Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Lentivirális génterápia X-hez kötött súlyos kombinált immunhiány esetén

2023. október 11. frissítette: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

I/II. fázisú Lentivirális géntranszfer vizsgálata SCID-X1-hez alacsony dózisú, célzott buszulfánnal

A súlyos kombinált immunhiányos rendellenesség (SCID) az öröklött rendellenességek heterogén csoportja, amelyet a T-limfociták működésének mélyreható csökkenése vagy hiánya jellemez, ami a celluláris és humorális immunitás hiányát eredményezi. Az SCID számos molekuláris defektusból ered, amelyek befolyásolják a limfociták fejlődését és működését. A SCID leggyakoribb formája az X-hez kötött forma (SCID-X1), amely az összes eset 30-50%-át teszi ki. A SCID-X1-et a közös citokinreceptor gamma-láncának hibái okozzák, amelyet eredetileg a nagy affinitású interleukin-2 receptor (IL2RG) összetevőjeként azonosítottak.

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT), amely a páciens csontvelőjét egészséges donoréval helyettesíti, az egyetlen olyan kezelés, amely véglegesen helyreállítja a csontvelő normális működését. A HSCT az első választás a csontvelő-elégtelenség jeleit mutató betegek kezelésében, és egy teljesen megfelelő rokon donor. A teljesen megfelelő rokon donorral nem rendelkező betegeknél azonban sokkal rosszabbak a HSCT eredményei.

Ez a tanulmány azt vizsgálja, hogy a teljes rokon donor nélküli SCID-X1-ben szenvedő betegek számára előnyös lehet-e a génterápia. Ennek érdekében a kutatók azt javasolják, hogy végezzenek el egy I/II. fázisú klinikai vizsgálatot, hogy értékeljék a génterápia biztonságosságát és hatékonyságát (hatásait) SCID-X1-betegeknél, az IL2RG gént tartalmazó lentivírus-hordozó rendszer használatával. Legfeljebb 5 alkalmas SCID-X1-beteg mobilizálásán és hematopoietikus ősprekurzor sejtjeinek (HPSC) begyűjtésén esnek át. A laboratóriumban a fogyatékos lentivírust egy normál humán IL2RG gén beillesztésére fogják használni a páciens HPSC-jébe. A betegek kemoterápiás kondicionálást kapnak a sejtinfúzió előtt, hogy fokozzák az átültetést. A genetikailag korrigált őssejteket ezután újra beadják a betegbe. A betegeket 2 évig követik nyomon. Ez a vizsgálat azt fogja meghatározni, hogy az SCID-X1 génterápiája lentivírus vektorral biztonságos, megvalósítható és hatékony-e

A tanulmány áttekintése

Állapot

Toborzás

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Becsült)

5

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi kapcsolat

Tanulmányozza a kapcsolattartók biztonsági mentését

Tanulmányi helyek

  • Egyesült Királyság
    • Greater London
      • London, Greater London, Egyesült Királyság, WC1N 3JH
        • Toborzás
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
        • Kapcsolatba lépni:
        • Kutatásvezető:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Kapcsolatba lépni:

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

1 hónap (Gyermek)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. A SCID-X1 diagnózisa immunfenotípuson és a T-sejt-funkció hiányán (a laboratóriumi normál normálérték alsó határának 10%-a alatti PHA-ra való proliferáció) alapul, ÉS az IL2RG mutációja igazolta
  2. HLA-azonos (A, B, C, DR, DQ) rokon donor hiánya
  3. Életkor <5 év
  4. Aláírt, tájékozott beleegyezés
  5. Az infúzió utáni 15 évig tartó nyomon követési hajlandóság dokumentációja
  6. Ha a beteg korábban allogén transzplantáción vagy génterápián esett át, dokumentálni kell a graft-eredetű T-sejt beültetés elégtelenségét.
  7. A buszulfán beadásának időpontjában legalább 8 hetes életkor

Kizárási kritériumok:

  1. Aktív, terápiarezisztens fertőzésben szenvedő betegek. Azok a fertőzések, amelyekről ismert, hogy SCID-betegeknél erősen morbid, aktívnak és terápiarezisztensnek minősülnek, ha a fertőző kórokozót a legalább 2 hetes megfelelő kezelés ellenére ismételten izolálják, és jelentős szervi diszfunkcióval jár (beleértve, de nem kizárólagosan a felsorolt ​​rendellenességeket). lent).

    1. Mechanikus lélegeztetés, beleértve a folyamatos pozitív légúti nyomást
    2. Kóros májműködés, amelyet AST és ALT határoz meg a normál érték felső tartományának több mint 10-szerese VAGY bilirubin >2 mg/dl
    3. Rövidülő frakció az echokardiogramon <25% vagy az ejekciós frakció <50%
    4. Veseelégtelenség a glomeruláris filtrációs sebesség <30 ml/perc/1,73 m2 vagy dialízis-függőség
  2. Kontrollálatlan rohamzavar
  3. Encephalopathia
  4. Minden olyan rendellenesség dokumentált együttélése, amelyről ismert, hogy befolyásolja a DNS-javítást
  5. Az EBV-vel összefüggő limfoproliferatív betegségtől eltérő aktív rosszindulatú betegségek diagnosztizálása
  6. HIV-1 fertőzésre utaló jelekkel rendelkező betegek
  7. Korábbi allogén transzplantáció citoreduktív kemoterápiával
  8. Súlyos (életveszélyes) veleszületett rendellenességek. Példák a "nagy (életveszélyes) veleszületett rendellenességekre" többek között a következők: javítatlan cianotikus szívbetegség, hypoplasiás tüdő, agyvelőgyulladás vagy más jelentős központi idegrendszeri rendellenességek, a gyomor-bélrendszer vagy a húgyúti traktusok egyéb súlyos, nem javítható rendellenességei, amelyek jelentősen rontja a szervek működését.
  9. Egyéb feltételek, amelyek a P.I. vagy társkutatók, ellenjavallják a transzdukált sejtek összegyűjtését és/vagy infúzióját, vagy jelezzék, hogy a beteg nem tudja követni a protokollt. Ilyen lehet például az érzéstelenítésre való klinikai alkalmatlanság, a beteg klinikai állapotának súlyos romlása a csontvelő levétele után, de a transzdukált sejtek infúziója előtt, vagy a család dokumentált megtagadása vagy képtelensége visszatérni a tervezett látogatásra. Előfordulhatnak egyéb előre nem látható ritka körülmények, amelyek a beteg kizárását eredményezhetik, például a törvényes gyámság hirtelen elvesztése.

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: Lentivirális vektor transzdukált CD34+ sejteket
Egykarú, nem randomizált kohorsz legfeljebb 5, X-hez kötött súlyos kombinált immunhiányban szenvedő betegből. A CD34+ sejteket csontvelő-gyűjtéssel vagy leukaferézissel gyűjtik össze. Az összegyűjtött sejteket ezután tisztítjuk, tenyésztjük és transzdukáljuk G2SCID lentivírus vektorral. A transzdukált sejteket lefagyasztják. A transzdukciót követően legalább 2,5 x 106/kg CD34+ sejt szükséges 0,7 kópia/sejt minimális transzdukciós hatékonysággal a betegbe történő infúzióhoz. A beteg nem myeloablatív kondicionálást kap intravénás buszulfánnal a sejtinfúzió előtt két vagy három nappal. A lefagyasztott sejteket az infúzió napján felolvasztják, és a sejteket a kórházi eljárások szerint adagolják. A beteg mindaddig kórházban marad, amíg a beteg immunrendszere elegendő mértékben meg nem terjed
Drog: Lentivirális vektor transzdukált CD34+ sejteket
Az X-hez kötött súlyos kombinált immunhiány génterápiáját úgy hajtják végre, hogy az IL2RG gén normál másolatát juttatják be a páciens csontvelőjének vérképző őssejtjeibe (CD34+ sejtek) egyfajta génbejuttató rendszer segítségével (ebben a kísérletben az ún. lentivírus vektor). A génkorrigált sejteket ezután visszaültetik a betegbe.
Más nevek:
  • G2SCID lentivírus vektor transzdukált CD34+ sejteket

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Mérje meg az eseménymentes túlélést 1 év elteltével a géntranszfer után
Időkeret: 1 év
Eseménymentes túlélés 1 évvel az infúzió után. Az események közé tartozik a haláleset, a nem manipulált tartalék termék infúziója a vérképzőszervi helyreállítás sikertelensége miatt, valamint az allogén transzplantáció, amelyet az immunrendszer rossz helyreállása miatt hajtanak végre.
1 év
Mérje meg a T-sejt immunrendszer helyreállítását: CD3+ T-sejtszám
Időkeret: 1 év
T-sejt helyreállítása 1 évvel az infúzió után: CD3+ T-sejtszám ≥300 sejt/mikroliter a perifériás vérben
1 év
Mérje meg a T-sejtek immunrendszerének helyreállítását; génjelölés
Időkeret: 1 év
T-sejt helyreállítása 1 évvel az infúzió után: Génjelölés ≥0,1 kópia/sejt a szétválogatott CD3+ T-sejtekben
1 év

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Mérje meg a teljes túlélést
Időkeret: 2 év
Mérje meg a teljes túlélést 2 évvel az infúzió után
2 év
Mérje meg az eseménymentes túlélést
Időkeret: 2 év
Mérje meg az eseménymentes túlélést 2 évvel az infúzió után
2 év
A génterápiával kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A génterápiával kapcsolatos nemkívánatos események előfordulása
2 évig a génterápia infúziója után
A rutin teljes helyreállítással meghatározott abszolút limfocitaszám számlálása
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A rutin teljes vérkép (CBC) által meghatározott abszolút limfocitaszám megszámlálása
2 évig a génterápia infúziója után
Hematopoietikus helyreállítás a buszulfán bevétele után
Időkeret: 6 héttel a génterápia infúziója után
A vérképzőszervi helyreállást úgy határozzák meg, hogy az abszolút neutrofilszám 0,5 x 10^9 /l felett van három egymást követő napon, amelyet az infúziót követő 6 héten belül érnek el.
6 héttel a génterápia infúziója után
Mérje meg a T, B és NK limfociták abszolút számát
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A T, B és NK limfociták abszolút száma
2 évig a génterápia infúziója után
Számítsa ki a naiv és a memória T-sejt részhalmazainak százalékos arányát
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A naiv és a memória T-sejt részhalmazainak százalékos aránya
2 évig a génterápia infúziója után
Mérje meg a laboratóriumi eredményeket, amelyek korrelálnak a hatékony immunrendszer helyreállításával
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A naiv és memória B-sejt részhalmazok százalékos aránya
2 évig a génterápia infúziója után
Határozza meg az immunglobulin helyettesítéstől való mentességet legalább 9 hónapig
Időkeret: 2 évvel a génterápia infúziója után
Immunglobulin helyettesítés alóli mentesség legalább 9 hónapig
2 évvel a génterápia infúziója után
Mérje meg a szérum immunglobulinszint helyreállítását
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A szérum immunglobulin szintje
2 évig a génterápia infúziója után
A limfociták fitohemagglutininné történő proliferációjának mérése titrált timidinbeépüléssel
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A limfociták fitohemagglutininné való proliferációja titrált timidin beépüléssel meghatározva
2 évig a génterápia infúziója után
Mérje meg a tetanusz toxoid feloldásához szükséges antigénspecifikus antitest-titereket
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
Mérje meg a tetanusz toxoid elleni antigén-specifikus antitest-titert
2 évig a génterápia infúziója után
T-sejt-receptor kivágási körök (TREC) mérése
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
T-sejt-receptor kivágási körök (TREC) mérése
2 évig a génterápia infúziója után
Mérje meg a T-sejt receptor Vb család használatát
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
Mérje meg a T-sejt receptor Vb család használatát
2 évig a génterápia infúziója után
Az őssejt transzdukció/beültetés hatékonyságának felmérése a génjelölés gyakoriságának mérésével perifériás vérsejtekben
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
Génjelölés a perifériás vérsejtek specifikus vonalaiban. Az egyes populációkból izolált genomiális DNS-t kvantitatív PCR-rel (qPCR) vizsgáljuk VCN-re. Az eredményeket összesíteni fogják a perifériás vérsejtek génjelölésének hatékonyságának meghatározásához.
2 évig a génterápia infúziója után
Mérje meg a vektorintegránsok klonális diverzitását
Időkeret: 2 évig a génterápia infúziója után
A klonális diverzitást mennyiségileg meghatározzák, és felhasználják az alanyokba beültetett transzdukált hematopoietikus őssejtek számának becslésére. A populációs klónok diverzitásának, az integrációs helyek eloszlásának és a relatív abundanciának a számszerűsítésére a szekvencialeolvasások és az egyedi integrációs helyek számát értékeljük.
2 évig a génterápia infúziója után

Egyéb eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A humorális immunrekonstitúció potenciális biomarkereinek korrelációja az intravénás immunglobulin-szubsztitúciótól és a tetanusz elleni antitest-választól 2 évvel az infúzió után, beleértve: Génjelölés a B-sejtekben és a B-sejt fenotípus.
Időkeret: 6 hónappal, 12 hónappal és 2 évvel a génterápia infúzióját követően
A humorális immunrekonstitúció potenciális biomarkereinek korrelációja 6 hónappal, 1 évvel, 2 évvel az infúzió beadása után az intravénás immunglobulin szubsztitúciótól és a tetanusz elleni antitestválasztól mentességgel az infúzió után 2 évvel, beleértve: Génjelölés a B-sejtekben és a B-sejt fenotípus.
6 hónappal, 12 hónappal és 2 évvel a génterápia infúzióját követően
A buszulfán görbe alatti terület mérésének korrelációja az infúziót megelőzően az intravénás immunglobulin szubsztitúciótól és a tetanusz elleni antitestválasztól 2 évvel az infúzió után, valamint a humorális immunrendszer helyreállításának egyéb markereivel
Időkeret: 2 évvel a génterápia infúziója után
A buszulfán görbe alatti terület mérésének korrelációja az infúziót megelőzően az intravénás immunglobulin szubsztitúciótól és a tetanusz elleni antitestválasztól 2 évvel az infúzió után, valamint a humorális immunrendszer helyreállításának egyéb markereivel
2 évvel a génterápia infúziója után
Bizonyíték arra, hogy a beillesztés helye megoszlik 2 vagy több leszármazási vonal között 1 és 2 évvel az infúzió után
Időkeret: 1 évvel és 2 évvel a génterápia infúziója után
Bizonyíték arra, hogy a beillesztés helye megoszlik 2 vagy több leszármazási vonal között 1 és 2 évvel az infúzió után
1 évvel és 2 évvel a génterápia infúziója után
A génjelölés és az inszerciós hely megosztásának összefüggése kiterjesztett perifériás vér CD34+ sejtekben a perifériás vér érett sejtmintáival az infúzió után 1 és 2 évvel
Időkeret: 1 évvel és 2 évvel a génterápia infúziója után
A génjelölés és az inszerciós hely megosztásának összefüggése kiterjesztett perifériás vér CD34+ sejtekben a perifériás vér érett sejtmintáival az infúzió után 1 és 2 évvel
1 évvel és 2 évvel a génterápia infúziója után
A T-sejt-receptor és a B-sejt-repertoár leírása infúzió előtt és után
Időkeret: Betakarítás előtt, 3 hónap, 6 hónap, 12 hónap és 2 év a génterápia infúziója után
A T-sejt-receptor és a B-sejt-repertoár leírása infúzió előtt és után
Betakarítás előtt, 3 hónap, 6 hónap, 12 hónap és 2 év a génterápia infúziója után
Az NK-sejtek működésének és fenotípusának leírása infúzió előtt és után
Időkeret: Betakarítás előtt, 3 hónap, 6 hónap, 12 hónap és 2 év a génterápia infúziója után
Az NK-sejtek működésének és fenotípusának leírása infúzió előtt és után
Betakarítás előtt, 3 hónap, 6 hónap, 12 hónap és 2 év a génterápia infúziója után

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Nyomozók

  • Kutatásvezető: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Kutatásvezető: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete (Tényleges)

2018. december 21.

Elsődleges befejezés (Becsült)

2026. augusztus 1.

A tanulmány befejezése (Becsült)

2026. augusztus 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2018. február 22.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2018. július 17.

Első közzététel (Tényleges)

2018. július 26.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. október 12.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. október 11.

Utolsó ellenőrzés

2023. október 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • 16IC17

Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)

Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?

NEM

Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok

Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz

Nem

Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz

Nem

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Iratkozz fel