대장 병변의 내시경 절제술 후 지연 출혈 예방을 위한 PuraStat의 효능

1. 배경 및 근거

   내시경 절제술은 양성 및 초기 종양성 위장관(GI) 병변의 관리에 자주 사용됩니다. 출혈은 내시경적 점막 절제술 중 또는 후에 발생할 수 있으며 환자의 이환율과 사망률에 영향을 미칠 수 있습니다. 대장 내시경 점막 절제술(EMR) 후 지연 출혈률은 5~9% 범위일 수 있습니다[1, 2]. 용종절제술 후 출혈을 예방하거나 치료하기 위해 응고, 클리핑 또는 아드레날린에 기반한 여러 내시경 지혈 요법을 사용할 수 있습니다.

   아드레날린은 일시적인 효과가 있고 초기 용종절제술 후 출혈의 감소와 관련이 있지만 지연 출혈의 위험을 감소시키지는 않습니다[3]. 응고 겸자의 사용은 천공[4], 괴사[5]와 같은 합병증을 유발할 수 있으며[5] 지연 출혈 예방에 대한 역할은 아직 확립되지 않았다[3]. 이 맥락에서 다른 hemoclips가 적용될 수 있습니다. 그러나 일부 결장 부위에서는 사용이 기술적으로 어려울 수 있으며 결장벽이 두꺼운 왼쪽 결장과 직장에서는 배치 및 장기간 제자리에 유지하기가 더 어려울 수 있습니다[6]. 클립은 57%의 경우에서만 점막 결함의 완전한 봉합에 효과적이며 지연 출혈 예방에 영향을 미칩니다. 논문의 다양한 전략을 평가하는 대부분의 연구는 내시경 치료에 대한 높은 전문성을 갖춘 대규모 센터에서 수행됩니다.

   점막 결손의 크기, 위치 및 내시경 전문의의 전문성에 관계없이 배치하기 더 쉬운 안전하고 효과적이며 친숙한 예방적 지혈 요법이 필요합니다.

   PuraStat는 혈액이나 이온성 유체와 접촉할 때 빠르게 이온화되어 나노섬유 네트워크를 형성하는 합성 자가 조립 수성 펩타이드입니다. 감염 전파 위험이 없는 안전한 비생물학적, 생체 적합성, 재흡수성 펩타이드 하이드로겔이며 1ml, 3ml 및 5ml 주사기로 제공됩니다. 주사기는 내시경의 작업 채널을 통해 배치되는 전용 내시경 카테터에 연결됩니다. 수술 중 결찰 또는 표준 수단에 의한 지혈이 불충분하거나 비실용적인 다음 상황에서 지혈에 사용하도록 CE 표시 및 표시되었습니다. 문합, 작은 혈관에서 출혈, 수술 후 위장관 모세혈관에서 흘러나옴. PuraStat는 또한 대장에서 위장관 내시경 점막하 절제술(ESD) 절차 후 지연된 출혈을 감소시키는 용도로도 사용됩니다.

   연구에 따르면 PuraStat은 지혈 및 연조직 재생을 포함하여 광범위한 이점을 가질 수 있습니다[8-18].

   PuraStat을 사용한 심혈관 수술에 대한 25명의 환자 연구에서 수술 후 출혈이나 부작용이 없는 것으로 나타났습니다[8]. Ohri et al.2018은 성인 심장 수술에서 50명의 환자 타당성 및 효능 연구를 발표했으며, PuraStat가 광범위한 심장 수술에서 사용하기 쉽고 효과적인 지혈제로 결론을 내렸습니다[9]. 또한 Ananda 등은 2017년 60명의 환자를 대상으로 비강 패킹이 없는 ENT 비갑개 수술에서 지혈 효능 및 타당성 연구를 수행하여 모든 환자에서 관찰된 수술 후 재출혈이 없었고 유착 형성 없이 치유가 잘 진행되었음을 입증했습니다.[10] . 12명의 환자 GI 파일럿 연구에서 위 종양의 내시경 절제술 후 PuraStat의 지혈 효능을 평가했으며 PuraStat이 효과적인 것으로 나타났습니다[15]. Piocheet al. 2016년에는 지연 출혈 위험이 높은 환자를 대상으로 내시경 절제술 후 예방 목적으로 PuraStat를 사용한 연구를 수행하여 지연 출혈률이 6.2%인 것으로 나타났습니다[16]. Uraokaet al. 지연된 출혈을 예방하고 ESD 후 위궤양 치유를 강화하기 위해 PuraStat를 사용하는 것이 좋은 효과를 나타내는 것으로 나타났습니다[17]. 가장 최근인 2018년에 Bhandari et al. 여기서 PuraStat는 안전성, 타당성, 지혈 효능 및 지연된 출혈률을 평가하기 위해 내시경 절제술을 받는 100명의 환자에게 사용되었습니다. 이 연구는 PuraStat이 출혈 조절에 효과적이며 3%의 지연 출혈률을 보였다[18].

   PuraStat는 여러 수술/중재 분야에서 지혈 안전성 및 효능 데이터가 발표된 새로운 지혈제입니다. 그러나 내시경절제술 후 지연출혈에 대한 임상시험 및 관찰자료는 제한적이다.

   연구자들은 PuraStat의 임상적 효과, 안전성 및 대장직장 EMR 후 지연 출혈의 예방에 대한 기술적 타당성을 평가하는 것을 목표로 합니다.

2. 목표 및 목표

   결장 직장 EMR 후 지연된 출혈의 예방을 위한 PuraStat의 사용을 평가하기 위한 전향적 중재적 다기관 연구를 수행합니다.

   2.1 주요 목표

   • PuraStat(위의 정의)을 사용하여 결장직장 EMR 후 지연 출혈 발생률을 평가합니다.

   2.2 2차 목표

   • GI 출혈 예방에 사용할 때 PuraStat의 기술적 타당성과 사용 용이성을 평가하기 위해
   • PuraStat 사용으로 인한 예상치 못한 반응을 모니터링하기 위해
   • 폴립절제후 증후군, 발열, 통증 또는 천공과 같은 전반적으로 중대한 부작용의 발생률을 평가합니다.

3. 연구 설계

   3.1 연구 설계 요약 이 연구는 결장직장 EMR 후 지연 출혈 예방에 대한 PuraStat의 임상적 효과, 안전성 및 실행 가능성에 대한 데이터를 수집하기 위한 전향적 중재적 다기관 연구입니다.

   3.2 1차 및 2차 종점/결과 측정

   1차 종점 - 임상적으로 관련된 지연 출혈률(위에서 정의한 대로) 2차 종점

   - 원하는 사이트에 PuraStat 적용의 기술적 타당성

   • PuraStat 적용 기간
   • PuraStat와 관련된 의심되는 예기치 않은 심각한 부작용(SUSAR)의 발생
4. 연구 참가자 4.1 연구 환경

이 연구는 스폰서 역할을 하는 포르투갈 마토지뉴스의 Pedro Hispano 병원과 함께 여러 참여 사이트에서 수행될 예정입니다.

사이트:

1. Pedro Hispano 병원, Matosinhos, 포르투갈
2. UZ 루뱅(루뱅)
3. 카롤린스카 대학병원(스톡홀름)

4.2 연구 참여자에 대한 전반적인 설명

환자는 아래 범주에 속합니다.

1. 고위험 내시경 절제술 후 향후 위장관 출혈을 예방하기 위해 예방조치가 필요한 자 :

   결장직장 비경상 병변 > 2cm

   4.3 자격 기준 포함 기준

   다음 모두:

   • 결장 또는 직장에 2cm 이상의 병변이 1개 존재
   • 정보에 입각한 동의를 할 수 있는 환자.
   • 18세 이상의 환자. 제외 기준

   다음 중 하나:

   • 하나 이상의 큰(≥20mm) 용종 절제

   • 궤양성 병변(Paris III 형태)

   • 침습적 요소가 있는 병변

   • 염증성 장 질환

   • 열악한 건강 상태(미국 마취과학회 등급 IV)

   • 내시경 점막하 절개에 의한 절제

   • 불완전한 EMR

   • 점막 결함에 클립 사용

   • 동일한 병변에 대한 이전의 내시경 절제술 시도

   • 고유근층의 깊은 손상이 의심됨

   • 응고 장애(국제 정상화 비율 >1.5, 혈소판

   • 임신

   항혈소판제 또는 항응고제를 사용한 시술 전후 관리는 ESGE 지침에 따라 수행됩니다[19].

   "항혈소판 요법" 범주에는 아스피린, 클로피도그렐, 이중 항혈소판 요법 및 기타 항응고제를 사용한 치료가 포함되었습니다. 아스피린은 중단되지 않지만 티에노피리딘은 EMR 5~7일 전에 일상적으로 중단하고 시술 다음날 다시 시작합니다. 항응고제 요법 범주에는 아세노쿠마롤 또는 와파린, 비비타민 K 경구용 항응고제(NOAC) 및 저분자량 헤파린을 사용한 가교 요법이 포함됩니다. 아세노쿠마롤 또는 와파린은 시술 5일 전에 중단합니다. 헤파린을 사용한 가교 요법이 권장되는 대로 사용됩니다. 시술 전 국제표준화비율(INR)

5.SAMPLING 이 연구는 결장에서 EMR 후 지연된 출혈을 줄이기 위한 PuraStat의 사용, 효과, 실행 가능성 및 안전성을 조사하는 것을 목표로 합니다. EMR 후 결장에서 지연된 출혈은 5-9% 사이인 것으로 기록됩니다. 이것은 조사자가 12개월 동안 PuraStat로 치료받은 약 144명의 환자를 포함하는 것을 목표로 하는 타당성 연구입니다.

6. 연구 절차 데이터 포인트를 캡처하기 위한 전용 사례 보고서 양식(CRF)이 설계되어 모든 참여 센터에서 사용할 수 있습니다. CRF에는 연구에 필요한 모든 데이터가 포함되지만 환자를 식별할 수 있는 세부 정보는 포함되지 않습니다. 연구에 참여하는 모든 내시경 의사는 PuraStat 사용에 대한 교육을 받습니다. [임상적으로 관련된] 지연 출혈의 증거에 대해 환자를 추적할 것입니다.

숙련된 선임 내시경 의사(각각 >100개의 성공적인 EMR)가 기존 또는 고화질 백색광 내시경을 사용하여 절차를 수행합니다. 병변 크기는 열린 집게 또는 열린 올가미의 세로 가장자리로 측정됩니다. 문헌에 따라 인디고 카민/메틸렌 블루 함유 리프팅 용액을 사용한 주사 보조 EMR이 수행됩니다.

ERBE 모델(VIO-200, VIO-300 또는 VIO 3은 자동 제어 모드에서 사용됨(Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Germany) 올가미 팁 응고, 아르곤 플라즈마 응고 또는 응고에 의한 점막하 혈관 응고 겸자는 내시경 의사가 필요하다고 판단할 때 수행됩니다. 시술 중 출혈이 발생하면(즉시 출혈) 선택적 혈관에 대한 특정 예방 조치가 수행되고 기록됩니다.

7.1 모집 조사관은 모든 참여 센터가 144명의 환자를 모집할 것으로 예상합니다.

7.2 스크리닝 및 등록 이상적으로, 연구에 대한 포함 기준을 충족하는 모든 환자는 잠재적 편견을 피하기 위해 포함을 위해 접근됩니다. 환자는 적절한 시간 내에 절차에 대한 정보를 받게 됩니다. 연구에 포함시키기 위해 환자의 데이터를 사용하기 위해 환자로부터 전향적으로 서명된 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다.

7.3 연구 평가 보안 전자 데이터베이스가 데이터 입력에 사용됩니다. 대장내시경 후 평가는 전화 인터뷰를 통해 외부 평가자에 의해 7일 및 30일에 수행됩니다.

수집할 데이터 포인트의 샘플은 아래를 참조하십시오.

A. 내시경 전 검사

• 환자 인구 통계(연령, 성별)
• 동반질환(당뇨, 신부전, 심폐질환)
• 항응고제 및 항혈소판제 사용 및 중지 날짜(해당되는 경우) 및 브리지 요법(해당되는 경우)
• ASA 점수
• 이전 내시경 치료
• 내시경 시술의 종류
• 헤모글로빈 및 요소(기준선 또는 입원 시)
• 활력 징후(혈압, 맥박)

나. 내시경시

- 절차 날짜

• 진정 방식(전신 마취, 프로포폴 또는 의식 진정)
• 내시경 소견
• 절제 시작 및 종료 시간(절제 난이도 간접 평가)
• 상피하 리프트용 식염수 mL
• 사용된 스네어의 종류와 크기
• 절제술의 유형(용종절제술, 일괄 EMR, 점진적 EMR)
• 병변 크기
• 병변 위치
• 병변 형태(예: 파리 분류, NICE 분류)
• 절제 베이스의 크기
• 잔여 병변(Y/N)
• 클립, APC 또는 예방적 응고의 보조적 사용
• PuraStat의 적응증 - 출혈 예방을 위한 예방제
• 절제된 부위에 사용된 PuraStat의 양(mls)
• Purastat 적용 기간
• 적용 용이성:
• 카테터 막힘(Y/N)
• 보장의 완전성(채워진 출혈 부위의 %)
• 시술 중 합병증

다. 내시경 후

• 위에 정의된 합병증(최대 30일)
• 천공 지연(시간, 치료, 결과)
• 지연 출혈(시간, 치료, 결과)
• 폴립 절제술 후 증후군 (시간, 치료, 결과)
• 응급 수술(시간, 치료, 결과)
• 죽음
• 입원/중재적 치료(시간, 치료, 결과)를 초래하는 기타 심각한 부작용(심장/호흡기)
• 입원기간
• 후속 내시경 소견(해당되는 경우 - 예: PuraStat이 사용된 1차 시술 후 30일 이내에 재출혈 또는 지연 출혈의 추가 관리를 위해)

7.4 연구 치료 참가자의 중단/철회 환자는 원할 경우 나중 단계에서 데이터베이스에서 데이터를 철회할 수 있습니다.

7.5 연구 종료의 정의 각 환자는 PuraStat의 초기 사용 후 30일 동안 연구 참가자로 간주됩니다. 최종 연구 종료 날짜는 모집된 마지막 환자에서 PuraStat이 사용된 후 30일입니다.

8. 중재 8.1 연구 중재/치료 설명 이것은 결장에서 EMR 후 지연된 출혈을 줄이기 위해 예방적으로 사용되는 PuraStat의 중재 연구입니다.

PuraStat는 미리 채워진 주사기로 제공되며 현재 1mL, 3mL 및 5mL 주사기로 제공됩니다. 내시경의 작업 채널(직경 2.8mm 이상)을 통과하는 전용 카테터를 통해 전달됩니다. EMR 절차가 끝날 때 직접 시각화하여 점막 결함에 적용하여 절제된 전체 영역을 덮습니다.

9. 안전성 평가 의심되는 예기치 않은 심각한 부작용의 특성을 갖는 합병증이 발생하는 경우(예: 관련' - 즉, 연구 절차를 관리한 결과입니다. 및 '예기치 않은' - 즉, 이벤트 유형이 제조업체 정보에 예상된 발생으로 나열되지 않고 또한 심각합니다. , 선천적 기형 또는 기타 중요한 의학적 사건) 현장은 이를 수석 조사관에게 보고하도록 요청받을 것이며 수석 조사관은 차례로 이 정보를 제조업체에 직접 보고할 것입니다. 수석 조사관은 사건을 현지 규제 기관에 보고해야 하는지 여부도 평가합니다.

10. 데이터 취급 및 기록 보관 10.1 데이터 수집 양식 데이터는 PuraStat이 사용된 초기 내시경 검사 후 전용 CFR에 기록됩니다. 익명화된 데이터 양식은 적절한 백업 시스템과 보안 프로토콜을 갖춘 안전한 암호로 보호된 전자 데이터베이스에 입력됩니다. 환자를 식별할 수 있는 데이터는 데이터베이스에 저장되지 않습니다. 데이터 수집 양식 및 전자 데이터베이스는 9.3 A-C 항목에서 위에서 설명한 데이터에 대한 정보를 캡처합니다.

10.2 데이터 관리

모든 데이터는 프로세스의 여러 단계를 따라 e-CRF/종이 CRF에 삽입됩니다: 대장내시경 이전 및 직후와 후속 조치 중에.

합병증은 시술 후 7일 및 30일 및 의료 기록 검토 후 전화 통화 또는 클리닉 방문 중에 외부에서 평가됩니다.

모든 심각한 부작용은 데이터 안전 모니터링 위원회에 보고되고 검토됩니다.

각 환자는 모든 데이터를 익명으로 저장할 수 있는 식별 코드 번호를 갖게 됩니다.

모든 데이터는 연구 그룹의 한 구성원과 외부 평가자(각 병원에서) 한 명이 평가할 익명의 전자 암호로 보호된 데이터베이스에 저장됩니다.

11. 데이터 분석 분석 모집단에 대한 설명

모든 데이터는 익명으로 저장됩니다. 치료 의도 분석은 포함된 모든 환자에서 수행됩니다. 프로토콜별 분석에는 PuraStat을 사용한 완전한 점막 결손 치료가 달성된 사례가 포함됩니다.

12. 윤리 12.1 참가자 기밀성 연구 직원은 참가자의 익명성이 유지되도록 할 것입니다. 참가자는 CRF 및 모든 전자 데이터베이스에서 참가자의 코드 번호로만 식별됩니다. 모든 문서는 안전하게 보관되며 연구 직원과 승인된 직원만 액세스할 수 있습니다. 이 연구는 가능한 한 빨리 데이터를 익명화하도록 요구하는 데이터 보호법을 준수할 것입니다.

12.2 기타 윤리적 고려 사항 이 연구는 각 기관 연구 윤리 위원회의 승인을 받아 수행됩니다. 인체용 의약품(임상시험) 규정(2004), 임상시험관리기준 국제회의(ICH GCP) 가이드라인, 헬싱키 세계협회 선언(1964) 및 스코틀랜드(2000) 개정에 따라 시행됩니다. .

환자의 기밀은 내내 유지됩니다. 환자를 식별할 수 있는 어떠한 정보도 공개되거나 복제되지 않습니다. PuraStat에 대한 다른 연구에서 새로운 관련 정보(예: 안전성 또는 효능 프로파일)가 발생하는 경우 후원사는 이를 검토하고 연구 참여자에게 적절하게 정보를 배포합니다.

12.3 헬싱키 선언 이 연구는 헬싱키 선언(1964) 및 스코틀랜드(2000) 개정안에 따라 수행됩니다.

13. 금융 및 보험 장치에는 CE 마크가 있으며 회사의 제조물 책임 보험이 적용되며 요청 시 증거를 제공할 수 있습니다. 제조업체인 3-D Matrix에서 연구 목적으로 지혈 장치를 무료로 제공하므로 연구와 관련된 과도한 치료 비용은 없습니다.

14. 자원, 장비 및 물리적 시설

포함된 모든 센터에는 치료용 내시경 검사, 즉 결장 및 직장의 내시경 점막 절제술이 많이 있습니다.

모든 참가자 내시경 의사는 결장 직장 병변의 EMR에 대한 높은 전문성을 가지고 있습니다. 모든 절차는 병변 특성화와 함께 고화질 내시경으로 수행됩니다. ERBE 전기 수술 장치는 위에서 설명한 모든 절차에 사용됩니다.

15. 전파 및 결과 데이터 분석은 국내 및 국제 회의에서 발표됩니다. 결과는 이후 동료 검토 과학 저널에 게시되고 관련 환자 그룹에 배포됩니다.