X連鎖重度複合免疫不全症に対するレンチウイルス遺伝子治療
2023年10月11日 更新者：Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
低用量標的ブスルファンを用いた SCID-X1 のレンチウイルス遺伝子導入の第 I/II 相研究
重症複合免疫不全症 (SCID) は、T リンパ球機能の大幅な低下または欠如を特徴とする遺伝性疾患の異種グループであり、細胞性免疫と体液性免疫の両方が欠如します。 SCID は、リンパ球の発達と機能に影響を与えるさまざまな分子欠陥から発生します。 SCID の最も一般的な形態は X リンク型 (SCID-X1) で、全症例の 30 ～ 50% を占めます。 SCID-X1 は、高親和性インターロイキン 2 受容体 (IL2RG) の構成要素として最初に同定された共通サイトカイン受容体ガンマ鎖の欠陥によって引き起こされます。
患者の骨髄を健康なドナーの骨髄に置き換える同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、骨髄の正常な機能を確実に回復させる唯一の治療法です。 HSCT は、骨髄不全の徴候があり、血縁ドナーが完全に適合する患者に対する治療の第一選択です。 ただし、完全に一致する血縁ドナーを持たない患者は、HSCT の全体的な転帰がはるかに悪くなります。
この研究では、完全に適合した血縁ドナーを持たない SCID-X1 患者が遺伝子治療の恩恵を受けるかどうかを調査します。 これを行うために、研究者は、IL2RG 遺伝子を含むレンチウイルス送達システムを使用して、SCID-X1 患者に対する遺伝子治療の安全性と有効性 (効果) を評価する第 I/II 相臨床試験を実施することを提案しています。 最大 5 人の適格な SCID-X1 患者が動員され、造血幹前駆細胞 (HPSC) が採取されます。 実験室では、障害のあるレンチウイルスを使用して、正常なヒト IL2RG 遺伝子を患者の採取した HPSC に挿入します。 患者は、移植を促進するために、細胞注入の前に化学療法のコンディショニングを受けます。 遺伝子的に修正された幹細胞は、患者に再注入されます。 患者は2年間追跡されます。 この試験は、レンチウイルスベクターを使用した SCID-X1 の遺伝子治療が安全で、実現可能で、効果的であるかどうかを判断します。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (推定)
5
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究連絡先
- 名前：Claire Booth, Dr
- 電話番号：0207 905 2198
- メール：c.booth@ucl.ac.uk
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Karen Oprych, Dr
- メール：k.gladwin@ucl.ac.uk
研究場所
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Greater London
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London、Greater London、イギリス、WC1N 3JH
- 募集
- Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
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コンタクト：
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
- メール：c.booth@ucl.ac.uk
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主任研究者：
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
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コンタクト：
- Karen Oprych, PhD
- メール：k.gladwin@ucl.ac.uk
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
1ヶ月～5年 (子)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
説明
包含基準:
- -免疫表現型およびT細胞機能の欠如に基づくSCID-X1の診断（検査室の正常下限の10％未満のPHAへの増殖）およびIL2RGの変異によって確認される
- HLA同一（A、B、C、DR、DQ）関連ドナーの欠如
- 年齢 <5 歳
- 署名済みのインフォームド コンセント
- -注入後15年間フォローアップする意思の文書化
- 患者が以前に同種異系移植または遺伝子治療を受けたことがある場合は、移植片由来の T 細胞の生着が不十分であることを証明する必要があります。
- -ブスルファン投与時までに少なくとも8週齢の年齢
除外基準:
活動性で治療抵抗性の感染症を患っている患者。 SCID患者で非常に病的であることが知られている感染症は、感染病原体が最低2週間の適切な治療にもかかわらず繰り返し分離され、重大な臓器機能障害（リストされた異常を含むがこれに限定されない）に関連している場合、活動的で治療抵抗性であると見なされます。下）。
- 持続的気道陽圧を含む人工呼吸
- -ASTおよびALTによって定義される異常な肝機能>正常範囲の上限の10倍またはビリルビン> 2 mg / dL
- 心エコー図の短縮率 <25% または駆出率 <50%
- 糸球体濾過率が30ml/分/1.73未満として定義される腎不全 m2または透析依存
- 制御不能な発作障害
- 脳症
- -DNA修復に影響を与えることが知られている障害の共存が文書化されている
- EBV関連リンパ増殖性疾患以外の活動性悪性疾患の診断
- HIV-1感染の証拠がある患者
- -細胞減少化学療法による以前の同種移植
- 重大な (生命を脅かす) 先天異常。 「重大な（生命を脅かす）先天異常」の例には、修復されていないチアノーゼ性心疾患、形成不全の肺、無脳症またはその他の中枢神経系の主要な奇形、胃腸または尿生殖路のその他の重度の修復不可能な奇形が含まれますが、これらに限定されません。臓器機能を著しく損なう。
- P.I.の意見では、その他の条件。または共同研究者、形質導入細胞の収集および/または注入を禁忌とするか、患者がプロトコルに従うことができないことを示します。 これらには、たとえば、麻酔を受ける臨床的不適格、骨髄の採取後、形質導入細胞の注入前の患者の臨床状態の深刻な悪化、または家族が予定された訪問に戻ることを拒否または不可能であることが文書化されていることが含まれます。 法的後見人の突然の喪失など、患者の排除につながるその他の予期せぬまれな状況が発生する可能性があります。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：レンチウイルスベクターで形質導入された CD34+ 細胞
X連鎖重度複合免疫不全症患者最大5名からなる単一群の非ランダム化コホート。
CD34+ 細胞は、骨髄採取または白血球除去によって収集されます。
収集された細胞は精製、培養され、G2SCID レンチウイルス ベクターで形質導入されます。
形質導入された細胞は凍結されます。
患者への注入には、形質導入後の最低 2.5 x 106/kg CD34+ 細胞 (最小形質導入効率 0.7 コピー/細胞) が必要です。
患者は、細胞注入の 2 ～ 3 日前にブスルファンの静脈内投与による非骨髄破壊的前処置を受けます。
凍結細胞は点滴当日に解凍され、病院の手順に従って投与されます。
患者の免疫システムが十分にカバーされるまで、患者は入院することになる
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X連鎖重度複合免疫不全症の遺伝子治療は、IL2RG遺伝子の正常なコピーを患者の骨髄の造血幹細胞（CD34+細胞）に導入することによって行われます。レンチウイルスベクター)。
その後、遺伝子を修正した細胞を患者に移植します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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遺伝子導入後 1 年後の無病生存率を測定
時間枠：1年
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注入後1年でのイベントフリー生存。
イベントには、死亡、造血回復の失敗に対する未操作のバックアップ製品の注入、免疫再構成不良に対する同種異系移植の実施が含まれます。
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1年
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T 細胞の免疫再構成を測定: CD3+ T 細胞数
時間枠：1年
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注入後 1 年での T 細胞の再構成: 末梢血中の CD3+ T 細胞数が 300 細胞/マイクロリットル以上
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1年
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T 細胞の免疫再構成を測定します。遺伝子マーキング
時間枠：1年
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注入後 1 年での T 細胞の再構成: 選別された CD3+ T 細胞で 0.1 コピー/細胞以上の遺伝子マーキング
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1年
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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全生存期間の測定
時間枠：2年
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注入後 2 年で全生存率を測定する
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2年
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イベントフリー生存率を測定する
時間枠：2年
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注入後 2 年で無イベント生存率を測定します。
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2年
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遺伝子治療に関連する有害事象の発生率
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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遺伝子治療に関連する有害事象の発生率
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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ルーチンの完全再構成によって決定される絶対リンパ球数の列挙
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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ルーチンの全血球計算 (CBC) によって決定される絶対リンパ球数の列挙
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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ブスルファン投与後の造血回復
時間枠：遺伝子治療の注入後最大6週間
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造血回復は、注入後 6 週間以内に達成された 3 日間連続して 0.5 x10^9 /l を超える絶対好中球数として定義されます。
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遺伝子治療の注入後最大6週間
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T、B、NKリンパ球の絶対数を測定
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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T、B、NKリンパ球の絶対数
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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ナイーブ T 細胞サブセットとメモリー T 細胞サブセットの割合を計算する
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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ナイーブおよびメモリー T 細胞サブセットの割合
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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効果的な免疫再構成と相関する検査結果を測定
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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ナイーブおよびメモリー B 細胞サブセットの割合
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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免疫グロブリン置換が少なくとも 9 か月間ないことを確認する
時間枠：遺伝子治療の注入後2年
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免疫グロブリン置換から少なくとも 9 か月間自由
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遺伝子治療の注入後2年
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血清免疫グロブリンレベルの再構成を測定
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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血清免疫グロブリン値
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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滴定されたチミジン取り込み再構成によって決定されるフィトヘマグルチニンへのリンパ球の増殖を測定します
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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滴定されたチミジンの取り込みによって決定されるリンパ球のフィトヘマグルチニンへの増殖
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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破傷風トキソイド再構成に対する抗原特異的抗体力価の測定
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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破傷風トキソイドに対する抗原特異的抗体価を測定
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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T 細胞受容体切除円 (TREC) を測定します。
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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T 細胞受容体切除円 (TREC) を測定します。
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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T細胞受容体Vbファミリーの利用を測定
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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T細胞受容体Vbファミリーの利用を測定
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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末梢血細胞における遺伝子マーキングの頻度を測定することにより、幹細胞の形質導入/生着の有効性を評価する
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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末梢血細胞の特定系統における遺伝子マーキング。
各集団から単離されたゲノムDNAは、定量的PCR（qPCR）によってVCNについてアッセイされます。
結果を集計して、末梢血細胞における遺伝子マーキングの有効性を判断します。
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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ベクター組み込み体のクローン多様性を測定
時間枠：遺伝子治療の注入後最大2年間
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クローン多様性は定量化され、対象に移植された形質導入された造血幹細胞の数を推定するために使用されます。
集団クローンの多様性、統合部位の分布、および相対的な存在量を定量化するために、シーケンスリードの数と固有の統合部位が評価されます。
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遺伝子治療の注入後最大2年間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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体液性免疫再構成の潜在的なバイオマーカーと、注入後 2 年での静脈内免疫グロブリン置換および破傷風に対する抗体応答からの自由との相関。以下を含む：B 細胞および B 細胞表現型における遺伝子マーキング。
時間枠：遺伝子治療の注入後6ヶ月、12ヶ月、2年
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注入後 6 か月、1 年、2 年での体液性免疫再構成の潜在的なバイオマーカーと、静脈内免疫グロブリン置換からの自由、および注入後 2 年での破傷風に対する抗体応答との相関。B 細胞および B 細胞表現型における遺伝子マーキング。
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遺伝子治療の注入後6ヶ月、12ヶ月、2年
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注入前のブスルファン曲線下面積測定値と、注入後2年での静脈内免疫グロブリン置換および破傷風に対する抗体応答からの解放および体液性免疫再構成の他のマーカーとの相関
時間枠：遺伝子治療の注入後2年
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注入前のブスルファン曲線下面積測定値と、注入後2年での静脈内免疫グロブリン置換および破傷風に対する抗体応答からの解放および体液性免疫再構成の他のマーカーとの相関
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遺伝子治療の注入後2年
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-注入後1年および2年での2つ以上の系統間での挿入部位共有の証拠
時間枠：遺伝子治療の注入後1年と2年
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-注入後1年および2年での2つ以上の系統間での挿入部位共有の証拠
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遺伝子治療の注入後1年と2年
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注入後 1 年および 2 年での末梢血成熟細胞サンプルを用いた増殖末梢血 CD34+ 細胞における遺伝子マーキングおよび挿入部位共有の相関
時間枠：遺伝子治療の注入後1年と2年
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注入後 1 年および 2 年での末梢血成熟細胞サンプルを用いた増殖末梢血 CD34+ 細胞における遺伝子マーキングおよび挿入部位共有の相関
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遺伝子治療の注入後1年と2年
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注入前後のT細胞受容体およびB細胞受容体レパートリーの説明
時間枠：収穫前、遺伝子治療の注入後 3 か月、6 か月、12 か月、2 年後
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注入前後のT細胞受容体およびB細胞受容体レパートリーの説明
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収穫前、遺伝子治療の注入後 3 か月、6 か月、12 か月、2 年後
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注入前後のNK細胞機能と表現型の説明
時間枠：収穫前、遺伝子治療の注入後 3 か月、6 か月、12 か月、2 年後
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注入前後のNK細胞機能と表現型の説明
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収穫前、遺伝子治療の注入後 3 か月、6 か月、12 か月、2 年後
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
捜査官
- 主任研究者：Claire Booth, Dr、UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
- 主任研究者：Adrian Thrasher, Prof、UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2018年12月21日
一次修了 (推定)
2026年8月1日
研究の完了 (推定)
2026年8月1日
試験登録日
最初に提出
2018年2月22日
QC基準を満たした最初の提出物
2018年7月17日
最初の投稿 (実際)
2018年7月26日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2023年10月12日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2023年10月11日
最終確認日
2023年10月1日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 16IC17
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
いいえ
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
いいえ
米国FDA規制機器製品の研究
いいえ
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
重度の複合免疫不全症、X連鎖の臨床試験
-
University Hospital, MontpellierAssociation Xtraordinaire sub-group DDX3X; Genidaわからない
-
ProgenaBiome募集自閉症スペクトラム障害 | 自閉症 | 自閉症 | 自閉症、無動症 | 自閉症;非定型 | 自閉症;サイコパシー | 自閉症脆弱性症候群 X | 認知能力の高い自閉症 | 自閉症関連の言語遅延 | 自閉症、感受性、6 | 自閉症スペクトラム障害 高機能 | 自閉症的思考 | 自閉症、感受性、X-Linked 6 | 自閉症の行動アメリカ