Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Lentiwirusowa terapia genowa dla ciężkiego złożonego niedoboru odporności sprzężonego z chromosomem X

11 października 2023 zaktualizowane przez: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Badanie I/II fazy lentiwirusowego transferu genów dla SCID-X1 z ukierunkowanym busulfanem w małej dawce

Ciężki złożony niedobór odporności (SCID) to heterogenna grupa dziedzicznych zaburzeń charakteryzujących się głębokim zmniejszeniem lub brakiem funkcji limfocytów T, co skutkuje brakiem zarówno odporności komórkowej, jak i humoralnej. SCID wynika z różnych defektów molekularnych, które wpływają na rozwój i funkcjonowanie limfocytów. Najczęstszą postacią SCID jest postać sprzężona z chromosomem X (SCID-X1), która stanowi 30-50% wszystkich przypadków. SCID-X1 jest spowodowany defektami wspólnego łańcucha gamma receptora cytokin, który został pierwotnie zidentyfikowany jako składnik receptora interleukiny-2 o wysokim powinowactwie (IL2RG).

Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT), polegający na zastąpieniu szpiku kostnego pacjenta szpikiem od zdrowego dawcy, jest jedynym sposobem leczenia definitywnie przywracającym prawidłowe funkcjonowanie szpiku kostnego. HSCT jest leczeniem pierwszego wyboru dla pacjentów z objawami niewydolności szpiku kostnego i w pełni dopasowanego spokrewnionego dawcy. Jednak pacjenci bez w pełni dopasowanego spokrewnionego dawcy mają znacznie gorsze ogólne wyniki HSCT.

W tym badaniu zbadamy, czy pacjenci ze SCID-X1 bez w pełni dopasowanego spokrewnionego dawcy mogą odnieść korzyść z terapii genowej. W tym celu badacze proponują przeprowadzenie badania klinicznego fazy I/II w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności (efektu) terapii genowej pacjentów z SCID-X1 przy użyciu systemu dostarczania lentiwirusa zawierającego gen IL2RG. Maksymalnie 5 kwalifikujących się pacjentów SCID-X1 zostanie poddanych mobilizacji i pobraniu prekursorowych komórek krwiotwórczych (HPSC). W laboratorium wyłączony lentiwirus zostanie użyty do wstawienia normalnego ludzkiego genu IL2RG do zebranych HPSC pacjenta. Pacjenci otrzymają chemioterapię kondycjonującą przed infuzją komórek, aby usprawnić przeszczep. Genetycznie skorygowane komórki macierzyste zostaną następnie ponownie podane pacjentowi. Pacjenci będą obserwowani przez 2 lata. Ta próba określi, czy terapia genowa dla SCID-X1 przy użyciu wektora lentiwirusowego jest bezpieczna, wykonalna i skuteczna

Przegląd badań

Status

Rekrutacyjny

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Szacowany)

5

Faza

  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Kontakt w sprawie studiów

Kopia zapasowa kontaktu do badania

Lokalizacje studiów

  • Zjednoczone Królestwo
    • Greater London
      • London, Greater London, Zjednoczone Królestwo, WC1N 3JH
        • Rekrutacyjny
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
        • Kontakt:
        • Główny śledczy:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Kontakt:

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

1 miesiąc do 5 lat (Dziecko)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. Rozpoznanie SCID-X1 na podstawie immunofenotypu i braku funkcji limfocytów T (proliferacja do PHA <10% dolnej granicy normy laboratoryjnej) ORAZ potwierdzone mutacją w IL2RG
  2. Brak dawcy spokrewnionego z identycznym HLA (A, B, C, DR, DQ).
  3. Wiek <5 lat
  4. Podpisana świadoma zgoda
  5. Dokumentacja chęci obserwacji przez 15 lat po infuzji
  6. Jeśli pacjent przeszedł wcześniej przeszczep allogeniczny lub terapię genową, należy udokumentować niewydolność wszczepienia komórek T pochodzących z przeszczepu.
  7. Wiek co najmniej 8 tygodni przed podaniem busulfanu

Kryteria wyłączenia:

  1. Pacjenci z aktywnym, opornym na leczenie zakażeniem. Infekcje, o których wiadomo, że są wysoce chorobowe u pacjentów z SCID, zostaną uznane za aktywne i oporne na leczenie, jeśli czynnik zakaźny jest wielokrotnie izolowany pomimo co najmniej 2 tygodni odpowiedniej terapii i wiąże się z istotną dysfunkcją narządu (w tym między innymi nieprawidłowościami wymienionymi w poniżej).

    1. Wentylacja mechaniczna obejmująca ciągłe dodatnie ciśnienie w drogach oddechowych
    2. Nieprawidłowa czynność wątroby określona przez AspAT i ALT >10-krotność górnego zakresu normy LUB Bilirubina >2 mg/dl
    3. Frakcja skrócenia w echokardiogramie <25% lub frakcja wyrzutowa <50%
    4. Niewydolność nerek zdefiniowana jako wskaźnik przesączania kłębuszkowego <30 ml/min/1,73 m2 lub uzależnienie od dializy
  2. Niekontrolowane zaburzenie napadowe
  3. Encefalopatia
  4. Udokumentowane współistnienie jakiegokolwiek zaburzenia, o którym wiadomo, że wpływa na naprawę DNA
  5. Rozpoznanie aktywnej choroby nowotworowej innej niż choroba limfoproliferacyjna związana z EBV
  6. Pacjenci z dowodami zakażenia wirusem HIV-1
  7. Przebyty przeszczep allogeniczny z chemioterapią cytoredukcyjną
  8. Poważne (zagrażające życiu) wady wrodzone. Przykłady „poważnych (zagrażających życiu) wad wrodzonych” obejmują między innymi: nieleczoną sinicę serca, niedorozwój płuc, bezmózgowie lub inne poważne wady rozwojowe ośrodkowego układu nerwowego, inne ciężkie, nienaprawialne wady rozwojowe przewodu pokarmowego lub moczowo-płciowego, które znacząco upośledzać czynność narządów.
  9. Inne warunki, które w opinii P.I. lub Współbadacze przeciwwskazają do pobierania i/lub infuzji transdukowanych komórek lub wskazują na niezdolność pacjenta do przestrzegania protokołu. Może to być np. kliniczny brak możliwości przyjęcia znieczulenia, znaczne pogorszenie stanu klinicznego pacjenta po pobraniu szpiku, ale przed infuzją transdukowanych komórek, czy udokumentowana odmowa lub niemożność przybycia rodziny na zaplanowane wizyty. Mogą wystąpić inne nieprzewidziane, rzadkie okoliczności, które skutkowałyby wykluczeniem pacjenta, takie jak nagła utrata opieki prawnej.

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: Leczenie
  • Przydział: Nie dotyczy
  • Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
  • Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Komórki CD34+ transdukowane wektorem lentiwirusowym
Jednoramienna, nierandomizowana kohorta składająca się z maksymalnie 5 pacjentów z ciężkim złożonym niedoborem odporności sprzężonym z chromosomem X. Komórki CD34+ zostaną pobrane poprzez pobranie szpiku kostnego lub leukaferezę. Zebrane komórki zostaną następnie oczyszczone, hodowane i transdukowane wektorem lentiwirusowym G2SCID. Transdukowane komórki zostaną zamrożone. Do infuzji pacjentowi wymagane jest co najmniej 2,5 x 106/kg komórek CD34+ po transdukcji, przy minimalnej wydajności transdukcji wynoszącej 0,7 kopii/komórkę. Na dwa lub trzy dni przed wlewem komórek pacjent otrzyma niemieloablacyjne leczenie kondycjonujące za pomocą dożylnego busulfanu. Zamrożone komórki zostaną rozmrożone w dniu infuzji i podane zgodnie z procedurami szpitalnymi. Pacjent pozostanie w szpitalu do czasu wystarczającego zabezpieczenia układu odpornościowego pacjenta
Lek: Komórki CD34+ transdukowane wektorem lentiwirusowym
Terapia genowa ciężkiego złożonego niedoboru odporności sprzężonego z chromosomem X zostanie przeprowadzona poprzez wprowadzenie normalnej kopii genu IL2RG do krwiotwórczych komórek macierzystych (komórek CD34+) szpiku kostnego pacjenta przy użyciu systemu dostarczania genów (w tym badaniu zwanym wektor lentiwirusowy). Komórki z poprawionym genem są następnie przeszczepiane z powrotem pacjentowi.
Inne nazwy:
  • Komórki CD34+ transdukowane wektorem lentiwirusowym G2SCID

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmierz przeżycie wolne od zdarzeń po 1 roku od przeniesienia genu
Ramy czasowe: 1 rok
Przeżycie bez zdarzeń po 1 roku od infuzji. Zdarzenia obejmą zgon, infuzję niemanipulowanego produktu zapasowego w przypadku niepowodzenia regeneracji układu krwiotwórczego oraz przeszczep allogeniczny wykonany w przypadku słabej odbudowy układu odpornościowego
1 rok
Zmierzyć rekonstytucję immunologiczną limfocytów T: liczbę limfocytów T CD3+
Ramy czasowe: 1 rok
Rekonstytucja komórek T po 1 roku od infuzji: liczba komórek T CD3+ ≥300 komórek/mikrolitr we krwi obwodowej
1 rok
Zmierzyć rekonstytucję immunologiczną komórek T; znakowanie genów
Ramy czasowe: 1 rok
Rekonstytucja limfocytów T 1 rok po infuzji: znakowanie genu ≥0,1 kopii/komórkę w sortowanych limfocytach T CD3+
1 rok

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Zmierz całkowite przeżycie
Ramy czasowe: 2 lata
Zmierzyć całkowite przeżycie po 2 latach od infuzji
2 lata
Zmierz przeżycie wolne od zdarzeń
Ramy czasowe: 2 lata
Zmierzyć przeżycie wolne od zdarzeń po 2 latach od infuzji
2 lata
Występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z terapią genową
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Występowanie zdarzeń niepożądanych związanych z terapią genową
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zliczenie bezwzględnej liczby limfocytów ustalonej przez rutynową pełną rekonstytucję
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zliczenie bezwzględnej liczby limfocytów na podstawie rutynowej morfologii krwi (CBC)
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Poprawa układu krwiotwórczego po przyjęciu busulfanu
Ramy czasowe: do 6 tygodni po infuzji terapii genowej
Odzyskiwanie układu krwiotwórczego definiuje się jako bezwzględną liczbę neutrofili powyżej 0,5 x 10^9 /l przez trzy kolejne dni, osiągniętą w ciągu 6 tygodni po infuzji.
do 6 tygodni po infuzji terapii genowej
Zmierz bezwzględną liczbę limfocytów T, B i NK
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Bezwzględne liczby limfocytów T, B i NK
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Oblicz procent podzbiorów komórek T naiwnych i pamięciowych
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Odsetek podzbiorów komórek T naiwnych i pamięciowych
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierz wyniki laboratoryjne, które korelują ze skuteczną rekonstytucją immunologiczną
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Odsetek podzbiorów komórek B naiwnych i pamięciowych
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Określ brak substytucji immunoglobulin przez co najmniej 9 miesięcy
Ramy czasowe: 2 lata po infuzji terapii genowej
Wolność od substytucji immunoglobulinami przez co najmniej 9 miesięcy
2 lata po infuzji terapii genowej
Zmierzyć poziomy rekonstytucji immunoglobulin w surowicy
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Poziomy immunoglobulin w surowicy
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Pomiar proliferacji limfocytów do fitohemaglutyniny określony przez rekonstytucję miareczkowanej tymidyny
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Proliferacja limfocytów do fitohemaglutyniny określona przez miareczkowaną inkorporację tymidyny
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierzyć miana przeciwciał swoistych dla antygenu w celu odtworzenia toksoidu tężcowego
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierzyć miana przeciwciał swoistych dla antygenu wobec anatoksyny tężcowej
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierz kółka wycinania receptora limfocytów T (TREC)
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierz kółka wycinania receptora limfocytów T (TREC)
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierz wykorzystanie rodziny receptorów komórek T Vb
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierz wykorzystanie rodziny receptorów komórek T Vb
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Ocena skuteczności transdukcji/wszczepienia komórek macierzystych poprzez pomiar częstotliwości znakowania genów w komórkach krwi obwodowej
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Znakowanie genów w określonych liniach komórek krwi obwodowej. Genomowy DNA wyizolowany z każdej populacji zostanie przebadany pod kątem VCN metodą ilościowego PCR (qPCR). Wyniki zostaną zagregowane w celu określenia skuteczności znakowania genów w komórkach krwi obwodowej.
do 2 lat po infuzji terapii genowej
Zmierz różnorodność klonalną integrantów wektorowych
Ramy czasowe: do 2 lat po infuzji terapii genowej
Różnorodność klonów zostanie oceniona ilościowo i wykorzystana do oszacowania liczby transdukowanych hematopoetycznych komórek macierzystych, które wszczepiły się osobnikom. Liczba odczytów sekwencji i unikalne miejsca integracji zostaną ocenione w celu ilościowego określenia różnorodności klonów populacji, rozmieszczenia miejsc integracji i względnej obfitości.
do 2 lat po infuzji terapii genowej

Inne miary wyników

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Korelacja potencjalnych biomarkerów humoralnej rekonstrukcji immunologicznej z brakiem dożylnej substytucji immunoglobulin i odpowiedzią przeciwciał na tężec po 2 latach od wlewu, w tym: znakowanie genów w komórkach B i fenotyp komórek B.
Ramy czasowe: po 6 miesiącach, 12 miesiącach i 2 latach po infuzji terapii genowej
Korelacja potencjalnych biomarkerów humoralnej rekonstytucji immunologicznej po 6 miesiącach, 1 roku, 2 latach po infuzji z brakiem dożylnej substytucji immunoglobulin i odpowiedzią przeciwciał na tężec po 2 latach od infuzji, w tym: znakowanie genów w komórkach B i fenotyp komórek B.
po 6 miesiącach, 12 miesiącach i 2 latach po infuzji terapii genowej
Korelacja pomiarów pola pod krzywą busulfanu przed infuzją z brakiem dożylnej substytucji immunoglobulin i odpowiedzią przeciwciał na tężec po 2 latach od infuzji i innymi markerami humoralnej rekonstytucji immunologicznej
Ramy czasowe: 2 lata po infuzji terapii genowej
Korelacja pomiarów pola pod krzywą busulfanu przed infuzją z brakiem dożylnej substytucji immunoglobulin i odpowiedzią przeciwciał na tężec po 2 latach od infuzji i innymi markerami humoralnej rekonstytucji immunologicznej
2 lata po infuzji terapii genowej
Dowód współdzielenia miejsca wstawienia między 2 lub więcej liniami po 1 roku i 2 latach po infuzji
Ramy czasowe: 1 rok i 2 lata po infuzji terapii genowej
Dowód współdzielenia miejsca wstawienia między 2 lub więcej liniami po 1 roku i 2 latach po infuzji
1 rok i 2 lata po infuzji terapii genowej
Korelacja znakowania genów i współdzielenia miejsca insercji w rozszerzonych komórkach CD34 + krwi obwodowej z próbkami dojrzałych komórek krwi obwodowej po 1 roku i 2 latach po infuzji
Ramy czasowe: 1 rok i 2 lata po infuzji terapii genowej
Korelacja znakowania genów i współdzielenia miejsca insercji w rozszerzonych komórkach CD34 + krwi obwodowej z próbkami dojrzałych komórek krwi obwodowej po 1 roku i 2 latach po infuzji
1 rok i 2 lata po infuzji terapii genowej
Opis repertuaru receptorów limfocytów T i receptorów limfocytów B przed i po infuzji
Ramy czasowe: Przed zbiorami, 3 miesiące, 6 miesięcy, 12 miesięcy i 2 lata po infuzji terapii genowej
Opis repertuaru receptorów limfocytów T i receptorów limfocytów B przed i po infuzji
Przed zbiorami, 3 miesiące, 6 miesięcy, 12 miesięcy i 2 lata po infuzji terapii genowej
Opis funkcji i fenotypu komórek NK przed i po infuzji
Ramy czasowe: Przed zbiorami, 3 miesiące, 6 miesięcy, 12 miesięcy i 2 lata po infuzji terapii genowej
Opis funkcji i fenotypu komórek NK przed i po infuzji
Przed zbiorami, 3 miesiące, 6 miesięcy, 12 miesięcy i 2 lata po infuzji terapii genowej

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Śledczy

  • Główny śledczy: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Główny śledczy: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

21 grudnia 2018

Zakończenie podstawowe (Szacowany)

1 sierpnia 2026

Ukończenie studiów (Szacowany)

1 sierpnia 2026

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

22 lutego 2018

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

17 lipca 2018

Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)

26 lipca 2018

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

12 października 2023

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

11 października 2023

Ostatnia weryfikacja

1 października 2023

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 16IC17

Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)

Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?

NIE

Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze

Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA

Nie

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Ciężki złożony niedobór odporności, sprzężony z chromosomem X

Badania kliniczne na Komórki CD34+ transdukowane wektorem lentiwirusowym

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in United Kingdom

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj