Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Lentiviral genterapi til X-bundet svær kombineret immundefekt

11. oktober 2023 opdateret af: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Fase I/II undersøgelse af lentiviral genoverførsel for SCID-X1 med lavdosis målrettet busulfan

Svær kombineret immundefekt lidelse (SCID) er en heterogen gruppe af arvelige lidelser karakteriseret ved en dybtgående reduktion eller fravær af T-lymfocytfunktion, hvilket resulterer i mangel på både cellulær og humoral immunitet. SCID opstår fra en række molekylære defekter, som påvirker lymfocytudvikling og funktion. Den mest almindelige form for SCID er en X-forbundet form (SCID-X1), som udgør 30-50% af alle tilfælde. SCID-X1 er forårsaget af defekter i den almindelige cytokinreceptor-gammakæde, som oprindeligt blev identificeret som en komponent af interleukin-2-receptoren med høj affinitet (IL2RG).

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), som erstatter patientens knoglemarv med en rask donor, er den eneste behandling, der definitivt genopretter knoglemarvens normale funktion. HSCT er det første valg af behandling for patienter med tegn på knoglemarvssvigt og en fuldt matchet relateret donor. Imidlertid har patienter uden en fuldt matchet relateret donor meget dårligere samlede resultater fra HSCT.

Denne undersøgelse vil undersøge, om patienter med SCID-X1 uden en fuldt matchet relateret donor kan have gavn af genterapi. For at gøre dette foreslår efterforskerne at udføre et fase I/II klinisk forsøg for at evaluere sikkerheden og effektiviteten (effekten) af genterapi for SCID-X1-patienter ved hjælp af et lentivirus-leveringssystem indeholdende IL2RG-genet. Op til 5 kvalificerede SCID-X1-patienter vil gennemgå mobilisering og høst af deres hæmatopoietiske stamprækursorceller (HPSC'er). I laboratoriet vil det handicappede lentivirus blive brugt til at indsætte et normalt humant IL2RG-gen i patientens høstede HPSC'er. Patienterne vil modtage kemoterapibehandling før celleinfusion for at forbedre transplantationen. De genetisk korrigerede stamceller vil derefter blive geninfunderet i patienten. Patienterne vil blive fulgt op i 2 år. Dette forsøg vil afgøre, om genterapi for SCID-X1 ved hjælp af en lentiviral vektor er sikker, gennemførlig og effektiv

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

5

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Det Forenede Kongerige
    • Greater London
      • London, Greater London, Det Forenede Kongerige, WC1N 3JH
        • Rekruttering
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
        • Ledende efterforsker:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Kontakt:

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

1 måned til 5 år (Barn)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Diagnose af SCID-X1 baseret på immunfænotype og mangel på T-cellefunktion (proliferation til PHA <10% af den nedre grænse for normal for laboratoriet) OG bekræftet af en mutation i IL2RG
  2. Mangel på en HLA identisk (A, B, C, DR, DQ) relateret donor
  3. Alder <5 år
  4. Underskrevet informeret samtykke
  5. Dokumentation for vilje til opfølgning i 15 år efter infusion
  6. Hvis patienten tidligere har gennemgået allogen transplantation eller genterapi, skal insufficiens af graft-afledt T-celle-engraftment dokumenteres.
  7. Alder mindst 8 uger på tidspunktet for administration af busulfan

Ekskluderingskriterier:

  1. Patienter med en aktiv, terapi-resistent infektion. Infektioner, der vides at være meget sygelige hos SCID-patienter, vil blive betragtet som aktive og terapi-resistente, hvis det infektiøse agens gentagne gange isoleres på trods af minimum 2 ugers passende behandling og er forbundet med betydelig organdysfunktion (inklusive men ikke begrænset til anførte abnormiteter under).

    1. Mekanisk ventilation inklusive kontinuerligt positivt luftvejstryk
    2. Unormal leverfunktion defineret ved ASAT og ALAT >10 gange det øvre område af normalt ELLER Bilirubin >2 mg/dL
    3. Afkortningsfraktion på ekkokardiogram <25 % eller ejektionsfraktion <50 %
    4. Nyresvigt defineret som glomerulær filtrationshastighed <30 ml/min/1,73 m2 eller dialyseafhængighed
  2. Ukontrolleret anfaldsforstyrrelse
  3. Encefalopati
  4. Dokumenteret sameksistens af enhver lidelse, der vides at påvirke DNA-reparation
  5. Diagnose af aktiv malign sygdom, bortset fra EBV-associeret lymfoproliferativ sygdom
  6. Patienter med tegn på infektion med HIV-1
  7. Tidligere allogen transplantation med cytoreduktiv kemoterapi
  8. Større (livstruende) medfødte anomalier. Eksempler på "større (livstruende) medfødte anomalier" omfatter, men er ikke begrænset til: ikke-repareret cyanotisk hjertesygdom, hypoplastiske lunger, anencefali eller andre større misdannelser i centralnervesystemet, andre alvorlige ikke-reparerbare misdannelser i mave-tarm- eller genitourinary kanaler, som væsentligt forringet organfunktionen.
  9. Andre forhold, som efter P.I. eller co-investigators, kontraindicerer indsamling og/eller infusion af transducerede celler eller indikerer patientens manglende evne til at følge protokollen. Disse kan for eksempel omfatte klinisk udelukkelse til at modtage anæstesi, alvorlig forværring af patientens kliniske tilstand efter opsamling af knoglemarv, men før infusion af transducerede celler, eller dokumenteret afvisning eller manglende evne hos familien til at vende tilbage til planlagte besøg. Der kan være andre uforudsete sjældne omstændigheder, der ville resultere i udelukkelse af patienten, såsom pludseligt tab af værgemål.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Lentiviral vektor transducerede CD34+ celler
Enkeltarm, ikke-randomiseret kohorte på op til 5 patienter med X-bundet svær kombineret immundefekt. CD34+-celler vil blive opsamlet via knoglemarvshøst eller leukaferese. De indsamlede celler vil derefter blive oprenset, dyrket og transduceret med G2SCID lentiviral vektor. Transducerede celler vil blive frosset. Der kræves et minimum på 2,5 x 106/kg CD34+-celler efter transduktion med en minimumstransduktionseffektivitet på 0,7 kopier/celle til infusion i patienten. Patienten vil modtage ikke-myeloablativ konditionering med intravenøs busulfan to eller tre dage før celleinfusion. De frosne celler vil blive optøet på infusionsdagen, og cellerne administreres i henhold til hospitalsprocedurer. Patienten forbliver på hospitalet indtil tilstrækkelig dækning af patientens immunsystem
Medicin: Lentiviral vektor transducerede CD34+ celler
Genterapi for X-bundet svær kombineret immundefekt vil blive udført ved at indføre en normal kopi af IL2RG-genet i de bloddannende stamceller (CD34+-celler) i patientens knoglemarv ved at bruge en type genleveringssystem (i dette forsøg kaldet en lentiviral vektor). De genkorrigerede celler transplanteres derefter tilbage til patienten.
Andre navne:
  • G2SCID lentiviral vektor transducerede CD34+ celler

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Mål hændelsesfri overlevelse efter 1 år efter genoverførsel
Tidsramme: 1 år
Hændelsesfri overlevelse 1 år efter infusion. Hændelser vil omfatte død, infusion af umanipuleret backup-produkt for svigt af hæmatopoietisk genopretning og allogen transplantation udført for dårlig immunrekonstitution
1 år
Mål T-celle-immunrekonstitution: CD3+ T-celletal
Tidsramme: 1 år
T-celle-rekonstitution 1 år efter infusion: CD3+ T-celletal ≥300 celler/mikroliter i perifert blod
1 år
Mål T-celle immunrekonstitution; genmærkning
Tidsramme: 1 år
T-celle-rekonstitution 1 år efter infusion: Genmarkering ≥0,1 kopier/celle i sorterede CD3+ T-celler
1 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Mål den samlede overlevelse
Tidsramme: 2 år
Mål den samlede overlevelse 2 år efter infusion
2 år
Mål begivenhedsfri overlevelse
Tidsramme: 2 år
Mål hændelsesfri overlevelse 2 år efter infusion
2 år
Forekomst af uønskede hændelser relateret til genterapi
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Forekomst af uønskede hændelser relateret til genterapi
op til 2 år efter infusion af genterapi
Optælling af absolut lymfocyttal bestemt ved rutinemæssig fuldstændig rekonstitution
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Optælling af absolut lymfocyttal bestemt ved rutinemæssige komplette blodtællinger (CBC)
op til 2 år efter infusion af genterapi
Hæmatopoietisk genopretning efter modtagelse af busulfan
Tidsramme: op til 6 uger efter infusion af genterapi
Hæmatopoietisk genopretning defineres som et absolut neutrofiltal over 0,5 x10^9/l i tre på hinanden følgende dage, opnået inden for 6 uger efter infusion.
op til 6 uger efter infusion af genterapi
Mål det absolutte antal af T-, B- og NK-lymfocytter
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Absolutte antal af T-, B- og NK-lymfocytter
op til 2 år efter infusion af genterapi
Beregn procentdelen af ​​naive og hukommelses-T-celleundersæt
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Procentdel af naive og hukommelses-T-celleundersæt
op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål laboratorieresultater, der korrelerer med effektiv immunrekonstitution
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Procentdel af naive og hukommelses-B-celleundersæt
op til 2 år efter infusion af genterapi
Bestem frihed fra immunglobulinsubstitution i mindst 9 måneder
Tidsramme: 2 år efter infusion af genterapi
Frihed fra immunglobulinsubstitution i mindst 9 måneder
2 år efter infusion af genterapi
Mål rekonstitution af serumimmunoglobulinniveauer
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Serumimmunoglobulinniveauer
op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål proliferation af lymfocytter til phytohæmagglutinin bestemt ved titreret thymidin inkorporering rekonstitution
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Proliferation af lymfocytter til phytohæmagglutinin bestemt ved titreret thymidin-inkorporering
op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål antigenspecifikke antistoftitre mod stivkrampetoxoid-rekonstitution
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål antigenspecifikke antistoftitre mod tetanustoxoid
op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål T-celle receptor excision cirkler (TREC)
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål T-celle receptor excision cirkler (TREC)
op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål brugen af ​​T-cellereceptor Vb-familien
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål brugen af ​​T-cellereceptor Vb-familien
op til 2 år efter infusion af genterapi
At vurdere effektiviteten af ​​stamcelletransduktion/engraftment ved at måle hyppigheden af ​​genmærkning i perifere blodceller
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Genmærkning i specifikke afstamninger af perifere blodceller. Genomisk DNA isoleret fra hver population vil blive analyseret for VCN ved kvantitativ PCR (qPCR). Resultaterne vil blive aggregeret for at bestemme effektiviteten af ​​genmærkning i de perifere blodceller.
op til 2 år efter infusion af genterapi
Mål klonal diversitet af vektorintegranter
Tidsramme: op til 2 år efter infusion af genterapi
Klonal diversitet vil blive kvantificeret og brugt til at estimere antallet af transducerede hæmatopoietiske stamceller, der er indpodet i forsøgspersonerne. Antallet af sekvensaflæsninger og unikke integrationssteder vil blive vurderet for at kvantificere populationsklondiversitet, fordeling af integrationssteder og relativ overflod.
op til 2 år efter infusion af genterapi

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Korrelation af potentielle biomarkører for humoral immunrekonstitution med frihed fra intravenøs immunoglobulinsubstitution og antistofrespons på stivkrampe 2 år efter infusion, herunder: Genmærkning i B-celler og B-cellefænotype.
Tidsramme: 6 måneder, 12 måneder og 2 år efter infusion af genterapi
Korrelation af potentielle biomarkører for humoral immunrekonstitution 6 måneder, 1 år, 2 år efter infusion med frihed fra intravenøs immunglobulinsubstitution og antistofrespons på stivkrampe 2 år efter infusion, herunder: Genmærkning i B-celler og B-cellefænotype.
6 måneder, 12 måneder og 2 år efter infusion af genterapi
Korrelation af busulfan area-under-the-curve-målinger før infusion med frihed for intravenøs immunglobulinsubstitution og antistofrespons på stivkrampe 2 år efter infusion og andre markører for humoral immunrekonstitution
Tidsramme: 2 år efter infusion af genterapi
Korrelation af busulfan area-under-the-curve-målinger før infusion med frihed for intravenøs immunglobulinsubstitution og antistofrespons på stivkrampe 2 år efter infusion og andre markører for humoral immunrekonstitution
2 år efter infusion af genterapi
Bevis på, at indsættelsesstedet deler 2 eller flere slægter 1 år og 2 år efter infusion
Tidsramme: 1 år og 2 år efter infusion af genterapi
Bevis på, at indsættelsesstedet deler 2 eller flere slægter 1 år og 2 år efter infusion
1 år og 2 år efter infusion af genterapi
Korrelation af genmærkning og deling af indsættelsessted i ekspanderede CD34+-celler i perifert blod med modne celleprøver fra perifert blod 1 år og 2 år efter infusion
Tidsramme: 1 år og 2 år efter infusion af genterapi
Korrelation af genmærkning og deling af indsættelsessted i ekspanderede CD34+-celler i perifert blod med modne celleprøver fra perifert blod 1 år og 2 år efter infusion
1 år og 2 år efter infusion af genterapi
Beskrivelse af T-cellereceptor og B-cellereceptorrepertoire før og efter infusion
Tidsramme: Før høst, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år efter infusion af genterapi
Beskrivelse af T-cellereceptor og B-cellereceptorrepertoire før og efter infusion
Før høst, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år efter infusion af genterapi
Beskrivelse af NK-cellefunktion og fænotype før og efter infusion
Tidsramme: Før høst, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år efter infusion af genterapi
Beskrivelse af NK-cellefunktion og fænotype før og efter infusion
Før høst, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år efter infusion af genterapi

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Ledende efterforsker: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

21. december 2018

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. august 2026

Studieafslutning (Anslået)

1. august 2026

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

22. februar 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

17. juli 2018

Først opslået (Faktiske)

26. juli 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

12. oktober 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

11. oktober 2023

Sidst verificeret

1. oktober 2023

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 16IC17

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

INGEN

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Alvorlig kombineret immundefekt, X-forbundet

Kliniske forsøg med Lentiviral vektor transducerede CD34+ celler

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Latvia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner