцы для извлечения эритроцитов, масса, продолжительность жизни
   • Интеркуррентное заболевание
   • Жизненно важные признаки
   • Рост и вес
   • Сопутствующие лекарства
   • Собирайте AE и SAE с момента пожертвования.

   Компонент РБК:

   До инфузии, день 35

   - Промаркируйте аликвоту 10 мл эритроцитов возрастом 35 дней с помощью 51Cr.

   • Пометьте свежую аликвоту 10 мл эритроцитов субъекта с помощью 99mTc и BioRBC-54.
   • Соберите образец исследуемого компонента эритроцитов (для оценок in vitro).

   Вливание аутологичных исследуемых эритроцитов, день 35

   - Инфузия смеси пяти ~10 мл (всего ~50 мл) аликвот аутологичной крови (все смешать вместе и влить со скоростью 5-7 мл/мин), включая: а) свежие эритроциты, меченные 99mTc и BioRBC-54; б) свежие эритроциты, меченные Bio-54; в) сохраненные, контрольные или тестовые эритроциты, биотинилированные с плотностью 6 мкг/мл; г) хранящиеся, тестируемые или контрольные эритроциты, биотинилированные плотностью 18 мкг/мл; и e) Хранится, тестируется, эритроциты, меченные 51Cr. Все аликвоты будут помечены отдельно и смешаны до объема ~ 50 мл. 50 мл аутологичных эритроцитов вводят через периферическую вену с помощью иглы-бабочки калибра 18-19 (приблизительно со скоростью 5 мл/мин). (Примечание: оставшиеся две 35-дневные обработанные INTERCEPT и необработанные контрольные единицы эритроцитов выбрасываются.)

   • Сопутствующие лекарства

   • Собирайте AE и SAE

     • Гематологические анализы: общий анализ крови, включая гемоглобин, гематокрит, тромбоциты, MCV, MCH, MCHC, RDW ** Химические анализы сыворотки: кальций, бикарбонат, хлорид, неорганический фосфат, калий, натрий, холестерин, глюкоза, общий белок, триглицериды, ЛДГ, АЛТ, АСТ, общий билирубин, АМК и креатинин.

       • Включает: ферритин сыворотки или плазмы, железо, железосвязывающую способность, насыщение трансферрина † Основные показатели жизнедеятельности: частота сердечных сокращений, частота дыхания, артериальное давление и температура. Если лихорадка в течение 24 часов после инфузии (температура> 39 ° C или> 38 ° C с дрожащим ознобом) посев субъекта и мешок RBC.

   Оценки и сбор данных, начиная со дня после инфузии эритроцитов и до 147-го дня исследования (112-й день после инфузии), показаны в таблице 1.

   ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ Сроки проведения оценок безопасности исследований представлены в таблице.

   Параметры безопасности

   Конечные точки безопасности включают следующее:

   Основная конечная точка безопасности

   • Частота встречаемости антител, специфичных к эритроцитам, обработанным INTERCEPT
   • Частота встречаемости антител, специфичных к биотинилированным эритроцитам Вторичная конечная точка безопасности
   • Частота нежелательных и тяжелых нежелательных явлений, как описано ниже в разделе «Регистрация и сообщение о нежелательных явлениях». Медицинское устройство INTERCEPT Treatment System будет отслеживаться на предмет недостатков устройства, включая неисправности и неблагоприятные последствия устройства.

   Методы и сроки определения параметров безопасности. В этом исследовании спонсор/исследователь J.A. Cancelas, будет собирать и регистрировать нежелательные явления (НЯ) в течение 24 часов после сбора каждой единицы цельной крови и в течение 24 часов после каждой инфузии исследуемых эритроцитов. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) будут собираться и регистрироваться с момента взятия первой порции цельной крови до завершения исследования (таблица).

   Субъекты будут активно контролироваться на предмет нежелательных явлений во время сбора крови и во время инфузий эритроцитов в исследовании, а также до тех пор, пока они не будут выписаны. После выписки все НЯ, о которых сообщалось квалифицированному исследовательскому персоналу, будут регистрироваться. Данные о НЯ и СНЯ могут быть собраны исследовательским персоналом по телефону или лично. Показатели жизненно важных функций собирают до и после каждой исследуемой инфузии. В случае, если у субъекта в течение 24 часов после исследования после переливания эритроцитов развивается постинфузионная лихорадка, определяемая как температура >39°C или температура >38°C с ознобом (дрожанием) или признаками и симптомами, соответствующими бактериальному сепсису, кровь субъекта будет культивирована, и Центр крови будет уведомлен о необходимости культивирования эритроцитов, оставшихся в сегменте, или остаточных тестовых или контрольных компонентов эритроцитов.

   Наша группа проверит сыворотку или плазму субъекта на антитела, специфичные к эритроцитам INTERCEPT и BioRBC; эти образцы будут получены от каждого субъекта перед инфузией, через 14 дней после инфузии и через 28 дней после инфузии, а затем ежемесячно до 147-го дня исследования (см. Таблицу). В случае выявления антител, специфичных к обработанным INTERCEPT эритроцитам, образцы будут отправлены в независимую лабораторию для подтверждения (UCLA/Американский Красный Крест, Помона). Образцы крови для гематологических и биохимических анализов будут получены от каждого субъекта. Дни исследования: до инфузии (день 35), через 24 часа после инфузии (день 36), через 56 дней после инфузии (день 91) и через 112 дней после инфузии (день 147). , в конце исследования). Клинически значимые лабораторные данные будут зарегистрированы как нежелательные явления. Лабораторные оценки указаны в таблице 1.

   Трансфузионные реакции Хотя трансфузионные реакции маловероятны из-за малого объема инфузии, клинически значимые трансфузионные реакции будут зарегистрированы как нежелательные явления.

   Подозрение на сепсис, связанный с переливанием Субъекты будут контролироваться на предмет нежелательных явлений, связанных с инфузией, включая сепсис, связанный с инфузией, после инфузии исследования. Чтобы получить неизмененный образец аликвоты инфузата крови, перелитой субъекту, оставшуюся часть этой аликвоты отправят на бактериальную культуру.

   В случае, если у субъекта развивается постинфузионная лихорадка, определяемая как температура >39°C или температура >38°C с дрожащим ознобом (ознобом) или признаки и симптомы, соответствующие бактериальному сепсису, в течение 24 часов после исследуемой инфузии эритроцитов, кровь субъекта будет культивирована, а оставшийся сохраненный компонент будет культивирован.

   Посев будет выполняться исследователями Центра крови Хоксворта в соответствии со стандартными операционными процедурами Центра крови Хоксворта. Если бактерии будут извлечены как из крови пациента, так и из компонента эритроцитов, образцы изолятов будут отправлены в лабораторию больницы Университета Цинциннати, чтобы определить, идентичны ли извлеченные организмы. Инфузионный сепсис не будет установлен, если один и тот же организм (ы) не будет выделен как из компонента эритроцитов, так и из субъекта исследования.

   Обнаружение и подтверждение наличия антител, специфичных к эритроцитам, обработанным INTERCEPT Хотя в этом исследовании этого не ожидается из-за ограниченного воздействия тестируемых эритроцитов, все субъекты будут проверены на наличие антител, специфичных к эритроцитам, обработанным INTERCEPT, при включении в исследование (природное антитело) и в определенное время в ходе исследования (таблица 1).

   Наличие антител будет оцениваться с использованием официально утвержденной гелевой карты IAT, которая обычно используется во многих центрах крови для тестирования на совместимость при переливании крови в сочетании с панелью замороженных реагентов INTERCEPT RBCs. Панель скрининга замороженных эритроцитов состоит из реагентов эритроцитов от 3 доноров группы крови O со специфическим фенотипом и аналогична панелям рутинного скрининга на антитела, используемым в обычной практике банка крови. Каждая клетка на панели из 3 состоит из необработанных эритроцитов, клеток, несущих «высокий» уровень аддуктов акридина, и клеток, несущих «низкий» уровень аддуктов акридина. Скрининговая панель была разработана как чувствительный скрининговый тест на наличие антител INTERCEPT RBC в присутствии наиболее распространенных аллоантител. Агглютинация гелевой карты оценивается от 1+ до 4+ в соответствии с рекомендациями производителя.

   Для интерпретации результатов, если оценка панели скрининга эритроцитов положительна, и 3/3 эритроцитов INTERCEPT несут «высокий» и/или «низкий» уровень аддуктов акридина И 0/3 с соответствующими контрольными необработанными эритроцитами, образец классифицируется. как «реагирующий на антитела INTERCEPT RBC.

   Подтверждение и характеристика антител будут выполняться в Иммуногематологической референс-лаборатории ARC в Помоне и будут включать специфичность к акридину путем ингибирования агглютинации (нейтрализации) с использованием растворимого акридинового аналога амусталина, титра антител, изотипа антител и температурной амплитуды.

   Если установлено наличие антител, специфичных к INTERCEPT RBC, это не определяет, является ли это антитело физиологически активным или клинически значимым, это можно определить только по любому из следующих критериев, указывающих на ускоренный клиренс RBC при отсутствии активного кровотечения. органно-опосредованная секвестрация эритроцитов, тяжелая эритроидная гипоплазия или другие сопутствующие медицинские причины острой анемии, не связанные с переливанием крови.

   Обнаружение и подтверждение наличия антител, специфичных к BioRBC Как и в случае с эритроцитами INTERCEPT, перед переливанием субъекты будут проверены на наличие встречающихся в природе или ранее существовавших антител к BioRBC (18). Это будет сделано с использованием той же агглютинации гелевой карты, что и для эритроцитов INTERCEPT, но с использованием биоэритроцитов, инкубированных с сывороткой или плазмой субъекта. Вкратце, 50 мкл гематокритной мишени BioRBC-N или немеченых эритроцитов с гематокритом 0,8% получают из крови донора GpO и добавляют в колонку с гелем. Испытуемую плазму (25 мкл) добавляют к эритроцитам-мишеням и инкубируют при 37°C в течение 30 мин. Гелевые карты впоследствии центрифугируют в течение 10 мин. Наличие агглютинации BioRBC количественно определяется с использованием определенных производителем определений реактивности по градациям. Показатели реактивности будут основываться на рекомендациях производителей 0–4+, но, кроме того, показатель 1+ (т. е. агглютинация в нижней половине матрицы) будет далее подразделяться на три обозначения 1+ с возрастающей реактивностью: 1) ± указывает скошенный осадок с несколькими агглютинированными эритроцитами; 2) 1w указывает на скошенный осадок с более агглютинированными эритроцитами; и 3) 1+ указывает на разрушенный осадок эритроцитов с большим количеством агглютинированных клеток. Как и при обнаружении специфических для INTERCEPT антител, обнаружение специфических антител к BioRBC не определяет, являются ли эти антитела физиологически активными или клинически значимыми.

   Подтверждающее тестирование индукции антител, индуцированных BioRBC, будет проводиться путем ингибирования агглютинации (нейтрализации) соединениями биотина, например, биоцитином, биотинилированным желатином или биотинилированным альбумином, способными нейтрализовать антитела против BioRBC. До сих пор все идентифицированные ранее существующие, встречающиеся в природе антитела против BioRBC нейтрализуются соединениями биотина, в то время как ожидается, что индуцированные антитела против BioRBC будут ингибироваться BioRBC, а не свободным биотином, как ранее было опубликовано нашей группой (5).

   Регистрация нежелательных явлений и отчетность о них Определение нежелательных явлений НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у пациента или субъекта клинического исследования, которому вводили фармацевтический продукт, и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с данным лечением. Нежелательным явлением может быть любой неблагоприятный и непреднамеренный признак (включая аномальные лабораторные данные), симптом или заболевание, временно связанное с лекарственным средством (в данном исследовании BioRBC и INTERCEPT RBC), независимо от того, связано оно с лекарственным средством или нет (Международная конференция по гармонизации Технических требований к регистрации лекарственных средств для человека (ICH-E2A, раздел 2.1)

   Определение серьезного нежелательного явления

   Некоторые НЯ считаются «серьезными», когда исход события представляет угрозу для жизни или функционального состояния пациента. Серьезное нежелательное явление (СНЯ) — это НЯ, которое приводит к следующим последствиям:

   • Приводит к смерти
   • Опасно для жизни
   • Требуется стационарная госпитализация или продление существующей госпитализации
   • Приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности
   • Является врожденной аномалией/врожденным дефектом
   • Важные медицинские события, которые могут не привести к смерти, быть опасными для жизни или потребовать госпитализации, могут считаться серьезными, если на основании соответствующего медицинского заключения они могут подвергнуть субъекта опасности и/или могут потребовать вмешательства для предотвращения одного из исходов, перечисленных в настоящем документе. определение (ICH E2A, раздел II/B).

   Определение неблагоприятного эффекта устройства Неблагоприятное воздействие устройства (ADE) определяется как нежелательное явление, связанное с использованием исследуемого медицинского устройства.

   Непредвиденное неблагоприятное воздействие Определение Непредвиденное неблагоприятное воздействие (UAE) определяется как любое серьезное неблагоприятное воздействие на здоровье или безопасность или любая опасная для жизни проблема или смерть, вызванная процессом или связанная с ним, если этот эффект, проблема или смерть не были ранее идентифицированные по характеру, серьезности или степени распространенности в плане или приложении исследования (включая дополнительный план или приложение), или любая другая непредвиденная серьезная проблема, связанная с устройством, имеющая отношение к правам, безопасности или благополучию субъектов (21 CFR 812.3).

   Сообщение о нежелательных явлениях Нежелательные явления будут задокументированы в соответствующей форме истории болезни (CRF) независимо от того, классифицируются ли они как связанные с исследуемым продуктом.

   Если НЯ соответствует критериям серьезного нежелательного явления (СНЯ) или непредвиденного нежелательного эффекта устройства (ОАЭ), как описано выше, Спонсор/ИП остановит исследование и уведомит об этом FDA в течение 7 дней.

   Исследователи должны соблюдать применимые нормативные требования, касающиеся сообщения о серьезных нежелательных явлениях в IRB. Исследователь должен представить Спонсору и проводящему обзор ЭСО отчет о любых непредвиденных побочных эффектах устройства, возникающих во время расследования, как можно скорее, но ни в коем случае не позднее, чем через 10 рабочих дней после того, как Исследователь впервые узнает о эффекте.

   Спонсор будет сообщать о предполагаемых непредвиденных серьезных побочных реакциях и/или непредвиденных побочных эффектах устройства в соответствии с применимыми нормативными требованиями.

   Оценка серьезности и серьезности нежелательного явления Исследователь должен оценить, является ли нежелательное явление несерьезным или серьезным, последнее определяется как событие, которое привело к любому из следующих исходов: смерть, угрожающее жизни событие (результаты при непосредственном риске смерти от реакции, как только она возникла), госпитализация в стационар или продление существующей госпитализации, стойкая или значительная инвалидность/нетрудоспособность, врожденная аномалия/врожденный дефект или другое важное медицинское событие.

   Термин «тяжелый» используется для описания интенсивности (тяжести) конкретного явления (например, легкого, умеренного или тяжелого); однако само событие может иметь относительно небольшое медицинское значение (например, сильная головная боль). Серьезность — это не то же самое, что «серьезный», который основан на исходе пациента/события или критериях лечения, связанных с событиями, которые представляют угрозу для жизни или функционального состояния пациента.

   Серьезность (не серьезность) служит ориентиром для определения обязательств по отчетности. Критерии общей терминологии для нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE, версия 4.03) используются для оценки и классификации интенсивности/тяжести события.

   Оценка причинно-следственной связи нежелательных явлений Исследователь должен оценить, существует ли разумная вероятность того, что забор исследуемой крови или инфузия эритроцитов вызвали нежелательное явление или способствовали его возникновению.

   Определение того, существует ли разумная вероятность того, что исследуемый компонент эритроцитов вызвал нежелательное явление или способствовал ему, включает оценку временных отношений, биологическую достоверность, информацию о снятии/повторном заражении (при наличии), связь (или отсутствие связи) с основным заболеванием и наличие (или отсутствие) более вероятной причины.

   Шкала оценки причинно-следственной связи нежелательного явления с исследуемым компонентом эритроцитов (уровни вменимости) выглядит следующим образом:

   Шкала оценки причинно-следственной связи Уровень вменяемости Объяснение Исключено Когда имеются убедительные доказательства вне всяких разумных сомнений в отношении того, что неблагоприятное событие можно отнести к альтернативным причинам. Маловероятно Когда доказательства явно свидетельствуют в пользу отнесения нежелательного явления к причинам, отличным от исследуемого компонента эритроцитов.

   1. Возможно: Когда нет точных данных для отнесения нежелательного явления либо к компоненту эритроцитов, либо к альтернативным причинам.
   2. Вероятный: Вероятный Когда данные явно свидетельствуют в пользу отнесения нежелательного явления к компоненту эритроцитов.
   3. Определенный: Когда имеются убедительные доказательства вне разумных сомнений в отношении того, что нежелательное явление связано с компонентом эритроцитов.

   Оценка интенсивности нежелательных явлений Исследователь должен оценить интенсивность (тяжесть) каждого нежелательного явления с использованием Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (CTCAE).

   Последующее наблюдение за нежелательными явлениями Все СНЯ будут наблюдаться до разрешения или до тех пор, пока исследователь не сочтет событие хроническим или стабильным.

   Правила остановки

   Следующий SR будет применяться ко всем субъектам исследования на протяжении всего испытания всякий раз, когда спонсор/ИП этого исследования (Хосе Канселас, доктор медицины, доктор философии) и/или клинический наблюдатель (Патриция Кэри, доктор медицины, профессор патологии, медицинский директор, Hoxworth Blood Центр)) соглашаетесь с тем, что произошло любое из следующих событий:

   1. SAE, которое, как установлено, возможно, вероятно или определенно связано с инфузией аутологичных BioRBC;
   2. НЯ, связанное с инфузией аутологичных BioRBC, ставит под угрозу здоровье или безопасность субъекта;
   3. НЯ, требующее медицинского или хирургического вмешательства, связанного с инфузией аутологичных биоэритроцитов, необходимо для предотвращения возникновения НЯ;
   4. Событие гемолиза после инфузии, оцененное путем обнаружения антител против BioRBC с использованием анализа гелевой карты IgG, разработанного нашей группой.

   При возникновении любого из вышеперечисленных условий исследование будет приостановлено, и о нем будет сообщено FDA и IRB в соответствии с требованиями действующих правил для оценки продолжения исследования. Субъекты, получающие инфузию, будут находиться под наблюдением до тех пор, пока это необходимо для выявления последствий выявленных нежелательных явлений. Поскольку в рамках этого исследования не проводятся дополнительные экспериментальные переливания крови BioRBC, под «продолжением исследования» понимается продолжение мониторинга биологических образцов, как уже было указано в этом исследовании, но, возможно, включая другие тесты, которые сочтет целесообразными спонсор исследования/PI, Clinical Monitor, FDA и/или IRB.