Skuteczność PuraStat w zapobieganiu opóźnionemu krwawieniu po endoskopowej resekcji zmian w jelicie grubym

1. TŁO I UZASADNIENIE

   Resekcja endoskopowa jest często stosowana w leczeniu łagodnych i wczesnych zmian nowotworowych przewodu pokarmowego (GI). Krwawienie może wystąpić podczas lub po endoskopowej resekcji błony śluzowej i może mieć wpływ na chorobowość i śmiertelność pacjenta. Po endoskopowej resekcji błony śluzowej jelita grubego (EMR) odsetek opóźnionych krwawień może wynosić od 5 do 9% [1, 2]. W zapobieganiu lub leczeniu krwawienia po polipektomii można zastosować kilka endoskopowych terapii hemostatycznych opartych na koagulacji, klipsowaniu lub adrenalinie.

   Adrenalina ma działanie doraźne, wiąże się z redukcją wczesnego krwawienia po polipektomii, ale nie zmniejsza ryzyka krwawienia opóźnionego [3]. Stosowanie kleszczy koagulacyjnych może wiązać się z powikłaniami, takimi jak perforacja [4] i martwica [5], a ich rola w zapobieganiu opóźnionemu krwawieniu nie została jeszcze ustalona [3]. W tym kontekście można zastosować różne hemoclipy. Jednak ich użycie może być technicznie trudne w niektórych obszarach okrężnicy i może być trudniejsze do rozmieszczenia i pozostania na miejscu przez długi czas w lewej okrężnicy i odbytnicy, gdzie ściana okrężnicy jest grubsza [6]. Zaciski są skuteczne w całkowitym zamknięciu ubytków błony śluzowej tylko w 57% przypadków [7] [6], co ma wpływ na zapobieganie opóźnionemu krwawieniu. Większość badań oceniających te różne strategie przeprowadza się w ośrodkach o dużej liczbie pacjentów, dysponujących dużym doświadczeniem w zakresie terapii endoskopowej.

   Istnieje potrzeba bezpiecznej, skutecznej i przyjaznej w stosowaniu prewencyjnej terapii hemostatycznej, która byłaby łatwiejsza do wdrożenia, niezależnie od wielkości ubytku błony śluzowej, jego umiejscowienia i doświadczenia endoskopisty.

   PuraStat to syntetyczny, samoorganizujący się wodny peptyd, który w kontakcie z krwią lub płynem jonowym szybko jonizuje, tworząc sieć nanowłókien. Jest to bezpieczny, niebiogenny, biokompatybilny, wchłanialny hydrożel peptydowy, który nie powoduje ryzyka przenoszenia infekcji i jest dostępny w strzykawkach o pojemności 1 ml, 3 ml i 5 ml. Strzykawka jest podłączona do dedykowanego cewnika endoskopowego, który jest wprowadzany przez kanał roboczy endoskopu. Posiada znak CE i jest wskazany do stosowania w hemostazie w następujących sytuacjach występujących podczas zabiegu chirurgicznego, gdy hemostaza za pomocą podwiązania lub metodami standardowymi jest niewystarczająca lub niepraktyczna: krwawienie z drobnych naczyń krwionośnych i sączenie z naczyń włosowatych miąższu narządów miąższowych, sączenie z naczyń zespoleń, krwawień z drobnych naczyń krwionośnych i sączących się z naczyń włosowatych przewodu pokarmowego po zabiegach chirurgicznych. PuraStat jest również wskazany w celu zmniejszenia opóźnionego krwawienia po zabiegach endoskopowej dyssekcji podśluzówkowej (ESD) przewodu pokarmowego w okrężnicy.

   Badania sugerują, że PuraStat może mieć szeroki zakres korzyści, w tym hemostazę i regenerację tkanek miękkich [8-18].

   Badanie przeprowadzone na 25 pacjentach w kardiochirurgii przy użyciu PuraStat wykazało, że nie wystąpiły krwawienia pooperacyjne ani zdarzenia niepożądane [8]. Ohri i wsp. w 2018 r. opublikowali badanie wykonalności i skuteczności przeprowadzone na 50 pacjentach w kardiochirurgii dorosłych, stwierdzając, że PuraStat jest łatwym w użyciu i skutecznym środkiem hemostatycznym w szerokim zakresie zabiegów kardiologicznych [9]. W Addition Ananda i wsp., 2017 przeprowadzili badanie skuteczności hemostatycznej i wykonalności na 60 pacjentach w chirurgii małżowiny laryngologicznej bez tamponady, wykazując, że u wszystkich pacjentów nie zaobserwowano ponownego krwawienia pooperacyjnego, a gojenie przebiegało dobrze przy braku powstawania zrostów [10] . Przeprowadzono pilotażowe badanie przewodu pokarmowego z udziałem 12 pacjentów, w którym oceniano skuteczność hemostatyczną PuraStat po endoskopowej resekcji nowotworu żołądka i stwierdzono, że PuraStat jest skuteczny [15]. Pioche i in. w 2016 roku przeprowadzili badanie PuraStat stosowanego profilaktycznie po resekcji endoskopowej u pacjentów z dużym ryzykiem opóźnionego krwawienia, wykazując odsetek opóźnionych krwawień na poziomie 6,2% [16]. Uraoka i in. wykazali zastosowanie PuraStat do zapobiegania opóźnionemu krwawieniu i przyspieszania gojenia się wrzodów żołądka po ESD z dobrym skutkiem [17]. Ostatnio w 2018 roku opublikowano badanie Bhandari i in. w którym PuraStat zastosowano u 100 pacjentów poddawanych resekcji endoskopowej w celu oceny bezpieczeństwa, wykonalności, skuteczności hemostatycznej i częstości opóźnionych krwawień. Badanie to wykazało, że PuraStat jest skuteczny w kontrolowaniu krwawienia i opóźnieniu częstości krwawień o 3% [18].

   PuraStat to nowy środek hemostatyczny, którego bezpieczeństwo i skuteczność hemostatyczną opublikowano w wielu obszarach chirurgicznych/interwencyjnych. Istnieją jednak ograniczone dane z badań i obserwacji dotyczące opóźnionego krwawienia po resekcji endoskopowej.

   Badacze mają na celu ocenę skuteczności klinicznej, bezpieczeństwa i technicznej wykonalności PuraStat w zapobieganiu opóźnionemu krwawieniu po EMR po jelicie grubym.

2. CELE I ZADANIA

   Przeprowadzenie prospektywnego, interwencyjnego, wieloośrodkowego badania oceniającego zastosowanie PuraStat w zapobieganiu opóźnionemu krwawieniu po EMR jelita grubego.

   2.1 Główny cel

   • Ocena częstości opóźnionego krwawienia po EMR jelita grubego przy użyciu PuraStat (definicja powyżej).

   2.2 Cele drugorzędne

   • Ocena technicznej wykonalności i łatwości użycia PuraStat w zapobieganiu krwawieniom z przewodu pokarmowego
   • Aby monitorować wszelkie nieoczekiwane reakcje, które można przypisać stosowaniu PuraStat
   • Ocena ogólnej częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, takich jak zespół po polipektomii, gorączka, ból lub perforacja.

3. PROJEKT BADANIA

   3.1 Podsumowanie projektu badania Jest to prospektywne interwencyjne, wieloośrodkowe badanie mające na celu zebranie danych na temat skuteczności klinicznej, bezpieczeństwa i wykonalności PuraStat w zapobieganiu opóźnionym krwawieniom po EMR jelita grubego.

   3.2 Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe/miary wyników

   Pierwszorzędowy punkt końcowy — Klinicznie istotny odsetek opóźnionych krwawień (zgodnie z powyższą definicją) Drugorzędowe punkty końcowe

   - Techniczna wykonalność zastosowania PuraStat w wybranym miejscu

   • Czas stosowania PuraStat
   • Występowanie podejrzewanych nieoczekiwanych poważnych działań niepożądanych (SUSAR) związanych z PuraStat
4. UCZESTNICY BADANIA 4.1 Warunki badania

Badanie zostanie przeprowadzone w wielu uczestniczących ośrodkach, a sponsorem będzie szpital Pedro Hispano w Matosinhos w Portugalii

Witryny:

1. Szpital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugalia
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Szpital Uniwersytecki Karolinska (Sztokholm)

4.2 Ogólny opis uczestników badania

Pacjenci będą należeć do poniższej kategorii:

1. Osoby wymagające działań profilaktycznych w celu zapobiegania przyszłym krwawieniom z przewodu pokarmowego po resekcji endoskopowej wysokiego ryzyka:

   Nieuszypułowane zmiany w jelicie grubym > 2 cm

   4.3 Kryteria kwalifikowalności Kryteria włączenia

   Wszystkie z poniższych:

   • Obecność 1 zmiany >2 cm w okrężnicy lub odbytnicy
   • Pacjenci zdolni do wyrażenia świadomej zgody.
   • Pacjenci w wieku powyżej 18 lat. Kryteria wyłączenia

   DOWOLNE z poniższych:

   • resekcja więcej niż jednego dużego (≥20mm) polipa

   • zmiana owrzodzona (morfologia Paris III)

   • zmiany z komponentą inwazyjną

   • zapalna choroba jelit

   • zły stan zdrowia (Amerykańskie Towarzystwo Anestezjologiczne klasa IV)

   • resekcja przez endoskopową dyssekcję podśluzówkową

   • niekompletne EMR

   • zastosowanie klipsów w ubytku błony śluzowej

   • wcześniejsze próby endoskopowej resekcji tej samej zmiany

   • podejrzenie głębokiego uszkodzenia mięśnia właściwego

   • zaburzenia krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany >1,5, płytki krwi

   • ciąża

   Postępowanie okołozabiegowe za pomocą leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych będzie prowadzone zgodnie z wytycznymi ESGE [19].

   Kategoria „leczenie przeciwpłytkowe” obejmowała leczenie aspiryną, klopidogrelem, podwójną terapią przeciwpłytkową i innymi lekami przeciwagregacyjnymi. Aspiryna nie zostanie odstawiona, ale tienopirydyny będą rutynowo odstawiane 5 do 7 dni przed EMR i ponownie wprowadzane dzień po zabiegu. Kategoria terapii przeciwkrzepliwej obejmuje leczenie acenokumarolem lub warfaryną, doustnymi antykoagulantami niebędącymi witaminą K (NOAC) oraz terapię pomostową heparyną drobnocząsteczkową. Acenokumarol lub warfaryna zostaną odstawione na 5 dni przed zabiegiem. Terapia pomostowa z użyciem heparyny zostanie zastosowana zgodnie z zaleceniami. Przed zabiegiem międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR)

5.POBIERANIE PRÓBEK Badanie to ma na celu zbadanie zastosowania, skuteczności, wykonalności i bezpieczeństwa PuraStat w zmniejszaniu opóźnionego krwawienia po EMR w okrężnicy. Opóźnione krwawienie w okrężnicy po EMR jest rejestrowane jako między 5-9%. Jest to studium wykonalności, w którym badacze zamierzają objąć około 144 pacjentów leczonych preparatem PuraStat w okresie 12 miesięcy.

6. PROCEDURY BADANIA Dedykowany formularz opisu przypadku (CRF) do zbierania punktów danych zostanie zaprojektowany i udostępniony wszystkim uczestniczącym ośrodkom. CRF będzie zawierał wszystkie dane potrzebne do badania, ale nie będzie zawierał żadnych szczegółów umożliwiających identyfikację pacjenta. Wszyscy endoskopiści biorący udział w badaniu zostaną przeszkoleni z obsługi PuraStat. Pacjenci będą obserwowani w celu wykrycia [istotnych klinicznie] opóźnionych krwawień.

Doświadczeni starsi endoskopiści (każdy z ponad 100 udanych EMR) wykonają procedury przy użyciu konwencjonalnych lub wysokiej rozdzielczości endoskopów z białym światłem. Wielkość zmiany będzie mierzona za pomocą otwartej kleszczyki lub wzdłużnej krawędzi otwartej pułapki. EMR wspomagana iniekcją z roztworem liftingującym z indygokarminem/błękitem metylenowym zostanie przeprowadzona zgodnie z literaturą.

Modele ERBE (VIO-200, VIO-300 lub VIO 3 będą używane w trybie sterowanym automatycznie (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Niemcy) Koagulacja naczyń podśluzówkowych za pomocą koagulacji końcówki snare, koagulacji plazmą argonową lub koagulacji kleszcze zostaną wykonane, gdy endoskopista uzna to za konieczne. Jeśli w trakcie zabiegu wystąpi krwawienie (krwawienie natychmiastowe), zostaną przeprowadzone i odnotowane określone działania profilaktyczne na wybranych naczyniach.

7.1 Rekrutacja Badacze przewidują, że wszystkie uczestniczące ośrodki zrekrutują 144 pacjentów.

7.2 Badania przesiewowe i rekrutacja W idealnym przypadku wszyscy pacjenci spełniający kryteria włączenia do badania zostaną włączeni do badania, aby uniknąć potencjalnego błędu. Pacjenci otrzymają informację o zabiegu w odpowiednim terminie. Podpisana świadoma zgoda pacjenta zostanie uzyskana prospektywnie na wykorzystanie jego danych w celu włączenia do badania.

7.3 Ocena badań Bezpieczna elektroniczna baza danych będzie wykorzystywana do wprowadzania danych. Ocena po kolonoskopii zostanie przeprowadzona po 7 i 30 dniach przez zewnętrznego oceniającego w drodze rozmowy telefonicznej.

Zobacz poniżej próbkę punktów danych do zebrania:

A. Przedendoskopia

• Dane demograficzne pacjentów (wiek, płeć)
• Choroby współistniejące (cukrzyca, niewydolność nerek, krążenie i oddychanie)
• Stosowanie leków przeciwzakrzepowych i przeciwpłytkowych oraz data zakończenia leczenia (jeśli dotyczy) i terapia pomostowa (jeśli dotyczy)
• wynik ASA
• Przebyte leczenie endoskopowe
• Rodzaj zabiegu endoskopowego
• Hemoglobina i mocznik (wyjściowo lub przy przyjęciu)
• Oznaki życiowe (ciśnienie krwi, puls)

B. Podczas endoskopii

- Data zabiegu

• Tryb sedacji (znieczulenie ogólne, propofol lub sedacja świadoma)
• Wyniki endoskopii
• Czas rozpoczęcia i zakończenia resekcji (pośrednia ocena trudności resekcji)
• mL soli fizjologicznej do podnabłonkowego złuszczania
• Rodzaj i rozmiar użytego werbla
• Rodzaj zabiegu resekcji (polipektomia, en bloc EMR, fragmentaryczna EMR)
• Rozmiar zmiany
• Lokalizacja uszkodzenia
• Morfologia zmian chorobowych (np. klasyfikacja paryska, klasyfikacja NICE)
• Rozmiar podstawy resekcji
• Resztkowa zmiana (T/N)
• Wspomagające stosowanie klipsów, APC lub profilaktycznej koagulacji
• Wskazania dla PuraStat - jako środek profilaktyczny zapobiegający krwawieniom
• Ilość środka PuraStat użytego (ml) na wyciętym obszarze
• Długość w czasie aplikacji Purastat
• Łatwość aplikacji:
• Blokada cewnika (T/N)
• Kompletność pokrycia (% pokrycia krwawiącego obszaru)
• Powikłania śródzabiegowe

C. Po endoskopii

• Powikłania (do 30 dni), jak zdefiniowano powyżej
• Opóźniona perforacja (czas, leczenie, wynik)
• Opóźnione krwawienie (czas, leczenie, wynik)
• Zespół po polipektomii (czas, leczenie, wynik)
• Operacja w nagłych wypadkach (czas, leczenie, wynik)
• Śmierć
• Inne poważne zdarzenia niepożądane (sercowe/oddechowe) skutkujące hospitalizacją/leczeniem interwencyjnym (czas, leczenie, wynik)
• Długość pobytu w szpitalu
• Kontrolne wyniki endoskopii (w stosownych przypadkach - np. w celu dalszego leczenia ponownego krwawienia lub opóźnionego krwawienia w ciągu 30 dni od pierwotnego zabiegu, w którym zastosowano PuraStat)

7.4 Zaprzestanie/wycofanie uczestników z udziału w badaniu Pacjenci będą mogli wycofać swoje dane z bazy danych na późniejszym etapie, jeśli sobie tego życzą.

7.5 Definicja zakończenia badania Każdy pacjent jest uważany za uczestnika badania przez 30 dni po pierwszym użyciu PuraStat. Ostateczna data zakończenia badania to 30 dni po zastosowaniu PuraStat u ostatniego zrekrutowanego pacjenta.

8. INTERWENCJE 8.1 Opis badania Interwencja/leczenie Jest to interwencyjne badanie preparatu PuraStat stosowanego profilaktycznie w celu ograniczenia opóźnionego krwawienia po EMR w okrężnicy

PuraStat jest dostarczany w ampułko-strzykawce i jest obecnie dostępny w strzykawkach 1 ml, 3 ml i 5 ml. Jest on dostarczany przez dedykowany cewnik przechodzący przez kanał roboczy (o minimalnej średnicy 2,8 mm) endoskopu. Nakłada się go w ubytek błony śluzowej pod bezpośrednią wizualizacją pod koniec procedury EMR, zapewniając pokrycie całego wyciętego obszaru.

9. OCENA BEZPIECZEŃSTWA W przypadku wystąpienia komplikacji o charakterze podejrzewanej niespodziewanej poważnej reakcji niepożądanej (tj. powiązany” – to znaczy wynikający z zastosowania którejkolwiek z procedur badawczych; i „nieoczekiwany” – to znaczy rodzaj zdarzenia nie jest wymieniony w informacjach producenta jako zdarzenie oczekiwane, a także jest poważny – tj. powoduje śmierć, zagraża życiu, wymaga hospitalizacji lub przedłużonej hospitalizacji, trwałej lub znacznej niepełnosprawności/niesprawności , wada wrodzona lub inne ważne zdarzenie medyczne) zostaną poproszone o zgłoszenie tego Głównemu Badaczowi, który z kolei przekaże te informacje bezpośrednio producentowi. Główny śledczy oceni również, czy zdarzenie powinno zostać zgłoszone do lokalnej Agencji Regulacyjnej.

10. POSTĘPOWANIE Z DANYMI I PRZECHOWYWANIE DANYCH 10.1 Formularze gromadzenia danych Dane zostaną zapisane na dedykowanym CFR po wstępnej endoskopii, w której użyto PuraStat. Zanonimizowany formularz danych zostanie następnie wprowadzony do bezpiecznej, chronionej hasłem elektronicznej bazy danych z odpowiednimi systemami kopii zapasowych i protokołami bezpieczeństwa. W bazie danych nie będą przechowywane żadne dane umożliwiające identyfikację pacjenta. Formularze gromadzenia danych i elektroniczna baza danych będą gromadzić informacje o danych opisanych powyżej w punktach 9.3 A-C.

10.2 Zarządzanie danymi

Wszystkie dane zostaną wprowadzone do e-CRF/papierowego CRF na różnych etapach procesu: przed i bezpośrednio po kolonoskopii oraz podczas obserwacji.

Powikłania będą oceniane zewnętrznie telefonicznie lub podczas wizyty w klinice po 7 i 30 dniach od zabiegu oraz po zapoznaniu się z dokumentacją medyczną.

Wszystkie poważne działania niepożądane zostaną zgłoszone i ocenione przez radę monitorującą bezpieczeństwo danych.

Każdy pacjent będzie posiadał numer kodu identyfikacyjnego, który umożliwi anonimowe przechowywanie wszystkich danych.

Wszystkie dane będą przechowywane w anonimowej elektronicznej bazie danych chronionej hasłem, która zostanie oceniona przez jednego członka grupy badawczej i jednego zewnętrznego asesora (w każdym szpitalu).

11. ANALIZA DANYCH Opis populacji do analizy

Wszystkie dane będą przechowywane w sposób anonimowy. Analiza zamiaru leczenia zostanie przeprowadzona u wszystkich włączonych pacjentów. Analiza zgodna z protokołem obejmie przypadki, w których osiągnięto całkowite wyleczenie ubytku błony śluzowej za pomocą PuraStat.

12. ETYKA 12.1 Poufność uczestników Personel badania zapewni zachowanie anonimowości uczestników. Uczestnicy będą identyfikowani jedynie za pomocą numeru kodu uczestnika na CRF i dowolnej elektronicznej bazie danych. Wszystkie dokumenty będą bezpiecznie przechowywane i dostępne tylko dla personelu badawczego i upoważnionego personelu. Badanie będzie zgodne z ustawą o ochronie danych, która wymaga anonimizacji danych tak szybko, jak to możliwe

12.2 Inne względy etyczne Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone z zastrzeżeniem zatwierdzenia przez komisję ds. etyki badań każdej instytucji. Zostanie przeprowadzone zgodnie z przepisami dotyczącymi leków stosowanych u ludzi (badanie kliniczne) (2004), wytycznymi Międzynarodowej Konferencji ds. Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej (ICH GCP) oraz poprawkami Światowego Stowarzyszenia Deklaracji z Helsinek (1964) i Szkocji (2000) .

Poufność pacjenta będzie zachowana przez cały czas. Żadne informacje nie zostaną ujawnione ani powielone, na podstawie których można by zidentyfikować pacjentów. Jeśli z innych badań dotyczących PuraStat pojawią się nowe istotne informacje (np. dotyczące profilu bezpieczeństwa lub skuteczności), Sponsor dokona ich przeglądu i odpowiednio rozpowszechni informacje wśród uczestników badania.

12.3 Deklaracja Helsińska Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z poprawkami do Deklaracji Helsińskiej (1964) i Szkocji (2000).

13. FINANSOWANIE I UBEZPIECZENIE Urządzenie posiada znak CE i jest objęte ubezpieczeniem od odpowiedzialności cywilnej za produkt firmy, którego dowód można przedstawić na żądanie. Badanie nie wiąże się z dodatkowymi kosztami leczenia, ponieważ urządzenie hemostatyczne zostanie dostarczone bezpłatnie na potrzeby badania przez producenta 3-D Matrix.

14. ZASOBY, WYPOSAŻENIE I INSTALACJE FIZYCZNE

Wszystkie włączone ośrodki mają dużą liczbę endoskopii terapeutycznych, a mianowicie endoskopowej resekcji błony śluzowej okrężnicy i odbytnicy.

Wszyscy endoskopiści biorący udział w badaniu mają duże doświadczenie w zakresie EMR zmian w jelicie grubym. Wszystkie zabiegi będą wykonywane endoskopią wysokiej rozdzielczości z charakterystyką zmian. Urządzenia elektrochirurgiczne firmy ERBE będą używane we wszystkich procedurach opisanych powyżej.

15. ROZPOWSZECHNIANIE I WYNIKI Analiza danych zostanie zaprezentowana na konferencjach krajowych i międzynarodowych. Wyniki zostaną następnie opublikowane w recenzowanych czasopismach naukowych i rozpowszechnione wśród odpowiednich grup pacjentów.