X-연관 중증 복합 면역결핍증에 대한 렌티바이러스 유전자 요법
2023년 10월 11일 업데이트: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
저용량 표적 부설판을 사용한 SCID-X1에 대한 렌티바이러스 유전자 전달의 I/II상 연구
중증복합면역결핍장애(Severe Combined Immunodeficiency Disorder, SCID)는 T 림프구 기능의 현저한 감소 또는 부재를 특징으로 하는 유전 질환의 이질적인 그룹으로, 세포 및 체액 면역 모두의 결여를 초래합니다. SCID는 림프구 발달 및 기능에 영향을 미치는 다양한 분자 결함에서 발생합니다. SCID의 가장 일반적인 형태는 X-연관 형태(SCID-X1)로 전체 사례의 30-50%를 차지합니다. SCID-X1은 원래 고친화성 인터루킨-2 수용체(IL2RG)의 구성 요소로 확인된 일반적인 사이토카인 수용체 감마 사슬의 결함으로 인해 발생합니다.
환자의 골수를 건강한 기증자의 골수로 대체하는 동종 조혈모세포이식(HSCT)은 골수의 정상적인 기능을 확실하게 회복시키는 유일한 치료법입니다. 조혈모세포이식은 골수부전 징후가 있는 환자와 완전히 일치하는 관련 기증자를 위한 첫 번째 치료 선택입니다. 그러나 완전히 일치하는 친족 공여자가 없는 환자는 조혈모세포이식에서 전반적인 결과가 훨씬 나쁩니다.
이 연구는 완전히 일치하는 관련 공여자가 없는 SCID-X1 환자가 유전자 치료로 혜택을 받을 수 있는지 여부를 조사할 것입니다. 이를 위해 조사관은 IL2RG 유전자를 포함하는 렌티바이러스 전달 시스템을 사용하여 SCID-X1 환자에 대한 유전자 요법의 안전성과 효능(효과)을 평가하기 위해 I/II상 임상 시험을 수행할 것을 제안합니다. 최대 5명의 적격 SCID-X1 환자가 동원되어 조혈 줄기 전구 세포(HPSC)를 수확합니다. 실험실에서는 장애가 있는 렌티바이러스를 사용하여 정상 인간 IL2RG 유전자를 환자의 수확된 HPSC에 삽입할 것입니다. 이식을 강화하기 위해 환자는 세포 주입 전에 화학 요법 컨디셔닝을 받게 됩니다. 유전적으로 교정된 줄기 세포는 환자에게 다시 주입됩니다. 환자는 2년 동안 추적 관찰됩니다. 이 시험은 렌티바이러스 벡터를 사용하는 SCID-X1에 대한 유전자 요법이 안전하고 실행 가능하며 효과적인지 여부를 결정할 것입니다.
연구 개요
연구 유형
중재적
등록 (추정된)
5
단계
- 1단계
연락처 및 위치
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연구 연락처
- 이름: Claire Booth, Dr
- 전화번호: 0207 905 2198
- 이메일: c.booth@ucl.ac.uk
연구 연락처 백업
- 이름: Karen Oprych, Dr
- 이메일: k.gladwin@ucl.ac.uk
연구 장소
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-
Greater London
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London, Greater London, 영국, WC1N 3JH
- 모병
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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연락하다:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
- 이메일: c.booth@ucl.ac.uk
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수석 연구원:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
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연락하다:
- Karen Oprych, PhD
- 이메일: k.gladwin@ucl.ac.uk
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
1개월 (어린이)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- 면역 표현형 및 T 세포 기능 결여(PHA로의 증식 < 실험실 정상 하한치의 10% 미만)에 기초한 SCID-X1의 진단 및 IL2RG의 돌연변이에 의해 확인
- HLA 동일(A, B, C, DR, DQ) 관련 기증자 부족
- 연령 <5세
- 서명된 동의서
- 주입 후 15년 동안 후속 조치를 취할 의향이 있는 문서
- 환자가 이전에 동종이계 이식 또는 유전자 치료를 받은 적이 있는 경우, 이식편 유래 T 세포 생착 부족이 문서화되어야 합니다.
- 부술판 투여 시점에 최소 8주령
제외 기준:
활동성, 치료 저항성 감염이 있는 환자. SCID 환자에서 매우 이환율이 높은 것으로 알려진 감염은 최소 2주의 적절한 치료에도 불구하고 감염원이 반복적으로 격리되고 중대한 장기 기능 장애(나열된 이상을 포함하되 이에 국한되지 않음)와 관련이 있는 경우 활동성 및 치료 저항성으로 간주됩니다. 아래에).
- 지속적인 양압을 포함한 기계적 환기
- AST 및 ALT로 정의되는 비정상 간 기능 > 정상 상한 범위의 10배 또는 빌리루빈 > 2 mg/dL
- 심초음파에서 단축률 <25% 또는 박출률 <50%
- 사구체 여과율 <30 ml/min/1.73으로 정의되는 신부전 m2 또는 투석 의존성
- 조절되지 않는 발작 장애
- 뇌병증
- DNA 복구에 영향을 미치는 것으로 알려진 모든 장애의 문서화된 공존
- EBV 관련 림프 증식성 질환 이외의 활동성 악성 질환의 진단
- HIV-1 감염의 증거가 있는 환자
- 세포 환원 화학 요법을 사용한 이전 동종 이식
- 주요(생명을 위협하는) 선천성 기형. "주요(생명을 위협하는) 선천성 기형"의 예에는 다음이 포함되나 이에 국한되지 않습니다: 수리되지 않은 청색증 심장 질환, 저형성 폐, 무뇌증 또는 기타 주요 중추 신경계 기형 장기 기능을 크게 손상시킵니다.
- P.I. 또는 공동 조사자는 형질도입된 세포의 수집 및/또는 주입을 금하거나 환자가 프로토콜을 따를 수 없음을 나타냅니다. 여기에는 예를 들어 마취를 받을 수 있는 임상적 부적격, 골수 수집 후 그러나 형질도입된 세포 주입 전 환자의 임상 상태의 심각한 악화, 또는 가족이 예정된 방문을 위해 돌아올 수 없거나 문서화된 거부가 포함될 수 있습니다. 법적 후견인의 갑작스러운 상실과 같이 환자를 제외시키는 예상치 못한 드문 상황이 있을 수 있습니다.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 CD34+ 세포
X 연관 중증 복합 면역결핍증 환자 최대 5명으로 구성된 단일군, 비무작위 코호트.
CD34+ 세포는 골수 수확 또는 백혈구 성분채집술을 통해 수집됩니다.
수집된 세포는 G2SCID 렌티바이러스 벡터로 정제, 배양 및 형질도입됩니다.
형질전환된 세포는 동결됩니다.
환자에게 주입하려면 최소 형질도입 효율 0.7개/세포로 형질도입 후 최소 2.5 x 106/kg CD34+ 세포가 필요합니다.
환자는 세포 주입 2~3일 전에 정맥 내 부설판으로 비골수파괴 조건화를 받게 됩니다.
냉동된 세포는 주입 당일 해동되며 세포는 병원 절차에 따라 투여됩니다.
환자의 면역체계가 충분히 회복될 때까지 환자는 병원에 입원하게 됩니다.
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X-연관 중증 복합 면역결핍증에 대한 유전자 치료는 일종의 유전자 전달 시스템을 사용하여 IL2RG 유전자의 정상적인 사본을 환자의 골수의 조혈 줄기 세포(CD34+ 세포)에 도입함으로써 수행됩니다(이 시험에서는 렌티바이러스 벡터).
그런 다음 유전자 교정 세포를 환자에게 다시 이식합니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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유전자 전달 후 1년 후 무병생존율 측정
기간: 일년
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주입 후 1년 동안 사건 없는 생존.
이벤트에는 사망, 조혈 회복 실패에 대한 조작되지 않은 백업 제품 주입, 면역 재구성 불량에 대한 동종이계 이식이 포함됩니다.
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일년
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T 세포 면역 재구성 측정: CD3+ T 세포 수
기간: 일년
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주입 후 1년에 T 세포 재구성: CD3+ T 세포 수 ≥300개 세포/마이크로리터
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일년
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T 세포 면역 재구성 측정; 유전자 마킹
기간: 일년
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주입 후 1년에 T 세포 재구성: 정렬된 CD3+ T 세포에서 유전자 마킹 ≥0.1 복사본/세포
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일년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전체 생존 측정
기간: 2 년
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주입 후 2년 동안 전체 생존율 측정
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2 년
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사건 없는 생존 측정
기간: 2 년
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주입 후 2년 동안 무사고 생존율 측정
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2 년
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유전자 치료와 관련된 부작용 발생률
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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유전자 치료와 관련된 부작용 발생률
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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일상적인 완전 재구성에 의해 결정된 절대 림프구 수의 계수
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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일상적인 전체 혈구 수(CBC)에 의해 결정된 절대 림프구 수의 계수
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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부설판 투여 후 조혈 회복
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 6주
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조혈 회복은 주입 후 6주 이내에 달성된 연속 3일 동안 0.5 x10^9 /l 이상의 절대 호중구 수로 정의됩니다.
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유전자 요법 주입 후 최대 6주
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T, B 및 NK 림프구의 절대 수 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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T, B 및 NK 림프구의 절대 수
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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나이브 및 메모리 T 세포 하위 집합의 백분율 계산
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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나이브 및 메모리 T 세포 하위 집합의 백분율
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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효과적인 면역 재구성과 관련된 실험실 결과 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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나이브 및 메모리 B 세포 하위 집합의 백분율
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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최소 9개월 동안 면역글로불린 대체가 없는지 확인
기간: 유전자 요법 주입 후 2년
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최소 9개월 동안 면역글로불린 대체가 없음
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유전자 요법 주입 후 2년
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혈청 면역글로불린 수치 재구성 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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혈청 면역글로불린 수치
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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적정 티미딘 혼입 재구성에 의해 결정된 피토헤마글루티닌에 대한 림프구의 증식 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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적정 티미딘 혼입에 의해 결정되는 피토헤마글루티닌으로의 림프구의 증식
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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파상풍 톡소이드 재구성에 대한 항원 특이적 항체 역가 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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파상풍 톡소이드에 대한 항원 특이적 항체 역가 측정
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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T 세포 수용체 절제 원(TREC) 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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T 세포 수용체 절제 원(TREC) 측정
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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T 세포 수용체 Vb 계열 사용량 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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T 세포 수용체 Vb 계열 사용량 측정
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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말초혈액 세포의 유전자 마킹 빈도를 측정하여 줄기세포 형질도입/생착의 효능을 평가
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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말초 혈액 세포의 특정 계보에서 유전자 마킹.
각 모집단에서 분리된 게놈 DNA는 정량적 PCR(qPCR)에 의해 VCN에 대해 분석됩니다.
결과는 말초 혈액 세포에서 유전자 표시의 유효성을 결정하기 위해 집계됩니다.
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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벡터 통합체의 클론 다양성 측정
기간: 유전자 요법 주입 후 최대 2년
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클론 다양성은 정량화되고 피험자에게 이식된 형질도입된 조혈 줄기 세포의 수를 추정하는 데 사용됩니다.
서열 판독 및 독특한 통합 부위의 수를 평가하여 집단 클론 다양성, 통합 부위 분포 및 상대적 존재비를 정량화할 것입니다.
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유전자 요법 주입 후 최대 2년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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다음을 포함하는 주입 후 2년에 파상풍에 대한 항체 반응 및 정맥내 면역글로불린 치환이 없는 체액성 면역 재구성의 잠재적 바이오마커의 상관관계: B 세포 및 B 세포 표현형의 유전자 표시.
기간: 유전자 요법 주입 후 6개월, 12개월 및 2년
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주입 후 6개월, 1년, 2년에 체액성 면역 재구성의 잠재적인 바이오마커와 정맥 내 면역글로불린 치환이 없는 것과 주입 후 2년에 파상풍에 대한 항체 반응의 상관 관계는 B 세포 및 B 세포 표현형의 유전자 표시를 포함합니다.
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유전자 요법 주입 후 6개월, 12개월 및 2년
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정맥내 면역글로불린 치환이 없는 주입 전 부설판 곡선 아래 면적 측정치와 주입 후 2년째에 파상풍에 대한 항체 반응 및 체액성 면역 재구성의 다른 마커와의 상관관계
기간: 유전자 요법 주입 후 2년
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정맥내 면역글로불린 치환이 없는 주입 전 부설판 곡선 아래 면적 측정치와 주입 후 2년째에 파상풍에 대한 항체 반응 및 체액성 면역 재구성의 다른 마커와의 상관관계
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유전자 요법 주입 후 2년
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주입 후 1년 및 2년에 2개 이상의 계보 사이에 삽입 부위 공유의 증거
기간: 유전자 요법 주입 후 1년 및 2년
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주입 후 1년 및 2년에 2개 이상의 계보 사이에 삽입 부위 공유의 증거
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유전자 요법 주입 후 1년 및 2년
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주입 후 1년 및 2년에 확장된 말초 혈액 CD34+ 세포와 말초 혈액 성숙 세포 샘플에서 유전자 표시 및 삽입 부위 공유의 상관관계
기간: 유전자 요법 주입 후 1년 및 2년
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주입 후 1년 및 2년에 확장된 말초 혈액 CD34+ 세포와 말초 혈액 성숙 세포 샘플에서 유전자 표시 및 삽입 부위 공유의 상관관계
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유전자 요법 주입 후 1년 및 2년
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주입 전후의 T 세포 수용체 및 B 세포 수용체 레퍼토리에 대한 설명
기간: 수확 전, 유전자 요법 주입 후 3개월, 6개월, 12개월 및 2년
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주입 전후의 T 세포 수용체 및 B 세포 수용체 레퍼토리에 대한 설명
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수확 전, 유전자 요법 주입 후 3개월, 6개월, 12개월 및 2년
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주입 전후의 NK 세포 기능 및 표현형에 대한 설명
기간: 수확 전, 유전자 요법 주입 후 3개월, 6개월, 12개월 및 2년
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주입 전후의 NK 세포 기능 및 표현형에 대한 설명
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수확 전, 유전자 요법 주입 후 3개월, 6개월, 12개월 및 2년
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 수석 연구원: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
- 수석 연구원: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2018년 12월 21일
기본 완료 (추정된)
2026년 8월 1일
연구 완료 (추정된)
2026년 8월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2018년 2월 22일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2018년 7월 17일
처음 게시됨 (실제)
2018년 7월 26일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2023년 10월 12일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2023년 10월 11일
마지막으로 확인됨
2023년 10월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 16IC17
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
아니요
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
중증 복합 면역결핍, X-연관에 대한 임상 시험
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