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Lentivirale Gentherapie bei schwerer kombinierter X-chromosomaler Immunschwäche

11. Oktober 2023 aktualisiert von: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Phase-I/II-Studie zum lentiviralen Gentransfer für SCID-X1 mit niedrig dosiertem zielgerichtetem Busulfan

Die schwere kombinierte Immunschwächekrankheit (SCID) ist eine heterogene Gruppe von Erbkrankheiten, die durch eine tiefgreifende Verringerung oder Abwesenheit der T-Lymphozytenfunktion gekennzeichnet ist, was zu einem Mangel an sowohl zellulärer als auch humoraler Immunität führt. SCID entsteht aus einer Vielzahl von molekularen Defekten, die die Entwicklung und Funktion von Lymphozyten beeinträchtigen. Die häufigste Form von SCID ist eine X-chromosomale Form (SCID-X1), die 30-50 % aller Fälle ausmacht. SCID-X1 wird durch Defekte in der gemeinsamen Zytokinrezeptor-Gammakette verursacht, die ursprünglich als Bestandteil des hochaffinen Interleukin-2-Rezeptors (IL2RG) identifiziert wurde.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), bei der das Knochenmark des Patienten durch das eines gesunden Spenders ersetzt wird, ist die einzige Behandlung, die die normale Funktion des Knochenmarks definitiv wiederherstellt. Die HSZT ist die Behandlung der ersten Wahl für Patienten mit Anzeichen von Knochenmarkversagen und einem vollständig passenden verwandten Spender. Patienten ohne einen vollständig passenden verwandten Spender haben jedoch viel schlechtere Gesamtergebnisse von HSCT.

Diese Studie wird untersuchen, ob Patienten mit SCID-X1 ohne einen vollständig übereinstimmenden verwandten Spender von einer Gentherapie profitieren können. Zu diesem Zweck schlagen die Forscher vor, eine klinische Studie der Phase I/II durchzuführen, um die Sicherheit und Wirksamkeit (Wirkung) der Gentherapie für SCID-X1-Patienten unter Verwendung eines Lentivirus-Abgabesystems, das das IL2RG-Gen enthält, zu bewerten. Bis zu 5 geeignete SCID-X1-Patienten werden einer Mobilisierung und Entnahme ihrer hämatopoetischen Stammvorläuferzellen (HPSCs) unterzogen. Im Labor wird das deaktivierte Lentivirus verwendet, um ein normales menschliches IL2RG-Gen in die geernteten HPSCs des Patienten einzufügen. Die Patienten erhalten vor der Zellinfusion eine Chemotherapie-Konditionierung, um die Transplantation zu verbessern. Die genetisch korrigierten Stammzellen werden dann dem Patienten reinfundiert. Die Patienten werden 2 Jahre lang nachbeobachtet. Diese Studie wird bestimmen, ob die Gentherapie für SCID-X1 unter Verwendung eines lentiviralen Vektors sicher, durchführbar und wirksam ist

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

5

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigtes Königreich
    • Greater London
      • London, Greater London, Vereinigtes Königreich, WC1N 3JH
        • Rekrutierung
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

1 Monat bis 5 Jahre (Kind)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Diagnose von SCID-X1 basierend auf Immunphänotyp und fehlender T-Zellfunktion (Proliferation auf PHA < 10 % der unteren Normgrenze für das Labor) UND bestätigt durch eine Mutation in IL2RG
  2. Fehlen eines HLA-identischen (A, B, C, DR, DQ) verwandten Spenders
  3. Alter <5 Jahre
  4. Unterschriebene Einverständniserklärung
  5. Dokumentation der Bereitschaft zur Nachverfolgung für 15 Jahre nach der Infusion
  6. Wenn sich der Patient zuvor einer allogenen Transplantation oder Gentherapie unterzogen hat, muss die Insuffizienz der Transplantat-abgeleiteten T-Zell-Transplantation dokumentiert werden.
  7. Alter mindestens 8 Wochen zum Zeitpunkt der Busulfan-Verabreichung

Ausschlusskriterien:

  1. Patienten mit einer aktiven, therapieresistenten Infektion. Infektionen, die bei SCID-Patienten als hochgradig morbid bekannt sind, gelten als aktiv und therapieresistent, wenn der Infektionserreger trotz einer mindestens 2-wöchigen angemessenen Therapie wiederholt isoliert wird und mit einer erheblichen Organfunktionsstörung einhergeht (einschließlich, aber nicht beschränkt auf die aufgeführten Anomalien). unter).

    1. Mechanische Beatmung einschließlich kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck
    2. Abnormale Leberfunktion, definiert durch AST und ALT > das 10-fache des oberen Bereichs des Normalwerts ODER Bilirubin > 2 mg/dL
    3. Verkürzungsfraktion im Echokardiogramm < 25 % oder Ejektionsfraktion < 50 %
    4. Nierenversagen definiert als glomeruläre Filtrationsrate < 30 ml/min/1,73 m2 oder Dialyseabhängigkeit
  2. Unkontrollierte Anfallsleiden
  3. Enzephalopathie
  4. Dokumentiertes gleichzeitiges Bestehen einer Störung, von der bekannt ist, dass sie die DNA-Reparatur beeinflusst
  5. Diagnose einer aktiven bösartigen Erkrankung, die keine EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankung ist
  6. Patienten mit Anzeichen einer Infektion mit HIV-1
  7. Vorherige allogene Transplantation mit zytoreduktiver Chemotherapie
  8. Größere (lebensbedrohliche) angeborene Anomalien. Beispiele für "schwerwiegende (lebensbedrohliche) angeborene Anomalien" umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: nicht reparierte zyanotische Herzkrankheit, hypoplastische Lungen, Anenzephalie oder andere schwere Fehlbildungen des zentralen Nervensystems, andere schwere nicht reparierbare Fehlbildungen des Gastrointestinal- oder Urogenitaltrakts, die Organfunktion erheblich beeinträchtigen.
  9. Andere Bedingungen, die nach Meinung des P.I. oder Co-Untersucher, die Entnahme und/oder Infusion transduzierter Zellen kontraindizieren oder darauf hinweisen, dass der Patient das Protokoll nicht befolgen kann. Dazu gehören beispielsweise die klinische Unzulässigkeit, eine Anästhesie zu erhalten, eine schwere Verschlechterung des klinischen Zustands des Patienten nach der Entnahme von Knochenmark, aber vor der Infusion transduzierter Zellen, oder die dokumentierte Weigerung oder Unfähigkeit der Familie, zu geplanten Besuchen zurückzukehren. Es können andere unvorhergesehene seltene Umstände eintreten, die zum Ausschluss des Patienten führen würden, wie z. B. der plötzliche Verlust der gesetzlichen Vormundschaft.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Lentiviraler Vektor transduzierte CD34+-Zellen
Einarmige, nicht randomisierte Kohorte von bis zu 5 Patienten mit X-chromosomaler schwerer kombinierter Immunschwäche. CD34+-Zellen werden durch Knochenmarksentnahme oder Leukapherese gesammelt. Die gesammelten Zellen werden dann gereinigt, kultiviert und mit dem lentiviralen Vektor G2SCID transduziert. Transduzierte Zellen werden eingefroren. Für die Infusion in den Patienten sind nach der Transduktion mindestens 2,5 x 106/kg CD34+-Zellen mit einer Transduktionseffizienz von mindestens 0,7 Kopien/Zelle erforderlich. Der Patient erhält zwei oder drei Tage vor der Zellinfusion eine nicht myeloablative Konditionierung mit intravenösem Busulfan. Die gefrorenen Zellen werden am Tag der Infusion aufgetaut und gemäß den Krankenhausvorschriften verabreicht. Der Patient bleibt im Krankenhaus, bis das Immunsystem des Patienten ausreichend geschützt ist
Arzneimittel: Lentiviraler Vektor transduzierte CD34+-Zellen
Die Gentherapie für X-chromosomalen schweren kombinierten Immundefekt wird durchgeführt, indem eine normale Kopie des IL2RG-Gens in die blutbildenden Stammzellen (CD34+-Zellen) des Knochenmarks des Patienten eingeführt wird, indem eine Art von Genabgabesystem verwendet wird (in dieser Studie als a lentiviraler Vektor). Die genkorrigierten Zellen werden dann zurück in den Patienten transplantiert.
Andere Namen:
  • G2SCID lentiviraler Vektor transduzierte CD34+-Zellen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messen Sie das ereignisfreie Überleben nach 1 Jahr nach dem Gentransfer
Zeitfenster: 1 Jahr
Ereignisfreies Überleben 1 Jahr nach der Infusion. Zu den Ereignissen gehören der Tod, die Infusion eines nicht manipulierten Ersatzprodukts bei Versagen der hämatopoetischen Erholung und eine allogene Transplantation, die wegen schlechter Immunrekonstitution durchgeführt wird
1 Jahr
T-Zell-Immunrekonstitution messen: CD3+ T-Zellzahl
Zeitfenster: 1 Jahr
T-Zell-Rekonstitution 1 Jahr nach der Infusion: CD3+ T-Zellzahl ≥ 300 Zellen/Mikroliter im peripheren Blut
1 Jahr
T-Zell-Immunrekonstitution messen; Genmarkierung
Zeitfenster: 1 Jahr
T-Zell-Rekonstitution 1 Jahr nach der Infusion: Genmarkierung ≥ 0,1 Kopien/Zelle in sortierten CD3+-T-Zellen
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Messen Sie das Gesamtüberleben
Zeitfenster: 2 Jahre
Messen Sie das Gesamtüberleben 2 Jahre nach der Infusion
2 Jahre
Messen Sie das ereignisfreie Überleben
Zeitfenster: 2 Jahre
Messen Sie das ereignisfreie Überleben 2 Jahre nach der Infusion
2 Jahre
Auftreten von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Gentherapie
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Auftreten von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit der Gentherapie
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Zählung der absoluten Lymphozytenzahl, bestimmt durch routinemäßige vollständige Rekonstitution
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Zählung der absoluten Lymphozytenzahl, bestimmt durch routinemäßiges vollständiges Blutbild (CBC)
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Hämatopoetische Erholung nach Einnahme von Busulfan
Zeitfenster: bis zu 6 Wochen nach der Infusion der Gentherapie
Hämatopoetische Erholung ist definiert als absolute Neutrophilenzahl über 0,5 x 10^9/l an drei aufeinanderfolgenden Tagen, erreicht innerhalb von 6 Wochen nach der Infusion.
bis zu 6 Wochen nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie die absolute Anzahl von T-, B- und NK-Lymphozyten
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Absolute Zahlen von T-, B- und NK-Lymphozyten
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Berechnen Sie den Prozentsatz der naiven und Gedächtnis-T-Zell-Untergruppen
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Prozentsatz der naiven und Gedächtnis-T-Zell-Untergruppen
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie Laborergebnisse, die mit einer wirksamen Immunrekonstitution korrelieren
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Prozentsatz der naiven und Gedächtnis-B-Zell-Untergruppen
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Feststellen Freiheit von Immunglobulinsubstitution für mindestens 9 Monate
Zeitfenster: 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Freiheit von Immunglobulinsubstitution für mindestens 9 Monate
2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Rekonstitution des Immunglobulinspiegels im Serum messen
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Serum-Immunglobulinspiegel
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie die Proliferation von Lymphozyten zu Phytohämagglutinin, bestimmt durch titrierte Thymidin-Inkorporationsrekonstitution
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Proliferation von Lymphozyten zu Phytohämagglutinin bestimmt durch titrierten Thymidineinbau
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie Antigen-spezifische Antikörpertiter gegen Tetanustoxoid-Rekonstitution
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie antigenspezifische Antikörpertiter gegen Tetanustoxoid
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messung von T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreisen (TREC)
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messung von T-Zell-Rezeptor-Exzisionskreisen (TREC)
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie die Verwendung der T-Zell-Rezeptor-Vb-Familie
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie die Verwendung der T-Zell-Rezeptor-Vb-Familie
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Bewertung der Wirksamkeit der Transduktion/Transplantation von Stammzellen durch Messung der Häufigkeit der Genmarkierung in peripheren Blutzellen
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Genmarkierung in bestimmten Abstammungslinien von peripheren Blutzellen. Aus jeder Population isolierte genomische DNA wird durch quantitative PCR (qPCR) auf VCN untersucht. Die Ergebnisse werden aggregiert, um die Wirksamkeit der Genmarkierung in den peripheren Blutzellen zu bestimmen.
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Messen Sie die klonale Diversität von Vektorintegranten
Zeitfenster: bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Die klonale Diversität wird quantifiziert und verwendet, um die Anzahl der transduzierten hämatopoetischen Stammzellen abzuschätzen, die sich in die Probanden eingepflanzt haben. Die Anzahl der Sequenz-Reads und einzigartigen Integrationsstellen wird bewertet, um die Diversität der Populationsklone, die Verteilung der Integrationsstellen und die relative Häufigkeit zu quantifizieren.
bis zu 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Korrelation potenzieller Biomarker der humoralen Immunrekonstitution mit Freiheit von intravenöser Immunglobulinsubstitution und Antikörperantwort auf Tetanus 2 Jahre nach der Infusion, einschließlich: Genmarkierung in B-Zellen und B-Zell-Phänotyp.
Zeitfenster: 6 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Korrelation potenzieller Biomarker der humoralen Immunrekonstitution 6 Monate, 1 Jahr, 2 Jahre nach der Infusion mit Freiheit von intravenöser Immunglobulinsubstitution und Antikörperantwort auf Tetanus 2 Jahre nach der Infusion, einschließlich: Genmarkierung in B-Zellen und B-Zell-Phänotyp.
6 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Korrelation der Busulfan-Flächen-unter-der-Kurve-Messungen vor der Infusion mit der Freiheit von intravenöser Immunglobulinsubstitution und der Antikörperreaktion auf Tetanus 2 Jahre nach der Infusion und anderen Markern der humoralen Immunrekonstitution
Zeitfenster: 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Korrelation der Busulfan-Flächen-unter-der-Kurve-Messungen vor der Infusion mit der Freiheit von intravenöser Immunglobulinsubstitution und der Antikörperreaktion auf Tetanus 2 Jahre nach der Infusion und anderen Markern der humoralen Immunrekonstitution
2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Nachweis einer gemeinsamen Insertionsstelle zwischen 2 oder mehr Linien 1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion
Zeitfenster: 1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Nachweis einer gemeinsamen Insertionsstelle zwischen 2 oder mehr Linien 1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion
1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Korrelation von Genmarkierung und gemeinsamer Insertionsstelle in expandierten CD34+-Zellen aus peripherem Blut mit Proben reifer Zellen aus peripherem Blut 1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion
Zeitfenster: 1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Korrelation von Genmarkierung und gemeinsamer Insertionsstelle in expandierten CD34+-Zellen aus peripherem Blut mit Proben reifer Zellen aus peripherem Blut 1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion
1 Jahr und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Beschreibung des T-Zell-Rezeptor- und B-Zell-Rezeptor-Repertoires vor und nach der Infusion
Zeitfenster: Vor der Ernte, 3 Monate, 6 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Beschreibung des T-Zell-Rezeptor- und B-Zell-Rezeptor-Repertoires vor und nach der Infusion
Vor der Ernte, 3 Monate, 6 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Beschreibung der Funktion und des Phänotyps der NK-Zellen vor und nach der Infusion
Zeitfenster: Vor der Ernte, 3 Monate, 6 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie
Beschreibung der Funktion und des Phänotyps der NK-Zellen vor und nach der Infusion
Vor der Ernte, 3 Monate, 6 Monate, 12 Monate und 2 Jahre nach der Infusion der Gentherapie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Ermittler

  • Hauptermittler: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Hauptermittler: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

21. Dezember 2018

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. August 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

22. Februar 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

17. Juli 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

26. Juli 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

12. Oktober 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Oktober 2023

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 16IC17

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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