Lentiviral genterapi for X-bundet alvorlig kombinert immunsvikt
11. oktober 2023 oppdatert av: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
Fase I/II studie av lentiviral genoverføring for SCID-X1 med lavdose målrettet busulfan
Alvorlig kombinert immunsviktforstyrrelse (SCID) er en heterogen gruppe av arvelige lidelser karakterisert ved en dyp reduksjon eller fravær av T-lymfocyttfunksjon, noe som resulterer i mangel på både cellulær og humoral immunitet. SCID oppstår fra en rekke molekylære defekter som påvirker lymfocyttutvikling og funksjon. Den vanligste formen for SCID er en X-koblet form (SCID-X1), som utgjør 30-50 % av alle tilfeller. SCID-X1 er forårsaket av defekter i den vanlige cytokinreseptoren gammakjeden, som opprinnelig ble identifisert som en komponent av høyaffinitetsinterleukin-2-reseptoren (IL2RG).
Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), som erstatter pasientens benmarg med benmargen til en frisk donor, er den eneste behandlingen som definitivt gjenoppretter den normale funksjonen til benmargen. HSCT er førstevalg av behandling for pasienter med tegn på benmargssvikt og en fullstendig matchet relatert donor. Pasienter uten en fullstendig matchende beslektet donor har imidlertid mye dårligere generelle resultater fra HSCT.
Denne studien vil undersøke om pasienter med SCID-X1 uten en fullstendig matchet relatert donor kan ha nytte av genterapi. For å gjøre dette foreslår etterforskerne å utføre en fase I/II klinisk studie for å evaluere sikkerheten og effekten (effekten) av genterapi for SCID-X1-pasienter som bruker et lentivirus-leveringssystem som inneholder IL2RG-genet. Opptil 5 kvalifiserte SCID-X1-pasienter vil gjennomgå mobilisering og høsting av sine hematopoietiske stamforløperceller (HPSC). I laboratoriet vil det funksjonshemmede lentiviruset bli brukt til å sette inn et normalt humant IL2RG-gen i pasientens høstede HPSC-er. Pasienter vil få kjemoterapibehandling før celleinfusjon, for å forbedre transplantasjonen. De genetisk korrigerte stamcellene vil deretter bli re-infundert inn i pasienten. Pasientene vil bli fulgt opp i 2 år. Denne studien vil avgjøre om genterapi for SCID-X1 ved bruk av en lentiviral vektor er trygg, gjennomførbar og effektiv
Studieoversikt
Status
Rekruttering
Intervensjon / Behandling
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Antatt)
5
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiekontakt
- Navn: Claire Booth, Dr
- Telefonnummer: 0207 905 2198
- E-post: c.booth@ucl.ac.uk
Studer Kontakt Backup
- Navn: Karen Oprych, Dr
- E-post: k.gladwin@ucl.ac.uk
Studiesteder
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Storbritannia, WC1N 3JH
- Rekruttering
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
Ta kontakt med:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
- E-post: c.booth@ucl.ac.uk
-
Hovedetterforsker:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
-
Ta kontakt med:
- Karen Oprych, PhD
- E-post: k.gladwin@ucl.ac.uk
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
1 måned til 5 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Diagnose av SCID-X1 basert på immunfenotype og mangel på T-cellefunksjon (proliferasjon til PHA <10 % av nedre normalgrense for laboratoriet) OG bekreftet av en mutasjon i IL2RG
- Mangel på en HLA identisk (A, B, C, DR, DQ) relatert giver
- Alder <5 år
- Signert informert samtykke
- Dokumentasjon på vilje til oppfølging i 15 år etter infusjon
- Dersom pasienten tidligere har gjennomgått allogen transplantasjon eller genterapi, må insuffisiens av graft-avledet T-celle-engraftment dokumenteres.
- Alder minst 8 uker ved tidspunktet for administrering av busulfan
Ekskluderingskriterier:
Pasienter med en aktiv, terapiresistent infeksjon. Infeksjoner som er kjent for å være svært sykelige hos SCID-pasienter vil bli ansett som aktive og terapiresistente dersom smittestoffet gjentatte ganger isoleres til tross for minimum 2 ukers passende behandling og er assosiert med betydelig organdysfunksjon (inkludert, men ikke begrenset til oppførte abnormiteter) under).
- Mekanisk ventilasjon inkludert kontinuerlig positivt luftveistrykk
- Unormal leverfunksjon definert av ASAT og ALAT >10 ganger øvre normalområde ELLER Bilirubin >2 mg/dL
- Forkortingsfraksjon på ekkokardiogram <25 % eller ejeksjonsfraksjon <50 %
- Nyresvikt definert som glomerulær filtrasjonshastighet <30 ml/min/1,73 m2 eller dialyseavhengighet
- Ukontrollert anfallsforstyrrelse
- Encefalopati
- Dokumentert sameksistens av enhver lidelse som er kjent for å påvirke DNA-reparasjon
- Diagnose av aktiv ondartet sykdom annet enn EBV-assosiert lymfoproliferativ sykdom
- Pasienter med tegn på infeksjon med HIV-1
- Tidligere allogen transplantasjon med cytoreduktiv kjemoterapi
- Store (livstruende) medfødte anomalier. Eksempler på "større (livstruende) medfødte anomalier" inkluderer, men er ikke begrenset til: ikke-reparert cyanotisk hjertesykdom, hypoplastiske lunger, anencefali eller andre store misdannelser i sentralnervesystemet, andre alvorlige ikke-reparerbare misdannelser i mage-tarm- eller kjønnsorganene som svekker organfunksjonen betydelig.
- Andre forhold som etter P.I. eller co-etterforskere, kontraindiserer innsamling og/eller infusjon av transduserte celler eller indikerer pasientens manglende evne til å følge protokollen. Disse kan for eksempel inkludere klinisk manglende egnethet til å motta anestesi, alvorlig forverring av pasientens kliniske tilstand etter innsamling av benmarg, men før infusjon av transduserte celler, eller dokumentert avslag eller manglende evne til familien til å returnere for planlagte besøk. Det kan være andre uforutsette sjeldne omstendigheter som vil føre til ekskludering av pasienten, for eksempel plutselig tap av vergemål.
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Lentiviral vektor transduserte CD34+ celler
Enarms, ikke-randomisert kohort på opptil 5 pasienter med X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt.
CD34+-celler vil bli samlet inn via benmargshøsting eller leukaferese.
De innsamlede cellene vil deretter bli renset, dyrket og transdusert med G2SCID lentiviral vektor.
Transduserte celler vil bli frosset.
Minimum 2,5 x 106/kg CD34+-celler etter transduksjon med en minimum transduksjonseffektivitet på 0,7 kopier/celle er nødvendig for infusjon til pasienten.
Pasienten vil motta ikke-myeloablativ kondisjonering med intravenøs busulfan to eller tre dager før celleinfusjon.
De frosne cellene vil bli tint på infusjonsdagen og cellene administreres i henhold til sykehusprosedyrer.
Pasienten vil forbli på sykehus inntil tilstrekkelig dekning av pasientens immunsystem
|
Genterapi for X-koblet alvorlig kombinert immunsvikt vil bli utført ved å introdusere en normal kopi av IL2RG-genet i de bloddannende stamcellene (CD34+-celler) i pasientens benmarg ved å bruke en type genleveringssystem (i denne studien kalt en lentiviral vektor).
De genkorrigerte cellene blir deretter transplantert tilbake til pasienten.
Andre navn:
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mål hendelsesfri overlevelse etter 1 år etter genoverføring
Tidsramme: 1 år
|
Hendelsesfri overlevelse 1 år etter infusjon.
Hendelser vil omfatte død, infusjon av umanipulert reserveprodukt for svikt i hematopoetisk utvinning, og allogen transplantasjon utført for dårlig immunrekonstitusjon
|
1 år
|
|
Mål T-celle-immunrekonstitusjon: CD3+ T-celletall
Tidsramme: 1 år
|
T-celle-rekonstitusjon 1 år etter infusjon: CD3+ T-celletall ≥300 celler/mikroliter i perifert blod
|
1 år
|
|
Mål T-celle immunrekonstitusjon; genmerking
Tidsramme: 1 år
|
T-celle-rekonstituering 1 år etter infusjon: Genmarkering ≥0,1 kopier/celle i sorterte CD3+ T-celler
|
1 år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Mål total overlevelse
Tidsramme: 2 år
|
Mål total overlevelse 2 år etter infusjon
|
2 år
|
|
Mål hendelsesfri overlevelse
Tidsramme: 2 år
|
Mål hendelsesfri overlevelse 2 år etter infusjon
|
2 år
|
|
Forekomst av uønskede hendelser relatert til genterapi
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Forekomst av uønskede hendelser relatert til genterapi
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Opptelling av absolutt antall lymfocytter bestemt ved rutinemessig fullstendig rekonstituering
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Opptelling av absolutt antall lymfocytter bestemt av rutinemessige komplette blodtellinger (CBC)
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Hematopoetisk utvinning etter mottak av busulfan
Tidsramme: opptil 6 uker etter infusjon av genterapi
|
Hematopoietisk utvinning er definert som absolutt nøytrofiltall over 0,5 x 10^9 /l i tre påfølgende dager, oppnådd innen 6 uker etter infusjon.
|
opptil 6 uker etter infusjon av genterapi
|
|
Mål absolutt antall T-, B- og NK-lymfocytter
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Absolutt antall T-, B- og NK-lymfocytter
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Beregn prosentandelen av naive og minne T-celleundersett
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Prosentandel av naive og minne T-celleundergrupper
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål laboratorieresultater som korrelerer med effektiv immunrekonstitusjon
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Prosentandel av naive og minne B-celleundersett
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Bestem frihet fra immunglobulinsubstitusjon i minst 9 måneder
Tidsramme: 2 år etter infusjon av genterapi
|
Frihet fra immunoglobulinsubstitusjon i minst 9 måneder
|
2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål rekonstituering av serumimmunoglobulinnivåer
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Serumimmunoglobulinnivåer
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål proliferasjon av lymfocytter til fytohemagglutinin bestemt ved titrert tymidin inkorporering rekonstitusjon
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Proliferasjon av lymfocytter til fytohemagglutinin bestemt ved titrert tymidininkorporering
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål antigenspesifikke antistofftitere mot tetanustoksoidrekonstitusjon
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Mål antigenspesifikke antistofftitere mot tetanustoksoid
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål T-cellereseptoreksisjonssirkler (TREC)
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Mål T-cellereseptoreksisjonssirkler (TREC)
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål bruk av T-cellereseptor Vb-familien
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Mål bruk av T-cellereseptor Vb-familien
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Å vurdere effektiviteten av stamcelletransduksjon/engraftment ved å måle frekvensen av genmarkering i perifere blodceller
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Genmerking i spesifikke linjer av perifere blodceller.
Genomisk DNA isolert fra hver populasjon vil bli analysert for VCN ved kvantitativ PCR (qPCR).
Resultatene vil bli aggregert for å bestemme effektiviteten av genmerking i de perifere blodcellene.
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Mål klonalt mangfold av vektorintegranter
Tidsramme: opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Klonalt mangfold vil kvantifiseres og brukes til å estimere antall transduserte hematopoietiske stamceller som har podet inn i forsøkspersonene.
Antall sekvensavlesninger og unike integrasjonssteder vil bli vurdert for å kvantifisere populasjonsklonmangfold, distribusjon av integrasjonssteder og relativ overflod.
|
opptil 2 år etter infusjon av genterapi
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Korrelasjon av potensielle biomarkører for humoral immunrekonstitusjon med frihet fra intravenøs immunoglobulinsubstitusjon og antistoffrespons mot stivkrampe 2 år etter infusjon inkludert: Genmarkering i B-celler og B-celle-fenotype.
Tidsramme: 6 måneder, 12 måneder og 2 år etter infusjon av genterapi
|
Korrelasjon av potensielle biomarkører for humoral immunrekonstitusjon 6 måneder, 1 år, 2 år etter infusjon med frihet fra intravenøs immunglobulinsubstitusjon og antistoffrespons mot stivkrampe 2 år etter infusjon, inkludert: Genmarkering i B-celler og B-celle-fenotype.
|
6 måneder, 12 måneder og 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Korrelasjon av målinger av busulfan area-under-the-curve før infusjon med frihet fra intravenøs immunglobulinsubstitusjon og antistoffrespons mot stivkrampe 2 år etter infusjon og andre markører for humoral immunrekonstitusjon
Tidsramme: 2 år etter infusjon av genterapi
|
Korrelasjon av målinger av busulfan area-under-the-curve før infusjon med frihet fra intravenøs immunglobulinsubstitusjon og antistoffrespons mot stivkrampe 2 år etter infusjon og andre markører for humoral immunrekonstitusjon
|
2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Bevis på deling av innsettingssted mellom 2 eller flere avstamninger 1 år og 2 år etter infusjon
Tidsramme: 1 år og 2 år etter infusjon av genterapi
|
Bevis på deling av innsettingssted mellom 2 eller flere avstamninger 1 år og 2 år etter infusjon
|
1 år og 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Korrelasjon av genmarkering og deling av innsettingssted i utvidede CD34+-celler i perifert blod med modne celleprøver fra perifert blod 1 år og 2 år etter infusjon
Tidsramme: 1 år og 2 år etter infusjon av genterapi
|
Korrelasjon av genmarkering og deling av innsettingssted i utvidede CD34+-celler i perifert blod med modne celleprøver fra perifert blod 1 år og 2 år etter infusjon
|
1 år og 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Beskrivelse av T-cellereseptor og B-cellereseptorrepertoar før og etter infusjon
Tidsramme: Før høsting, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år etter infusjon av genterapi
|
Beskrivelse av T-cellereseptor og B-cellereseptorrepertoar før og etter infusjon
|
Før høsting, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år etter infusjon av genterapi
|
|
Beskrivelse av NK-cellefunksjon og fenotype før og etter infusjon
Tidsramme: Før høsting, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år etter infusjon av genterapi
|
Beskrivelse av NK-cellefunksjon og fenotype før og etter infusjon
|
Før høsting, 3 måneder, 6 måneder, 12 måneder og 2 år etter infusjon av genterapi
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
- Hovedetterforsker: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
21. desember 2018
Primær fullføring (Antatt)
1. august 2026
Studiet fullført (Antatt)
1. august 2026
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
22. februar 2018
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
17. juli 2018
Først lagt ut (Faktiske)
26. juli 2018
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
12. oktober 2023
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
11. oktober 2023
Sist bekreftet
1. oktober 2023
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 16IC17
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
NEI
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .