- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT03601286
Lentivirová genová terapie pro X-vázanou těžkou kombinovanou imunodeficienci
Studie fáze I/II přenosu lentivirového genu pro SCID-X1 s nízkou dávkou cíleného busulfanu
Těžká kombinovaná imunodeficitní porucha (SCID) je heterogenní skupina dědičných poruch charakterizovaných hlubokým snížením nebo absencí funkce T lymfocytů, což má za následek nedostatek jak buněčné, tak humorální imunity. SCID vzniká z různých molekulárních defektů, které ovlivňují vývoj a funkci lymfocytů. Nejběžnější formou SCID je forma vázaná na X (SCID-X1), která představuje 30–50 % všech případů. SCID-X1 je způsoben defekty ve společném řetězci cytokinového receptoru gama, který byl původně identifikován jako složka vysokoafinitního receptoru interleukinu-2 (IL2RG).
Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT), která nahrazuje pacientovu kostní dřeň kostní dření zdravého dárce, je jedinou léčbou, která definitivně obnovuje normální funkci kostní dřeně. HSCT je první volbou léčby u pacientů se známkami selhání kostní dřeně au plně odpovídajících příbuzných dárců. Pacienti bez plně odpovídajícího příbuzného dárce však mají mnohem horší celkové výsledky z HSCT.
Tato studie bude zkoumat, zda pacienti s SCID-X1 bez plně shodného příbuzného dárce mohou mít prospěch z genové terapie. Za tímto účelem výzkumníci navrhují provést klinickou studii fáze I/II, aby se vyhodnotila bezpečnost a účinnost (účinek) genové terapie pro pacienty SCID-X1 s použitím lentivirového aplikačního systému obsahujícího gen IL2RG. Až 5 vhodných pacientů SCID-X1 podstoupí mobilizaci a sklizeň jejich hematopoetických kmenových prekurzorových buněk (HPSC). V laboratoři bude deaktivovaný lentivirus použit k vložení normálního lidského genu IL2RG do HPSC získaných od pacienta. Pacienti budou před infuzí buněk dostávat kondicionování chemoterapií, aby se zlepšilo štěpování. Geneticky korigované kmenové buňky pak budou pacientovi znovu podány infuzí. Pacienti budou sledováni po dobu 2 let. Tato studie určí, zda je genová terapie pro SCID-X1 pomocí lentivirového vektoru bezpečná, proveditelná a účinná
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Claire Booth, Dr
- Telefonní číslo: 0207 905 2198
- E-mail: c.booth@ucl.ac.uk
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Karen Oprych, Dr
- E-mail: k.gladwin@ucl.ac.uk
Studijní místa
-
-
Greater London
-
London, Greater London, Spojené království, WC1N 3JH
- Nábor
- Great Ormond Street Hospital For Children NHS Foundation Trust
-
Kontakt:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
- E-mail: c.booth@ucl.ac.uk
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Claire Booth, MBBS, MRCPCH, MSc, PhD
-
Kontakt:
- Karen Oprych, PhD
- E-mail: k.gladwin@ucl.ac.uk
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Diagnóza SCID-X1 na základě imunofenotypu a chybějící funkce T buněk (proliferace na PHA <10 % spodní hranice normy pro laboratoř) A potvrzena mutací v IL2RG
- Nedostatek HLA identického (A, B, C, DR, DQ) příbuzného dárce
- Věk <5 let
- Podepsaný informovaný souhlas
- Dokumentace ochotě sledovat 15 let po infuzi
- Pokud pacient již dříve podstoupil alogenní transplantaci nebo genovou terapii, musí být zdokumentována insuficience přihojení T buněk pocházejících z štěpu.
- Stáří v době podání busulfanu alespoň 8 týdnů věku
Kritéria vyloučení:
Pacienti s aktivní infekcí rezistentní na terapii. Infekce, o kterých je známo, že jsou vysoce morbidní u pacientů se SCID, budou považovány za aktivní a rezistentní na terapii, pokud je infekční agens opakovaně izolován i přes minimálně 2 týdny vhodné terapie a je spojen s významnou orgánovou dysfunkcí (včetně, ale bez omezení na uvedené abnormality níže).
- Mechanická ventilace včetně nepřetržitého přetlaku v dýchacích cestách
- Abnormální funkce jater definovaná pomocí AST a ALT > 10násobek horního rozmezí normální hodnoty NEBO Bilirubin > 2 mg/dl
- Zkrácení frakce na echokardiogramu <25 % nebo ejekční frakce <50 %
- Renální selhání definované jako rychlost glomerulární filtrace <30 ml/min/1,73 m2 nebo závislost na dialýze
- Nekontrolovaná záchvatová porucha
- Encefalopatie
- Zdokumentovaná koexistence jakékoli poruchy, o které je známo, že ovlivňuje opravu DNA
- Diagnóza aktivního maligního onemocnění jiného než lymfoproliferativního onemocnění spojeného s EBV
- Pacienti s prokázanou infekcí HIV-1
- Předchozí alogenní transplantace s cytoredukční chemoterapií
- Závažné (život ohrožující) vrozené anomálie. Příklady „závažných (život ohrožujících) vrozených anomálií“ zahrnují, ale nejsou omezeny na: neopravené cyanotické srdeční onemocnění, hypoplastické plíce, anencefalii nebo jiné závažné malformace centrálního nervového systému, jiné závažné neopravitelné malformace gastrointestinálního nebo urogenitálního traktu, které výrazně narušují funkci orgánů.
- Další podmínky, které podle názoru P.I. nebo spoluřešitelé, kontraindikují odběr a/nebo infuzi transdukovaných buněk nebo indikují pacientovu neschopnost dodržovat protokol. Ty mohou zahrnovat například klinickou nezpůsobilost podstoupit anestezii, závažné zhoršení klinického stavu pacienta po odběru kostní dřeně, ale před infuzí transdukovaných buněk, nebo zdokumentované odmítnutí či neschopnost rodiny vrátit se na plánované návštěvy. Mohou se vyskytnout další nepředvídané vzácné okolnosti, které by vedly k vyloučení pacienta, jako je náhlá ztráta zákonného opatrovnictví.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: Lentivirový vektor transdukoval CD34+ buňky
Jednoramenná, nerandomizovaná kohorta až 5 pacientů s X-vázanou těžkou kombinovanou imunodeficiencí.
Buňky CD34+ budou odebrány odběrem kostní dřeně nebo leukaferézou.
Odebrané buňky budou poté purifikovány, kultivovány a transdukovány lentivirovým vektorem G2SCID.
Transdukované buňky budou zmrazeny.
Pro infuzi pacientovi je zapotřebí minimálně 2,5 x 106/kg CD34+ buněk po transdukci s minimální účinností transdukce 0,7 kopií/buňku.
Pacient dostane nemyeloablativní kondicionování s intravenózním busulfanem dva nebo tři dny před infuzí buněk.
Zmrazené buňky se rozmrazí v den infuze a buňky se podají podle nemocničních postupů.
Pacient zůstane v nemocnici, dokud nebude dostatečné pokrytí imunitního systému pacienta
|
Genová terapie pro X-vázanou těžkou kombinovanou imunodeficienci bude prováděna zavedením normální kopie genu IL2RG do krvetvorných kmenových buněk (buňky CD34+) kostní dřeně pacienta za použití typu systému dodávání genů (v této studii nazývaného lentivirový vektor).
Genově opravené buňky jsou pak transplantovány zpět pacientovi.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Změřte přežití bez události po 1 roce po přenosu genu
Časové okno: 1 rok
|
Přežití bez události 1 rok po infuzi.
Události budou zahrnovat smrt, infuzi nemanipulovaného záložního produktu pro selhání hematopoetické obnovy a alogenní transplantaci provedenou pro špatnou imunitní rekonstituci
|
1 rok
|
Změřte imunitní rekonstituci T buněk: počet CD3+ T buněk
Časové okno: 1 rok
|
Rekonstituce T buněk 1 rok po infuzi: počet CD3+ T buněk ≥ 300 buněk/mikrolitr v periferní krvi
|
1 rok
|
Změřte imunitní rekonstituci T buněk; genové značení
Časové okno: 1 rok
|
Rekonstituce T buněk 1 rok po infuzi: Genové značení ≥ 0,1 kopie/buňku v tříděných CD3+ T buňkách
|
1 rok
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Změřte celkové přežití
Časové okno: 2 roky
|
Změřte celkové přežití 2 roky po infuzi
|
2 roky
|
Změřte přežití bez událostí
Časové okno: 2 roky
|
Změřte přežití bez události 2 roky po infuzi
|
2 roky
|
Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s genovou terapií
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s genovou terapií
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Stanovení absolutního počtu lymfocytů stanovené rutinní kompletní rekonstitucí
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Stanovení absolutního počtu lymfocytů stanoveného rutinním kompletním krevním obrazem (CBC)
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Obnova krvetvorby po podání busulfanu
Časové okno: až 6 týdnů po infuzi genové terapie
|
Hematopoetická obnova je definována jako absolutní počet neutrofilů nad 0,5 x 10^9 /l po tři po sobě jdoucí dny, dosažený během 6 týdnů po infuzi.
|
až 6 týdnů po infuzi genové terapie
|
Změřte absolutní počty T, B a NK lymfocytů
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Absolutní počty T, B a NK lymfocytů
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Vypočítejte procento naivních a paměťových podskupin T buněk
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Procento naivních a paměťových podskupin T buněk
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte laboratorní výsledky, které korelují s účinnou imunitní rekonstitucí
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Procento naivních a paměťových podskupin B buněk
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Určete osvobození od substituce imunoglobulinů po dobu alespoň 9 měsíců
Časové okno: 2 roky po infuzi genové terapie
|
Bez substituce imunoglobulinů po dobu nejméně 9 měsíců
|
2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte rekonstituci sérových hladin imunoglobulinů
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Hladiny imunoglobulinů v séru
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte proliferaci lymfocytů na fytohemaglutinin stanovenou rekonstitucí inkorporací titrovaného thymidinu
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Proliferace lymfocytů na fytohemaglutinin stanovená inkorporací titrovaného thymidinu
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte titry antigenně specifických protilátek proti rekonstituci tetanového toxoidu
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte titry antigenně specifických protilátek proti tetanovému toxoidu
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte kruhy excize receptoru T buněk (TREC)
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte kruhy excize receptoru T buněk (TREC)
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte využití T buněčného receptoru Vb rodiny
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte využití T buněčného receptoru Vb rodiny
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Posoudit účinnost transdukce/přihojení kmenových buněk měřením frekvence genového značení v buňkách periferní krve
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Značení genů ve specifických liniích buněk periferní krve.
Genomová DNA izolovaná z každé populace bude testována na VCN pomocí kvantitativní PCR (qPCR).
Výsledky budou agregovány za účelem stanovení účinnosti genového značení v buňkách periferní krve.
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Změřte klonální diverzitu vektorových integrantů
Časové okno: až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Klonální diverzita bude kvantifikována a použita k odhadu počtu transdukovaných hematopoetických kmenových buněk, které se u subjektů přihojily.
Počet čtení sekvencí a jedinečných integračních míst bude hodnocen pro kvantifikaci populační klonové diverzity, distribuce integračních míst a relativního množství.
|
až 2 roky po infuzi genové terapie
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Korelace potenciálních biomarkerů humorální imunitní rekonstituce s nepřítomností nitrožilní substituce imunoglobulinu a protilátkovou odpovědí na tetanus 2 roky po infuzi včetně: Značení genů v B buňkách a fenotypu B buněk.
Časové okno: 6 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Korelace potenciálních biomarkerů humorální imunitní rekonstituce 6 měsíců, 1 rok, 2 roky po infuzi s vyloučením intravenózní substituce imunoglobulinu a protilátkovou odpovědí na tetanus 2 roky po infuzi, včetně: Genového značení v B buňkách a fenotypu B buněk.
|
6 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Korelace měření plochy pod křivkou busulfanu před infuzí s vyloučením intravenózní substituce imunoglobulinu a protilátkovou odpovědí na tetanus 2 roky po infuzi a dalšími markery humorální imunitní rekonstituce
Časové okno: 2 roky po infuzi genové terapie
|
Korelace měření plochy pod křivkou busulfanu před infuzí s vyloučením intravenózní substituce imunoglobulinu a protilátkovou odpovědí na tetanus 2 roky po infuzi a dalšími markery humorální imunitní rekonstituce
|
2 roky po infuzi genové terapie
|
Důkaz sdílení místa inzerce mezi 2 nebo více liniemi 1 rok a 2 roky po infuzi
Časové okno: 1 rok a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Důkaz sdílení místa inzerce mezi 2 nebo více liniemi 1 rok a 2 roky po infuzi
|
1 rok a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Korelace genového značení a sdílení místa inzerce v expandovaných buňkách periferní krve CD34+ se vzorky zralých buněk periferní krve 1 rok a 2 roky po infuzi
Časové okno: 1 rok a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Korelace genového značení a sdílení místa inzerce v expandovaných buňkách periferní krve CD34+ se vzorky zralých buněk periferní krve 1 rok a 2 roky po infuzi
|
1 rok a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Popis repertoáru T buněčných receptorů a B buněčných receptorů před a po infuzi
Časové okno: Před sklizní, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Popis repertoáru T buněčných receptorů a B buněčných receptorů před a po infuzi
|
Před sklizní, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Popis funkce a fenotypu NK buněk před a po infuzi
Časové okno: Před sklizní, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Popis funkce a fenotypu NK buněk před a po infuzi
|
Před sklizní, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 2 roky po infuzi genové terapie
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Claire Booth, Dr, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
- Vrchní vyšetřovatel: Adrian Thrasher, Prof, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Metabolické choroby
- Onemocnění imunitního systému
- Kojenec, novorozenec, nemoci
- Genetické choroby, vrozené
- Genetická onemocnění, vázaná na X
- Poruchy opravy DNA-nedostatek
- Primární imunodeficitní onemocnění
- Syndromy imunologické nedostatečnosti
- Těžká kombinovaná imunodeficience
- X-vázané onemocnění kombinované imunodeficience
Další identifikační čísla studie
- 16IC17
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Lentivirový vektor transdukoval CD34+ buňky
-
AIDS Malignancy ConsortiumNational Cancer Institute (NCI); California Institute for Regenerative Medicine...Aktivní, ne náborHIV infekce | Plazmablastický lymfom | Recidivující dospělý Hodgkinův lymfom | Recidivující dospělý non-Hodgkinův lymfom | Lymfom z plášťových buněk stadia III | Lymfom z plášťových buněk stadia IV | Recidivující Burkittův lymfom | Zralé T-buňky a NK-buňky Non-Hodgkinův lymfom | Recidivující folikulární... a další podmínkySpojené státy
-
Fred Hutchinson Cancer CenterNational Cancer Institute (NCI)NáborRecidivující akutní myeloidní leukémie | Recidivující chronická myelomonocytární leukémie | Recidivující myelodysplastický syndrom | Refrakterní akutní myeloidní leukémie | Refrakterní chronická myelomonocytární leukémie | Refrakterní myelodysplastický syndrom | Refrakterní akutní leukémie smíšeného... a další podmínkySpojené státy