Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Lentiviraalinen geeniterapia X-kytkettyyn vakavaan yhdistettyyn immuunikatokseen

keskiviikko 11. lokakuuta 2023 päivittänyt: Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Vaiheen I/II tutkimus lentiviruksen geeninsiirrosta SCID-X1:lle pieniannoksisella kohdennetulla busulfaanilla

Vaikea yhdistetty immuunikatohäiriö (SCID) on heterogeeninen ryhmä perinnöllisiä sairauksia, joille on ominaista T-lymfosyyttien toiminnan syvällinen väheneminen tai puuttuminen, mikä johtaa sekä solu- että humoraalisen immuniteetin puutteeseen. SCID johtuu useista molekyylivirheistä, jotka vaikuttavat lymfosyyttien kehitykseen ja toimintaan. Yleisin SCID:n muoto on X-linkitetty muoto (SCID-X1), joka on 30-50 % kaikista tapauksista. SCID-X1 johtuu virheistä yhteisessä sytokiinireseptorin gammaketjussa, joka alun perin tunnistettiin korkean affiniteetin interleukiini-2-reseptorin (IL2RG) komponentiksi.

Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT), joka korvaa potilaan luuytimen terveen luovuttajan luuytimen, on ainoa hoito, joka palauttaa lopullisesti luuytimen normaalin toiminnan. HSCT on ensimmäinen hoitovaihtoehto potilaille, joilla on merkkejä luuytimen vajaatoiminnasta ja joilla on täysin samanlainen luovuttaja. Kuitenkin potilailla, joilla ei ole täysin vastaavaa sukua olevaa luovuttajaa, on paljon huonommat kokonaistulokset HSCT:stä.

Tässä tutkimuksessa tutkitaan, voivatko SCID-X1-potilaat, joilla ei ole täysin vastaavaa sukua olevaa luovuttajaa, hyötyä geeniterapiasta. Tätä varten tutkijat ehdottavat vaiheen I/II kliinisen tutkimuksen suorittamista geeniterapian turvallisuuden ja tehokkuuden (vaikutuksen) arvioimiseksi SCID-X1-potilailla käyttämällä lentiviruksen antojärjestelmää, joka sisältää IL2RG-geenin. Jopa viidelle kelvolliselle SCID-X1-potilaalle suoritetaan hematopoieettisten kantaprekursorisolujen (HPSC) mobilisointi ja talteenotto. Laboratoriossa vammaista lentivirusta käytetään normaalin ihmisen IL2RG-geenin liittämiseen potilaan kerättyihin HPSC-soluihin. Potilaat saavat kemoterapiahoitoa ennen soluinfuusiota siirteen tehostamiseksi. Geneettisesti korjatut kantasolut infusoidaan sitten uudelleen potilaaseen. Potilaita seurataan 2 vuoden ajan. Tämä tutkimus määrittää, onko SCID-X1:n geeniterapia lentivirusvektorilla turvallista, mahdollista ja tehokasta

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Arvioitu)

5

Vaihe

  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskeluyhteys

  • Nimi: Claire Booth, Dr
  • Puhelinnumero: 0207 905 2198
  • Sähköposti: c.booth@ucl.ac.uk

Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi

Opiskelupaikat

  • Yhdistynyt kuningaskunta
    • Greater London
      • London, Greater London, Yhdistynyt kuningaskunta, WC1N 3JH
        • Rekrytointi
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust
        • Ottaa yhteyttä:
        • Päätutkija:
          • Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
        • Ottaa yhteyttä:

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

1 kuukausi - 5 vuotta (Lapsi)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. SCID-X1:n diagnoosi perustuu immunofenotyyppiin ja T-solutoiminnan puutteeseen (proliferaatio PHA:ksi <10 % laboratorion normaalin alarajasta) JA vahvistettiin IL2RG:n mutaatiolla
  2. HLA:lle identtisen (A, B, C, DR, DQ) liittyvän luovuttajan puute
  3. Ikä <5 vuotta
  4. Allekirjoitettu tietoinen suostumus
  5. Asiakirjat halukkuudesta seurata 15 vuoden ajan infuusion jälkeen
  6. Jos potilaalle on aiemmin tehty allogeeninen siirto tai geeniterapia, siirreperäisen T-solusiirron riittämättömyys on dokumentoitava.
  7. Ikä vähintään 8 viikkoa busulfaanin antohetkellä

Poissulkemiskriteerit:

  1. Potilaat, joilla on aktiivinen, terapiaresistentti infektio. Infektiot, joiden tiedetään olevan erittäin sairaita SCID-potilailla, katsotaan aktiivisiksi ja hoitoresistenteiksi, jos tartunnanaiheuttaja eristetään toistuvasti vähintään 2 viikon asianmukaisesta hoidosta huolimatta ja siihen liittyy merkittävä elimen toimintahäiriö (mukaan lukien luetellut poikkeavuudet, mutta niihin rajoittumatta). alla).

    1. Mekaaninen ilmanvaihto, mukaan lukien jatkuva positiivinen hengitysteiden paine
    2. Epänormaali maksan toiminta, jonka määrittävät AST ja ALT > 10 kertaa normaalin yläraja TAI bilirubiini > 2 mg/dl
    3. Kaikukuvauksen lyhennysfraktio <25 % tai ejektiofraktio <50 %
    4. Munuaisten vajaatoiminta määritellään glomerulussuodatusnopeudeksi <30 ml/min/1,73 m2 tai dialyysiriippuvuus
  2. Hallitsematon kohtaushäiriö
  3. Enkefalopatia
  4. Dokumentoitu minkä tahansa häiriön, jonka tiedetään vaikuttavan DNA:n korjaukseen, rinnakkaiselo
  5. Muun aktiivisen pahanlaatuisen sairauden kuin EBV:hen liittyvän lymfoproliferatiivisen sairauden diagnoosi
  6. Potilaat, joilla on merkkejä HIV-1-infektiosta
  7. Edellinen allogeeninen transplantaatio sytoreduktiivisella kemoterapialla
  8. Suuret (henkeä uhkaavat) synnynnäiset epämuodostumat. Esimerkkejä "suurista (henkeä uhkaavista) synnynnäisistä poikkeavuuksista" ovat, mutta niihin rajoittumatta: korjaamaton syanoottinen sydänsairaus, hypoplastiset keuhkot, anenkefalia tai muut suuret keskushermoston epämuodostumat, muut vakavat, korjaamattomat maha-suolikanavan tai virtsaelinten epämuodostumat, jotka heikentää merkittävästi elinten toimintaa.
  9. Muut ehdot, jotka P.I. tai yhteistutkijat, estävät transdusoitujen solujen keräämisen ja/tai infuusion tai osoittavat potilaan kyvyttömyyden noudattaa protokollaa. Näitä voivat olla esimerkiksi kliininen kelpoisuus saada anestesiaa, potilaan kliinisen tilan vakava heikkeneminen luuytimen keräämisen jälkeen, mutta ennen transdusoitujen solujen infuusiota, tai dokumentoitu perheen kieltäytyminen tai kyvyttömyys palata suunnitelluille käynneille. Saattaa olla muita odottamattomia harvinaisia ​​olosuhteita, jotka johtaisivat potilaan poissulkemiseen, kuten laillisen huoltajan äkillinen menetys.

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
  • Jako: Ei käytössä
  • Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
  • Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Lentivirusvektori transdusoi CD34+-soluja
Yhden haaran, ei-satunnaistettu kohortti, johon kuuluu enintään 5 potilasta, joilla on X-kytketty vaikea yhdistetty immuunikato. CD34+-solut kerätään luuydinkeräyksen tai leukafereesin avulla. Sitten kerätyt solut puhdistetaan, viljellään ja transdusoidaan G2SCID-lentivirusvektorilla. Transdusoidut solut jäädytetään. Transduktion jälkeen tarvitaan vähintään 2,5 x 106/kg CD34+-solua, ja transduktioteho on vähintään 0,7 kopiota/solu infuusiota varten potilaaseen. Potilas saa ei-myeloablatiivista hoitoa suonensisäisellä busulfaanilla kaksi tai kolme päivää ennen soluinfuusiota. Jäädytetyt solut sulatetaan infuusiopäivänä ja solut annostellaan sairaalan menetelmien mukaisesti. Potilas pysyy sairaalassa, kunnes potilaan immuunijärjestelmä on riittävä
Lääke: Lentivirusvektori transdusoi CD34+-soluja
Geeniterapia X-kytketyn vakavan yhdistetyn immuunivajavuuden hoidossa suoritetaan viemällä normaali kopio IL2RG-geenistä potilaan luuytimen verta muodostaviin kantasoluihin (CD34+-soluihin) käyttämällä tietyntyyppistä geeninsiirtojärjestelmää (tässä tutkimuksessa ns. lentivirusvektori). Geenikorjatut solut siirretään sitten takaisin potilaaseen.
Muut nimet:
  • G2SCID lentivirusvektori transdusoi CD34+ -soluja

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Mittaa tapahtumaton eloonjääminen 1 vuoden kuluttua geeninsiirrosta
Aikaikkuna: 1 vuosi
Tapahtumavapaa eloonjääminen 1 vuosi infuusion jälkeen. Tapahtumiin kuuluvat kuolema, manipuloimattoman varatuotteen infuusio hematopoieettisen palautumisen epäonnistumisen vuoksi ja allogeeninen siirto, joka suoritetaan immuunijärjestelmän huonon palautumisen vuoksi
1 vuosi
Mittaa T-solujen immuunijärjestelmä: CD3+ T-solujen määrä
Aikaikkuna: 1 vuosi
T-solujen palautuminen 1 vuoden kuluttua infuusion jälkeen: CD3+ T-solujen määrä ≥300 solua/mikrolitra ääreisveressä
1 vuosi
Mittaa T-solujen immuunijärjestelmän palautumista; geenimerkintä
Aikaikkuna: 1 vuosi
T-solujen rekonstituutio 1 vuoden kuluttua infuusion jälkeen: Geenimerkintä ≥0,1 kopiota/solu lajitelluissa CD3+ T-soluissa
1 vuosi

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Mittaa kokonaiseloonjäämistä
Aikaikkuna: 2 vuotta
Mittaa kokonaiseloonjäämisaika 2 vuotta infuusion jälkeen
2 vuotta
Mittaa tapahtumatonta selviytymistä
Aikaikkuna: 2 vuotta
Mittaa tapahtumaton eloonjääminen 2 vuoden kuluttua infuusion jälkeen
2 vuotta
Geeniterapiaan liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Geeniterapiaan liittyvien haittatapahtumien ilmaantuvuus
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Absoluuttisten lymfosyyttien lukumäärä, joka määritetään rutiininomaisella täydellisellä rekonstituutiolla
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Absoluuttisten lymfosyyttien lukumäärä, joka määritetään rutiininomaisella täydellisellä verenkuvalla (CBC)
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Hematopoieettinen palautuminen busulfaanin saamisen jälkeen
Aikaikkuna: jopa 6 viikkoa geeniterapian infuusion jälkeen
Hematopoieettinen palautuminen määritellään absoluuttiseksi neutrofiilimääräksi yli 0,5 x 10^9 /l kolmena peräkkäisenä päivänä, mikä saavutetaan 6 viikon kuluessa infuusion jälkeen.
jopa 6 viikkoa geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa T-, B- ja NK-lymfosyyttien absoluuttiset lukumäärät
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
T-, B- ja NK-lymfosyyttien absoluuttiset määrät
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Laske naiivien ja muistin T-solujen osajoukkojen prosenttiosuus
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Naiivien ja muistin T-solujen alajoukkojen prosenttiosuus
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa laboratoriotulokset, jotka korreloivat tehokkaan immuunijärjestelmän palautumisen kanssa
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Naiivien ja muistin B-solujen osajoukkojen prosenttiosuus
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Määritä vapaus immunoglobuliinisubstituutiosta vähintään 9 kuukauden ajan
Aikaikkuna: 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Vapaus immunoglobuliinisubstituutiosta vähintään 9 kuukauden ajan
2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa seerumin immunoglobuliinitasojen palautuminen
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Seerumin immunoglobuliinitasot
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa lymfosyyttien proliferaatio fytohemagglutiniiniksi määritettynä titratulla tymidiinin inkorporaatiolla
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Lymfosyyttien lisääntyminen fytohemagglutiniiniksi määritettynä titratulla tymidiinin sisällyttämisellä
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa antigeenispesifiset vasta-ainetiitterit tetanustoksoidin muodostumiselle
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa tetanustoksoidin antigeenispesifiset vasta-ainetiitterit
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa T-solureseptorin leikkausympyrät (TREC)
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa T-solureseptorin leikkausympyrät (TREC)
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa T-solureseptorin Vb-perheen käyttö
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa T-solureseptorin Vb-perheen käyttö
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Kantasolutransduktion/siirteen tehokkuuden arvioiminen mittaamalla geenimerkinnän tiheys ääreisverisoluissa
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Geenimerkintä perifeeristen verisolujen erityisissä linjoissa. Kustakin populaatiosta eristetty genominen DNA analysoidaan VCN:n suhteen kvantitatiivisella PCR:llä (qPCR). Tulokset yhdistetään perifeeristen verisolujen geenimerkinnän tehokkuuden määrittämiseksi.
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Mittaa vektoriintegranttien kloonista monimuotoisuutta
Aikaikkuna: enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Kloonien monimuotoisuus kvantifioidaan ja sitä käytetään arvioitaessa koehenkilöihin kiinnittyneiden transdusoituneiden hematopoieettisten kantasolujen lukumäärää. Sekvenssin lukujen lukumäärä ja ainutlaatuiset integraatiokohdat arvioidaan populaation kloonien monimuotoisuuden, integraatiokohtien jakautumisen ja suhteellisen runsauden määrittämiseksi.
enintään 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen

Muut tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Humoraalisen immuunijärjestelmän uudelleenmuodostumisen mahdollisten biomarkkerien korrelaatio suonensisäisestä immunoglobuliinisubstituutiosta ja jäykkäkouristusvasta-ainevasteesta 2 vuotta infuusion jälkeen, mukaan lukien: Geenimerkintä B-soluissa ja B-solufenotyyppi.
Aikaikkuna: 6 kuukautta, 12 kuukautta ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Humoraalisen immuunijärjestelmän uudelleenmuodostumisen mahdollisten biomarkkerien korrelaatio 6 kuukauden, 1 vuoden, 2 vuoden kuluttua infuusion jälkeen ilman suonensisäistä immunoglobuliinisubstituutiota ja vasta-ainevastetta tetanukselle 2 vuotta infuusion jälkeen, mukaan lukien: Geenimerkintä B-soluissa ja B-solufenotyyppi.
6 kuukautta, 12 kuukautta ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Busulfaanikäyrän alla olevien pinta-alan mittausten korrelaatio ennen infuusiota ilman suonensisäistä immunoglobuliinisubstituutiota ja vasta-ainevastetta tetanukselle 2 vuotta infuusion jälkeen ja muita humoraalisen immuunijärjestelmän palautumisen merkkiaineita
Aikaikkuna: 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Busulfaanikäyrän alla olevien pinta-alan mittausten korrelaatio ennen infuusiota ilman suonensisäistä immunoglobuliinisubstituutiota ja vasta-ainevastetta tetanukselle 2 vuotta infuusion jälkeen ja muita humoraalisen immuunijärjestelmän palautumisen merkkiaineita
2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Todisteet lisäyskohdan jakamisesta 2 tai useamman sukulinjan välillä 1 ja 2 vuoden kuluttua infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 1 vuosi ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Todisteet lisäyskohdan jakamisesta 2 tai useamman sukulinjan välillä 1 ja 2 vuoden kuluttua infuusion jälkeen
1 vuosi ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Geenimerkinnän ja insertiokohdan jakamisen korrelaatio laajentuneissa perifeerisen veren CD34+-soluissa ääreisveren kypsien solunäytteiden kanssa 1 ja 2 vuotta infuusion jälkeen
Aikaikkuna: 1 vuosi ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Geenimerkinnän ja insertiokohdan jakamisen korrelaatio laajentuneissa perifeerisen veren CD34+-soluissa ääreisveren kypsien solunäytteiden kanssa 1 ja 2 vuotta infuusion jälkeen
1 vuosi ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
T-solureseptorin ja B-solureseptorivalikoiman kuvaus ennen ja jälkeen infuusion
Aikaikkuna: Ennen sadonkorjuuta, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 12 kuukautta ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
T-solureseptorin ja B-solureseptorivalikoiman kuvaus ennen ja jälkeen infuusion
Ennen sadonkorjuuta, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 12 kuukautta ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Kuvaus NK-solujen toiminnasta ja fenotyypistä ennen ja jälkeen infuusion
Aikaikkuna: Ennen sadonkorjuuta, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 12 kuukautta ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen
Kuvaus NK-solujen toiminnasta ja fenotyypistä ennen ja jälkeen infuusion
Ennen sadonkorjuuta, 3 kuukautta, 6 kuukautta, 12 kuukautta ja 2 vuotta geeniterapian infuusion jälkeen

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust

Tutkijat

  • Päätutkija: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
  • Päätutkija: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Perjantai 21. joulukuuta 2018

Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)

Lauantai 1. elokuuta 2026

Opintojen valmistuminen (Arvioitu)

Lauantai 1. elokuuta 2026

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Torstai 22. helmikuuta 2018

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 17. heinäkuuta 2018

Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)

Torstai 26. heinäkuuta 2018

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Torstai 12. lokakuuta 2023

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Keskiviikko 11. lokakuuta 2023

Viimeksi vahvistettu

Sunnuntai 1. lokakuuta 2023

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 16IC17

Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)

Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?

EI

Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta

Ei

Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta

Ei

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Tilaa