Lentiviral genterapi för X-kopplad svår kombinerad immunbrist
11 oktober 2023 uppdaterad av: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
Fas I/II-studie av lentiviral genöverföring för SCID-X1 med låg dos riktad busulfan
Svår kombinerad immunbriststörning (SCID) är en heterogen grupp av ärftliga sjukdomar som kännetecknas av en djupgående minskning eller frånvaro av T-lymfocytfunktion, vilket resulterar i brist på både cellulär och humoral immunitet. SCID uppstår från en mängd olika molekylära defekter som påverkar lymfocytutveckling och funktion. Den vanligaste formen av SCID är en X-länkad form (SCID-X1), som står för 30-50 % av alla fall. SCID-X1 orsakas av defekter i den vanliga cytokinreceptorns gammakedja, som ursprungligen identifierades som en komponent i högaffinitetsinterleukin-2-receptorn (IL2RG).
Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), som ersätter patientens benmärg med en frisk donator, är den enda behandlingen som definitivt återställer benmärgens normala funktion. HSCT är förstahandsvalet av behandling för patienter med tecken på benmärgssvikt och en fullt matchad relaterad donator. Patienter utan en fullständigt matchad relaterad donator har dock mycket sämre totala resultat från HSCT.
Denna studie kommer att undersöka om patienter med SCID-X1 utan en helt matchad relaterad donator kan dra nytta av genterapi. För att göra detta föreslår utredarna att utföra en fas I/II klinisk prövning för att utvärdera säkerheten och effektiviteten (effekten) av genterapi för SCID-X1-patienter med användning av ett lentivirus-tillförselsystem som innehåller IL2RG-genen. Upp till 5 kvalificerade SCID-X1-patienter kommer att genomgå mobilisering och skörd av sina hematopoetiska stamprekursorceller (HPSC). I laboratoriet kommer det funktionshindrade lentiviruset att användas för att infoga en normal human IL2RG-gen i patientens skördade HPSC. Patienterna kommer att få kemoterapibehandling före cellinfusion för att förbättra transplantationen. De genetiskt korrigerade stamcellerna kommer sedan att återinfunderas i patienten. Patienterna kommer att följas upp i 2 år. Denna studie kommer att avgöra om genterapi för SCID-X1 med hjälp av en lentiviral vektor är säker, genomförbar och effektiv
Studieöversikt
Status
Rekrytering
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Beräknad)
5
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studiekontakt
- Namn: Claire Booth, Dr
- Telefonnummer: 0207 905 2198
- E-post: c.booth@ucl.ac.uk
Studera Kontakt Backup
- Namn: Karen Oprych, Dr
- E-post: k.gladwin@ucl.ac.uk
Studieorter
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Storbritannien, WC1N 3JH
- Rekrytering
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
- E-post: c.booth@ucl.ac.uk
-
Huvudutredare:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
-
Kontakt:
- Karen Oprych, PhD
- E-post: k.gladwin@ucl.ac.uk
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
1 månad till 5 år (Barn)
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Diagnos av SCID-X1 baserad på immunfenotyp och brist på T-cellsfunktion (proliferation till PHA <10% av den nedre normalgränsen för laboratoriet) OCH bekräftad av en mutation i IL2RG
- Brist på en HLA identisk (A, B, C, DR, DQ) relaterad givare
- Ålder <5 år
- Undertecknat informerat samtycke
- Dokumentation av vilja att följa upp i 15 år efter infusion
- Om patienten tidigare har genomgått allogen transplantation eller genterapi måste insufficiens av transplantat-härledd T-cellstransplantation dokumenteras.
- Ålder minst 8 veckor vid tidpunkten för administrering av busulfan
Exklusions kriterier:
Patienter med en aktiv, terapiresistent infektion. Infektioner som är kända för att vara mycket sjukliga hos SCID-patienter kommer att anses vara aktiva och terapiresistenta om smittämnet isoleras upprepade gånger trots minst 2 veckors lämplig behandling och är förknippad med betydande organdysfunktion (inklusive men inte begränsat till angivna abnormiteter Nedan).
- Mekanisk ventilation inklusive kontinuerligt positivt luftvägstryck
- Onormal leverfunktion definierad av ASAT och ALAT >10 gånger det övre intervallet för normalt ELLER Bilirubin >2 mg/dL
- Förkortningsfraktion på ekokardiogram <25 % eller ejektionsfraktion <50 %
- Njursvikt definieras som glomerulär filtrationshastighet <30 ml/min/1,73 m2 eller dialysberoende
- Okontrollerad anfallsstörning
- Encefalopati
- Dokumenterad samexistens av alla störningar som är kända för att påverka DNA-reparation
- Diagnos av aktiv malign sjukdom annan än EBV-associerad lymfoproliferativ sjukdom
- Patienter med tecken på infektion med HIV-1
- Tidigare allogen transplantation med cytoreduktiv kemoterapi
- Stora (livshotande) medfödda anomalier. Exempel på "stora (livshotande) medfödda anomalier" inkluderar, men är inte begränsade till: oreparerad cyanotisk hjärtsjukdom, hypoplastiska lungor, anencefali eller andra stora missbildningar i centrala nervsystemet, andra allvarliga icke-reparerbara missbildningar i mag-tarmkanalen eller genitourinary kanalerna som avsevärt försämra organens funktion.
- Övriga förhållanden som enligt P.I. eller medutredare, kontraindikerar insamling och/eller infusion av transducerade celler eller indikerar patientens oförmåga att följa protokollet. Dessa kan till exempel inkludera klinisk olämplighet att få anestesi, allvarlig försämring av patientens kliniska tillstånd efter uppsamling av benmärg men före infusion av transducerade celler, eller dokumenterad vägran eller oförmåga hos familjen att återvända för planerade besök. Det kan finnas andra oförutsedda sällsynta omständigheter som skulle resultera i uteslutning av patienten, såsom plötslig förlust av förmynderskap.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Lentiviral vektortransducerade CD34+-celler
Enarmad, icke-randomiserad kohort med upp till 5 patienter med X-kopplad allvarlig kombinerad immunbrist.
CD34+-celler kommer att samlas in via benmärgsskörd eller leukaferes.
De insamlade cellerna kommer sedan att renas, odlas och transduceras med G2SCID lentiviral vektor.
Transducerade celler kommer att frysas.
Minst 2,5 x 106/kg CD34+-celler efter transduktion med en minsta transduktionseffektivitet på 0,7 kopior/cell krävs för infusion i patienten.
Patienten kommer att få icke-myeloablativ konditionering med intravenös busulfan två eller tre dagar före cellinfusion.
De frusna cellerna kommer att tinas på infusionsdagen och cellerna administreras enligt sjukhusets rutiner.
Patienten kommer att stanna kvar på sjukhuset tills patientens immunsystem är tillräckligt täckt
|
Genterapi för X-länkad allvarlig kombinerad immunbrist kommer att utföras genom att en normal kopia av IL2RG-genen introduceras i de blodbildande stamcellerna (CD34+-celler) i patientens benmärg genom att använda en typ av gentillförselsystem (i denna prövning kallad en lentiviral vektor).
De genkorrigerade cellerna transplanteras sedan tillbaka in i patienten.
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mät händelsefri överlevnad efter 1 år efter genöverföring
Tidsram: 1 år
|
Händelsefri överlevnad 1 år efter infusion.
Händelser kommer att inkludera dödsfall, infusion av omanipulerad reservprodukt för misslyckande med hematopoetisk återhämtning och allogen transplantation utförd för dålig immunrekonstitution
|
1 år
|
|
Mät T-cells immunrekonstitution: CD3+ T-cellantal
Tidsram: 1 år
|
T-cellsrekonstitution 1 år efter infusion: CD3+ T-cellantal ≥300 celler/mikroliter i perifert blod
|
1 år
|
|
Mät T-cells immunrekonstitution; genmärkning
Tidsram: 1 år
|
T-cellsrekonstitution 1 år efter infusion: Genmarkering ≥0,1 kopior/cell i sorterade CD3+ T-celler
|
1 år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Mät den totala överlevnaden
Tidsram: 2 år
|
Mät den totala överlevnaden 2 år efter infusion
|
2 år
|
|
Mät händelsefri överlevnad
Tidsram: 2 år
|
Mät händelsefri överlevnad 2 år efter infusion
|
2 år
|
|
Förekomst av biverkningar relaterade till genterapi
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Förekomst av biverkningar relaterade till genterapi
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Uppräkning av absolut lymfocytantal bestäms genom rutinmässig fullständig beredning
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Uppräkning av absolut antal lymfocyter bestäms av rutinmässiga fullständiga blodvärden (CBC)
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Hematopoetisk återhämtning efter mottagande av busulfan
Tidsram: upp till 6 veckor efter infusion av genterapi
|
Hematopoetisk återhämtning definieras som ett absolut antal neutrofiler över 0,5 x 10^9 /l under tre på varandra följande dagar, uppnått inom 6 veckor efter infusion.
|
upp till 6 veckor efter infusion av genterapi
|
|
Mät absoluta antal T-, B- och NK-lymfocyter
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Absoluta antal T-, B- och NK-lymfocyter
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Beräkna procentandelen av naiva och minnes-T-cellsundergrupper
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Andel av naiva och minnes-T-cellsundergrupper
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät laboratorieresultat som korrelerar med effektiv immunrekonstitution
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Andel av naiva och minnes B-cellsundergrupper
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Bestäm frihet från immunglobulinsubstitution i minst 9 månader
Tidsram: 2 år efter infusion av genterapi
|
Frihet från immunglobulinsubstitution i minst 9 månader
|
2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät rekonstitution av serumimmunoglobulinnivåer
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Serumimmunoglobulinnivåer
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät proliferation av lymfocyter till fytohemagglutinin bestämt genom titrerad tymidininkorporering rekonstitution
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Proliferation av lymfocyter till fytohemagglutinin bestämd genom titrerad tymidininkorporering
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät antigenspecifika antikroppstitrar mot stelkrampstoxoidrekonstitution
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Mät antigenspecifika antikroppstitrar mot stelkrampstoxoid
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät T-cellsreceptorexcisionscirklar (TREC)
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Mät T-cellsreceptorexcisionscirklar (TREC)
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät användningen av T-cellsreceptor Vb-familjen
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Mät användningen av T-cellsreceptor Vb-familjen
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Att bedöma effektiviteten av stamcellstransduktion/entransplantation genom att mäta frekvensen av genmärkning i perifera blodceller
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Genmarkering i specifika linjer av perifera blodkroppar.
Genomiskt DNA isolerat från varje population kommer att analyseras för VCN med kvantitativ PCR (qPCR).
Resultaten kommer att aggregeras för att bestämma effektiviteten av genmärkning i de perifera blodkropparna.
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Mät klonal mångfald av vektorintegranter
Tidsram: upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Klonal mångfald kommer att kvantifieras och användas för att uppskatta antalet transducerade hematopoetiska stamceller som har ympats i försökspersonerna.
Antalet sekvensavläsningar och unika integrationsställen kommer att bedömas för att kvantifiera populationens klondiversitet, fördelning av integrationsställen och relativ förekomst.
|
upp till 2 år efter infusion av genterapi
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Korrelation av potentiella biomarkörer för humoral immunrekonstitution med frihet från intravenös immunglobulinsubstitution och antikroppssvar mot stelkramp 2 år efter infusion inklusive: Genmarkering i B-celler och B-cellsfenotyp.
Tidsram: 6 månader, 12 månader och 2 år efter infusion av genterapi
|
Korrelation av potentiella biomarkörer för humoral immunrekonstitution 6 månader, 1 år, 2 år efter infusion med frihet från intravenös immunglobulinsubstitution och antikroppssvar mot stelkramp 2 år efter infusion inklusive: Genmarkering i B-celler och B-cellsfenotyp.
|
6 månader, 12 månader och 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Korrelation mellan mätningar av busulfan area-under-the-curve före infusion med frihet från intravenös immunglobulinsubstitution och antikroppssvar mot stelkramp 2 år efter infusion och andra markörer för humoral immunrekonstitution
Tidsram: 2 år efter infusion av genterapi
|
Korrelation mellan mätningar av busulfan area-under-the-curve före infusion med frihet från intravenös immunglobulinsubstitution och antikroppssvar mot stelkramp 2 år efter infusion och andra markörer för humoral immunrekonstitution
|
2 år efter infusion av genterapi
|
|
Bevis på delning av insättningsställen mellan 2 eller fler härstamningar 1 år och 2 år efter infusion
Tidsram: 1 år och 2 år efter infusion av genterapi
|
Bevis på delning av insättningsställen mellan 2 eller fler härstamningar 1 år och 2 år efter infusion
|
1 år och 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Korrelation mellan genmarkering och insättningsplatsdelning i expanderade CD34+-celler i perifert blod med mogna cellprover från perifert blod 1 år och 2 år efter infusion
Tidsram: 1 år och 2 år efter infusion av genterapi
|
Korrelation mellan genmarkering och insättningsplatsdelning i expanderade CD34+-celler i perifert blod med mogna cellprover från perifert blod 1 år och 2 år efter infusion
|
1 år och 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Beskrivning av T-cellsreceptor och B-cellsreceptorrepertoar före och efter infusion
Tidsram: Förskörd, 3 månader, 6 månader, 12 månader och 2 år efter infusion av genterapi
|
Beskrivning av T-cellsreceptor och B-cellsreceptorrepertoar före och efter infusion
|
Förskörd, 3 månader, 6 månader, 12 månader och 2 år efter infusion av genterapi
|
|
Beskrivning av NK-cellsfunktion och fenotyp före och efter infusion
Tidsram: Förskörd, 3 månader, 6 månader, 12 månader och 2 år efter infusion av genterapi
|
Beskrivning av NK-cellsfunktion och fenotyp före och efter infusion
|
Förskörd, 3 månader, 6 månader, 12 månader och 2 år efter infusion av genterapi
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Utredare
- Huvudutredare: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
- Huvudutredare: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
21 december 2018
Primärt slutförande (Beräknad)
1 augusti 2026
Avslutad studie (Beräknad)
1 augusti 2026
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
22 februari 2018
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
17 juli 2018
Första postat (Faktisk)
26 juli 2018
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
12 oktober 2023
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
11 oktober 2023
Senast verifierad
1 oktober 2023
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 16IC17
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
NEJ
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .