Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Лентивирусная генная терапия тяжелого комбинированного иммунодефицита, сцепленного с Х-хромосомой

11 октября 2023 г. обновлено: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Фаза I/II исследования переноса лентивирусного гена для SCID-X1 с помощью низкодозового направленного бусульфана

Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД) представляет собой гетерогенную группу наследственных заболеваний, характеризующихся выраженным снижением или отсутствием функции Т-лимфоцитов, что приводит к отсутствию как клеточного, так и гуморального иммунитета. SCID возникает из-за множества молекулярных дефектов, которые влияют на развитие и функцию лимфоцитов. Наиболее распространенной формой ТКИД является Х-сцепленная форма (ТКИД-Х1), на долю которой приходится 30-50% всех случаев. SCID-X1 вызывается дефектами в общей гамма-цепи рецептора цитокинов, которая первоначально была идентифицирована как компонент высокоаффинного рецептора интерлейкина-2 (IL2RG).

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), при которой костный мозг пациента заменяется костным мозгом здорового донора, является единственным методом лечения, окончательно восстанавливающим нормальную функцию костного мозга. ТГСК является методом первого выбора для пациентов с признаками недостаточности костного мозга и полностью совместимого родственного донора. Однако у пациентов без полностью совместимого родственного донора общие результаты ТГСК намного хуже.

В этом исследовании будет изучено, могут ли пациенты с SCID-X1 без полностью совместимого родственного донора получить пользу от генной терапии. Для этого исследователи предлагают провести клиническое испытание фазы I/II для оценки безопасности и эффективности (эффекта) генной терапии пациентов с SCID-X1 с использованием системы доставки лентивируса, содержащей ген IL2RG. До 5 подходящих пациентов с SCID-X1 будут подвергнуты мобилизации и сбору их гемопоэтических стволовых клеток-предшественников (HPSC). В лаборатории отключенный лентивирус будет использоваться для встраивания нормального человеческого гена IL2RG в собранные пациентом HPSC. Пациенты будут получать химиотерапевтическое кондиционирование перед инфузией клеток, чтобы улучшить прививку. Затем генетически скорректированные стволовые клетки будут повторно введены пациенту. Пациенты будут наблюдаться в течение 2 лет. Это испытание определит, является ли генная терапия SCID-X1 с использованием лентивирусного вектора безопасной, выполнимой и эффективной.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

5

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Claire Booth, Dr
  • Номер телефона: 0207 905 2198
  • Электронная почта: c.booth@ucl.ac.uk

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Соединенное Королевство
    • Greater London
      • London, Greater London, Соединенное Королевство, WC1N 3JH
        • Рекрутинг
        • Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust
        • Контакт:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
          • Электронная почта: c.booth@ucl.ac.uk
        • Главный следователь:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 1 месяц до 5 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Диагноз SCID-X1 основан на иммунофенотипе и отсутствии функции Т-клеток (пролиферация до PHA <10% от нижнего предела нормы для лаборатории) И подтверждается мутацией в IL2RG.
  2. Отсутствие HLA-идентичного (A, B, C, DR, DQ) родственного донора
  3. Возраст <5 лет
  4. Подписанное информированное согласие
  5. Документация о готовности к последующему наблюдению в течение 15 лет после инфузии
  6. Если пациент ранее подвергался аллогенной трансплантации или генной терапии, необходимо документально подтвердить недостаточность приживления Т-клеток, полученных из трансплантата.
  7. Возраст не менее 8 недель на момент введения бусульфана

Критерий исключения:

  1. Пациенты с активной, резистентной к терапии инфекцией. Инфекции, о которых известно, что они вызывают у пациентов с ТКИД высокую степень тяжести, будут считаться активными и резистентными к терапии, если инфекционный агент повторно выделяется, несмотря на минимум 2 недели соответствующей терапии, и связан со значительной дисфункцией органов (включая, помимо прочего, перечисленные аномалии). ниже).

    1. Механическая вентиляция легких, включая постоянное положительное давление в дыхательных путях
    2. Нарушение функции печени, определяемое показателями АСТ и АЛТ, >10 раз превышающими верхний предел нормы, ИЛИ Билирубин >2 мг/дл
    3. Фракция укорочения на эхокардиограмме <25% или фракция выброса <50%
    4. Почечная недостаточность определяется как скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73. m2 или зависимость от диализа
  2. Неконтролируемое судорожное расстройство
  3. Энцефалопатия
  4. Документально подтвержденное сосуществование любого заболевания, которое, как известно, влияет на репарацию ДНК.
  5. Диагностика активного злокачественного заболевания, отличного от ВЭБ-ассоциированного лимфопролиферативного заболевания
  6. Пациенты с признаками инфицирования ВИЧ-1
  7. Предыдущая аллогенная трансплантация с циторедуктивной химиотерапией
  8. Большие (угрожающие жизни) врожденные аномалии. Примеры «серьезных (угрожающих жизни) врожденных аномалий» включают, но не ограничиваются: нелеченный цианотический порок сердца, гипоплазия легких, анэнцефалия или другие серьезные пороки развития центральной нервной системы, другие тяжелые неизлечимые пороки развития желудочно-кишечного или мочеполового трактов, которые значительно ухудшают работу органов.
  9. Иные условия, которые, по мнению П.И. или Соисследователи, противопоказаны сбор и/или инфузия трансдуцированных клеток или указание на неспособность пациента следовать протоколу. Они могут включать, например, клиническую непригодность для проведения анестезии, серьезное ухудшение клинического состояния пациента после взятия костного мозга, но до введения трансдуцированных клеток, или документально подтвержденный отказ или неспособность членов семьи вернуться для плановых посещений. Могут быть другие непредвиденные редкие обстоятельства, которые могут привести к исключению пациента, например, внезапная потеря законной опеки.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Лентивирусный вектор трансдуцирует CD34+ клетки
Одногрупповая нерандомизированная когорта до 5 пациентов с Х-сцепленным тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Клетки CD34+ будут собираться путем сбора костного мозга или лейкафереза. Собранные клетки затем очищают, культивируют и трансдуцируют лентивирусным вектором G2SCID. Трансдуцированные клетки будут заморожены. Для инфузии пациенту требуется минимум 2,5×106/кг CD34+ клеток после трансдукции с минимальной эффективностью трансдукции 0,7 копий/клетку. Пациенту будет проведено немиелоаблативное кондиционирование с внутривенным введением бусульфана за два или три дня до инфузии клеток. Замороженные клетки размораживают в день инфузии и вводят в соответствии с больничными процедурами. Пациент останется в больнице до тех пор, пока не будет обеспечена достаточная защита иммунной системы пациента.
Лекарство: Лентивирусный вектор, трансдуцированный клетками CD34+
Генная терапия тяжелого комбинированного иммунодефицита, сцепленного с Х-хромосомой, будет проводиться путем введения нормальной копии гена IL2RG в кроветворные стволовые клетки (клетки CD34+) костного мозга пациента с использованием системы доставки генов (в данном исследовании называемой лентивирусный вектор). Затем клетки с исправленным геном пересаживают обратно пациенту.
Другие имена:
  • Лентивирусный вектор G2SCID трансдуцировал клетки CD34+

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Измерение бессобытийной выживаемости через 1 год после переноса генов
Временное ограничение: 1 год
Бессобытийная выживаемость через 1 год после инфузии. События будут включать смерть, инфузию неманипулируемого резервного продукта при неудачном восстановлении кроветворения и аллогенную трансплантацию, выполненную при плохом восстановлении иммунитета.
1 год
Измерение восстановления иммунитета Т-клеток: количество CD3+ Т-клеток
Временное ограничение: 1 год
Восстановление Т-клеток через 1 год после инфузии: количество CD3+ Т-клеток ≥300 клеток/мкл в периферической крови
1 год
Измерение восстановления иммунитета Т-клеток; генная маркировка
Временное ограничение: 1 год
Восстановление Т-клеток через 1 год после инфузии: маркировка гена ≥0,1 копий/клетка в отсортированных CD3+ Т-клетках
1 год

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Измерьте общую выживаемость
Временное ограничение: 2 года
Измерить общую выживаемость через 2 года после инфузии
2 года
Измерение бессобытийной выживаемости
Временное ограничение: 2 года
Измерение бессобытийной выживаемости через 2 года после инфузии
2 года
Частота нежелательных явлений, связанных с генной терапией
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Частота нежелательных явлений, связанных с генной терапией
до 2 лет после инфузии генной терапии
Подсчет абсолютного количества лимфоцитов, определяемый рутинным полным восстановлением
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Подсчет абсолютного количества лимфоцитов, определяемый рутинным полным анализом крови (ОАК)
до 2 лет после инфузии генной терапии
Восстановление кроветворения после приема бусульфана
Временное ограничение: до 6 недель после инфузии генной терапии
Восстановление кроветворения определяется как абсолютное число нейтрофилов выше 0,5 x 10 ^ 9 /л в течение трех дней подряд, достигаемое в течение 6 недель после инфузии.
до 6 недель после инфузии генной терапии
Измерение абсолютного количества Т-, В- и NK-лимфоцитов
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Абсолютное количество Т-, В- и NK-лимфоцитов
до 2 лет после инфузии генной терапии
Рассчитать процент наивных и подмножеств Т-клеток памяти
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Процент подмножеств наивных Т-клеток и Т-клеток памяти
до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерьте лабораторные результаты, которые коррелируют с эффективным восстановлением иммунитета
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Процент наивных подмножеств и подмножеств В-клеток памяти
до 2 лет после инфузии генной терапии
Определить отсутствие замещения иммуноглобулина в течение не менее 9 месяцев
Временное ограничение: 2 года после инфузии генной терапии
Свобода от замены иммуноглобулина в течение как минимум 9 месяцев
2 года после инфузии генной терапии
Измерение уровня сывороточного иммуноглобулина восстановление
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Уровни сывороточного иммуноглобулина
до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерить пролиферацию лимфоцитов до фитогемагглютинина, определяемую восстановлением титрованного включения тимидина.
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Пролиферация лимфоцитов до фитогемагглютинина, определяемая по включению тимидина
до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение титров антиген-специфических антител к восстановлению столбнячного анатоксина
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение титров антигенспецифических антител к столбнячному анатоксину
до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение кругов эксцизии Т-клеточного рецептора (TREC)
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение кругов эксцизии Т-клеточного рецептора (TREC)
до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение использования семейства Т-клеточных рецепторов Vb
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение использования семейства Т-клеточных рецепторов Vb
до 2 лет после инфузии генной терапии
Оценить эффективность трансдукции/приживления стволовых клеток путем измерения частоты генной маркировки в клетках периферической крови.
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Маркировка генов в определенных линиях клеток периферической крови. Геномную ДНК, выделенную из каждой популяции, будут анализировать на VCN с помощью количественной ПЦР (кПЦР). Результаты будут объединены для определения эффективности маркировки генов в клетках периферической крови.
до 2 лет после инфузии генной терапии
Измерение клонального разнообразия векторных интегрантов
Временное ограничение: до 2 лет после инфузии генной терапии
Клональное разнообразие будет количественно оценено и использовано для оценки количества трансдуцированных гемопоэтических стволовых клеток, которые прижились у субъектов. Количество прочтений последовательностей и уникальных сайтов интеграции будет оцениваться для количественной оценки разнообразия популяционных клонов, распределения сайтов интеграции и относительной численности.
до 2 лет после инфузии генной терапии

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Корреляция потенциальных биомаркеров восстановления гуморального иммунитета со отсутствием внутривенного замещения иммуноглобулина и ответом антител на столбняк через 2 года после инфузии, включая: маркировку генов в В-клетках и фенотип В-клеток.
Временное ограничение: через 6 месяцев, 12 месяцев и 2 года после введения генной терапии
Корреляция потенциальных биомаркеров восстановления гуморального иммунитета через 6 месяцев, 1 год, 2 года после инфузии со отсутствием внутривенной замены иммуноглобулина и ответом антител на столбняк через 2 года после инфузии, включая: маркировку генов в В-клетках и фенотип В-клеток.
через 6 месяцев, 12 месяцев и 2 года после введения генной терапии
Корреляция измерений площади под кривой бусульфана до инфузии со отсутствием замещения внутривенного иммуноглобулина и ответом антител на столбняк через 2 года после инфузии и другими маркерами восстановления гуморального иммунитета
Временное ограничение: 2 года после инфузии генной терапии
Корреляция измерений площади под кривой бусульфана до инфузии со отсутствием замещения внутривенного иммуноглобулина и ответом антител на столбняк через 2 года после инфузии и другими маркерами восстановления гуморального иммунитета
2 года после инфузии генной терапии
Доказательства совместного использования сайта вставки между 2 или более линиями через 1 год и 2 года после инфузии.
Временное ограничение: 1 год и 2 года после инфузии генной терапии
Доказательства совместного использования сайта вставки между 2 или более линиями через 1 год и 2 года после инфузии.
1 год и 2 года после инфузии генной терапии
Корреляция маркировки гена и совместного сайта вставки в увеличенных клетках CD34+ периферической крови с образцами зрелых клеток периферической крови через 1 год и 2 года после инфузии
Временное ограничение: 1 год и 2 года после инфузии генной терапии
Корреляция маркировки гена и совместного сайта вставки в увеличенных клетках CD34+ периферической крови с образцами зрелых клеток периферической крови через 1 год и 2 года после инфузии
1 год и 2 года после инфузии генной терапии
Описание репертуара Т-клеточных и В-клеточных рецепторов до и после инфузии
Временное ограничение: До сбора урожая, через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и 2 года после инфузии генной терапии
Описание репертуара Т-клеточных и В-клеточных рецепторов до и после инфузии
До сбора урожая, через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и 2 года после инфузии генной терапии
Описание функции и фенотипа NK-клеток до и после инфузии
Временное ограничение: До сбора урожая, через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и 2 года после инфузии генной терапии
Описание функции и фенотипа NK-клеток до и после инфузии
До сбора урожая, через 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и 2 года после инфузии генной терапии

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Следователи

  • Главный следователь: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Главный следователь: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

21 декабря 2018 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 августа 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 августа 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

22 февраля 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

17 июля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

26 июля 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

12 октября 2023 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 октября 2023 г.

Последняя проверка

1 октября 2023 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 16IC17

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Тяжелый комбинированный иммунодефицит, сцепленный с Х-хромосомой

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Gabon

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться