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Thérapie génique lentivirale pour le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X

11 octobre 2023 mis à jour par: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Étude de phase I/II sur le transfert de gène lentiviral pour le SCID-X1 avec du busulfan ciblé à faible dose

Le trouble d'immunodéficience combinée sévère (SCID) est un groupe hétérogène de troubles héréditaires caractérisés par une réduction profonde ou une absence de la fonction des lymphocytes T, entraînant un manque d'immunité cellulaire et humorale. Le SCID provient d'une variété de défauts moléculaires qui affectent le développement et la fonction des lymphocytes. La forme la plus courante de SCID est une forme liée à l'X (SCID-X1), qui représente 30 à 50 % de tous les cas. Le SCID-X1 est causé par des défauts dans la chaîne gamma commune des récepteurs de cytokines, qui a été identifiée à l'origine comme un composant du récepteur de haute affinité de l'interleukine-2 (IL2RG).

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), qui remplace la moelle osseuse du patient par celle d'un donneur sain, est le seul traitement qui rétablit définitivement la fonction normale de la moelle osseuse. La GCSH est le premier choix de traitement pour les patients présentant des signes d'insuffisance médullaire et un donneur apparenté parfaitement compatible. Cependant, les patients sans donneur apparenté parfaitement compatible ont des résultats globaux bien pires de la GCSH.

Cette étude examinera si les patients atteints de SCID-X1 sans donneur apparenté parfaitement compatible peuvent bénéficier d'une thérapie génique. Pour ce faire, les chercheurs proposent de réaliser un essai clinique de phase I/II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité (effet) de la thérapie génique pour les patients SCID-X1 en utilisant un système de délivrance de lentivirus contenant le gène IL2RG. Jusqu'à 5 patients SCID-X1 éligibles subiront la mobilisation et la récolte de leurs cellules souches hématopoïétiques précurseurs (HPSC). En laboratoire, le lentivirus désactivé sera utilisé pour insérer un gène IL2RG humain normal dans les HPSC récoltées du patient. Les patients recevront un conditionnement par chimiothérapie avant l'infusion cellulaire, afin d'améliorer la greffe. Les cellules souches génétiquement corrigées seront ensuite réinjectées au patient. Les patients seront suivis pendant 2 ans. Cet essai déterminera si la thérapie génique pour SCID-X1 utilisant un vecteur lentiviral est sûre, faisable et efficace

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

5

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Claire Booth, Dr
  • Numéro de téléphone: 0207 905 2198
  • E-mail: c.booth@ucl.ac.uk

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Royaume-Uni
    • Greater London
      • London, Greater London, Royaume-Uni, WC1N 3JH
        • Recrutement
        • Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust
        • Contact:
        • Chercheur principal:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

1 mois à 5 ans (Enfant)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic de SCID-X1 basé sur l'immunophénotype et l'absence de fonction des lymphocytes T (prolifération en PHA < 10 % de la limite inférieure de la normale pour le laboratoire) ET confirmé par une mutation dans IL2RG
  2. Absence de donneur apparenté HLA identique (A, B, C, DR, DQ)
  3. Âge <5 ans
  4. Consentement éclairé signé
  5. Documentation de la volonté de suivre pendant 15 ans après la perfusion
  6. Si le patient a déjà subi une greffe allogénique ou une thérapie génique, l'insuffisance de la greffe de lymphocytes T dérivés du greffon doit être documentée.
  7. Âge d'au moins 8 semaines au moment de l'administration du busulfan

Critère d'exclusion:

  1. Patients atteints d'une infection active et résistante au traitement. Les infections connues pour être très morbides chez les patients SCID seront considérées comme actives et résistantes au traitement si l'agent infectieux est isolé à plusieurs reprises malgré un minimum de 2 semaines de traitement approprié et est associé à un dysfonctionnement organique important (y compris, mais sans s'y limiter, les anomalies répertoriées dessous).

    1. Ventilation mécanique incluant une pression positive continue des voies respiratoires
    2. Fonction hépatique anormale définie par AST et ALT > 10 fois la plage supérieure de la normale OU Bilirubine > 2 mg/dL
    3. Fraction de raccourcissement à l'échocardiogramme <25 % ou fraction d'éjection <50 %
    4. Insuffisance rénale définie par un débit de filtration glomérulaire <30 ml/min/1,73 m2 ou dépendance à la dialyse
  2. Trouble convulsif incontrôlé
  3. Encéphalopathie
  4. Coexistence documentée de tout trouble connu pour affecter la réparation de l'ADN
  5. Diagnostic de maladie maligne active autre que la maladie lymphoproliférative associée à l'EBV
  6. Patients présentant des signes d'infection par le VIH-1
  7. Antécédents de greffe allogénique avec chimiothérapie cytoréductrice
  8. Anomalies congénitales majeures (menaçant le pronostic vital). Les exemples d'"anomalies congénitales majeures (menaçant le pronostic vital)" incluent, sans toutefois s'y limiter : une cardiopathie cyanotique non réparée, une hypoplasie pulmonaire, une anencéphalie ou d'autres malformations majeures du système nerveux central, d'autres malformations graves non réparables des voies gastro-intestinales ou génito-urinaires qui altérer considérablement le fonctionnement des organes.
  9. D'autres conditions qui, de l'avis du P.I. ou Les co-investigateurs, contre-indiquent la collecte et/ou la perfusion de cellules transduites ou indiquent l'incapacité du patient à suivre le protocole. Celles-ci peuvent inclure, par exemple, une inéligibilité clinique à recevoir une anesthésie, une grave détérioration de l'état clinique du patient après le prélèvement de moelle osseuse mais avant la perfusion de cellules transduites, ou un refus documenté ou l'incapacité de la famille à revenir pour les visites prévues. Il peut y avoir d'autres circonstances rares et imprévues qui entraîneraient l'exclusion du patient, comme la perte soudaine de la tutelle légale.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cellules CD34+ transduites par un vecteur lentiviral
Cohorte non randomisée à un seul bras comprenant jusqu'à 5 patients atteints d'immunodéficience combinée sévère liée à l'X. Les cellules CD34+ seront collectées par prélèvement de moelle osseuse ou leucaphérèse. Les cellules collectées seront ensuite purifiées, cultivées et transduites avec le vecteur lentiviral G2SCID. Les cellules transduites seront congelées. Un minimum de 2,5 x 106/kg de cellules CD34+ après transduction avec une efficacité de transduction minimale de 0,7 copies/cellule est requis pour la perfusion chez le patient. Le patient recevra un conditionnement non myéloablatif avec du busulfan intraveineux les deux ou trois jours précédant la perfusion cellulaire. Les cellules congelées seront décongelées le jour de la perfusion et les cellules administrées selon les procédures hospitalières. Le patient restera à l'hôpital jusqu'à ce que son système immunitaire soit suffisamment couvert.
Médicament: Cellules CD34+ transduites par vecteur lentiviral
La thérapie génique pour le déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X sera réalisée en introduisant une copie normale du gène IL2RG dans les cellules souches hématopoïétiques (cellules CD34+) de la moelle osseuse du patient à l'aide d'un type de système de délivrance de gènes (dans cet essai appelé un vecteur lentiviral). Les cellules corrigées par le gène sont ensuite transplantées dans le patient.
Autres noms:
  • Cellules CD34+ transduites par le vecteur lentiviral G2SCID

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesurer la survie sans événement après 1 an après le transfert de gène
Délai: 1 an
Survie sans événement à 1 an après la perfusion. Les événements comprendront le décès, la perfusion d'un produit de secours non manipulé en cas d'échec de la récupération hématopoïétique et la greffe allogénique effectuée en cas de mauvaise reconstitution immunitaire
1 an
Mesurer la reconstitution immunitaire des lymphocytes T : Numération des lymphocytes T CD3+
Délai: 1 an
Reconstitution des lymphocytes T 1 an après la perfusion : nombre de lymphocytes T CD3+ ≥ 300 cellules/microlitre dans le sang périphérique
1 an
Mesurer la reconstitution immunitaire des lymphocytes T ; marquage génétique
Délai: 1 an
Reconstitution des lymphocytes T 1 an après la perfusion : Marquage génique ≥ 0,1 copie/cellule dans les lymphocytes T CD3+ triés
1 an

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Mesurer la survie globale
Délai: 2 années
Mesurer la survie globale à 2 ans après la perfusion
2 années
Mesurer la survie sans événement
Délai: 2 années
Mesurer la survie sans événement à 2 ans après la perfusion
2 années
Incidence des événements indésirables liés à la thérapie génique
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Incidence des événements indésirables liés à la thérapie génique
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Dénombrement du nombre absolu de lymphocytes déterminé par reconstitution complète de routine
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Dénombrement du nombre absolu de lymphocytes déterminé par des numérations globulaires complètes (CBC) de routine
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Récupération hématopoïétique après réception du busulfan
Délai: jusqu'à 6 semaines après la perfusion de la thérapie génique
La récupération hématopoïétique est définie comme un nombre absolu de neutrophiles supérieur à 0,5 x 10 ^ 9 /l pendant trois jours consécutifs, atteint dans les 6 semaines suivant la perfusion.
jusqu'à 6 semaines après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer le nombre absolu de lymphocytes T, B et NK
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Nombres absolus de lymphocytes T, B et NK
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Calculer le pourcentage de sous-ensembles de lymphocytes T naïfs et mémoire
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Pourcentage de sous-ensembles de lymphocytes T naïfs et mémoire
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer les résultats de laboratoire qui sont en corrélation avec une reconstitution immunitaire efficace
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Pourcentage de sous-ensembles de lymphocytes B naïfs et mémoire
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Déterminer l'absence de substitution d'immunoglobuline pendant au moins 9 mois
Délai: 2 ans après la perfusion de thérapie génique
Absence de substitution d'immunoglobuline pendant au moins 9 mois
2 ans après la perfusion de thérapie génique
Mesurer la reconstitution des niveaux d'immunoglobulines sériques
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Niveaux d'immunoglobulines sériques
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer la prolifération des lymphocytes en phytohémagglutinine déterminée par reconstitution titrée par incorporation de thymidine
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Prolifération des lymphocytes en phytohémagglutinine déterminée par incorporation titrée de thymidine
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer les titres d'anticorps spécifiques à l'antigène contre la reconstitution de l'anatoxine tétanique
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer les titres d'anticorps spécifiques à l'antigène contre l'anatoxine tétanique
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer les cercles d'excision des récepteurs des lymphocytes T (TREC)
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer les cercles d'excision des récepteurs des lymphocytes T (TREC)
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer l'utilisation de la famille Vb du récepteur des lymphocytes T
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer l'utilisation de la famille Vb du récepteur des lymphocytes T
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Évaluer l'efficacité de la transduction/prise de greffe de cellules souches en mesurant la fréquence du marquage génique dans les cellules sanguines périphériques
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Marquage génétique dans des lignées spécifiques de cellules sanguines périphériques. L'ADN génomique isolé de chaque population sera testé pour VCN par PCR quantitative (qPCR). Les résultats seront agrégés pour déterminer l'efficacité du marquage génique dans les cellules sanguines périphériques.
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Mesurer la diversité clonale des intégrants vectoriels
Délai: jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
La diversité clonale sera quantifiée et utilisée pour estimer le nombre de cellules souches hématopoïétiques transduites qui se sont greffées chez les sujets. Le nombre de lectures de séquences et de sites d'intégration uniques sera évalué pour quantifier la diversité des clones de la population, la distribution des sites d'intégration et l'abondance relative.
jusqu'à 2 ans après la perfusion de la thérapie génique

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Corrélation des biomarqueurs potentiels de la reconstitution immunitaire humorale avec l'absence de substitution d'immunoglobuline intraveineuse et de réponse anticorps au tétanos 2 ans après la perfusion, y compris : le marquage génique dans les cellules B et le phénotype des cellules B.
Délai: à 6 mois, 12 mois et 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Corrélation des biomarqueurs potentiels de la reconstitution immunitaire humorale à 6 mois, 1 an et 2 ans après la perfusion avec l'absence de substitution intraveineuse d'immunoglobulines et de réponse anticorps au tétanos à 2 ans après la perfusion, y compris : le marquage génique dans les lymphocytes B et le phénotype des lymphocytes B.
à 6 mois, 12 mois et 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Corrélation des mesures de l'aire sous la courbe du busulfan avant la perfusion avec l'absence de substitution d'immunoglobuline intraveineuse et de réponse anticorps au tétanos à 2 ans après la perfusion et d'autres marqueurs de reconstitution immunitaire humorale
Délai: 2 ans après la perfusion de thérapie génique
Corrélation des mesures de l'aire sous la courbe du busulfan avant la perfusion avec l'absence de substitution d'immunoglobuline intraveineuse et de réponse anticorps au tétanos à 2 ans après la perfusion et d'autres marqueurs de reconstitution immunitaire humorale
2 ans après la perfusion de thérapie génique
Preuve du partage du site d'insertion entre 2 lignées ou plus à 1 an et 2 ans après la perfusion
Délai: 1 an et 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Preuve du partage du site d'insertion entre 2 lignées ou plus à 1 an et 2 ans après la perfusion
1 an et 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Corrélation du marquage génique et du partage du site d'insertion dans les cellules CD34+ du sang périphérique expansées avec des échantillons de cellules matures du sang périphérique à 1 an et 2 ans après la perfusion
Délai: 1 an et 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Corrélation du marquage génique et du partage du site d'insertion dans les cellules CD34+ du sang périphérique expansées avec des échantillons de cellules matures du sang périphérique à 1 an et 2 ans après la perfusion
1 an et 2 ans après la perfusion de la thérapie génique
Description du répertoire des récepteurs des lymphocytes T et des récepteurs des lymphocytes B avant et après la perfusion
Délai: Pré-récolte, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après infusion de thérapie génique
Description du répertoire des récepteurs des lymphocytes T et des récepteurs des lymphocytes B avant et après la perfusion
Pré-récolte, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après infusion de thérapie génique
Description de la fonction et du phénotype des cellules NK avant et après la perfusion
Délai: Pré-récolte, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après infusion de thérapie génique
Description de la fonction et du phénotype des cellules NK avant et après la perfusion
Pré-récolte, 3 mois, 6 mois, 12 mois et 2 ans après infusion de thérapie génique

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Chercheur principal: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

21 décembre 2018

Achèvement primaire (Estimé)

1 août 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 août 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

22 février 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 juillet 2018

Première publication (Réel)

26 juillet 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 octobre 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

11 octobre 2023

Dernière vérification

1 octobre 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 16IC17

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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