Werkzaamheid van PuraStat voor de preventie van vertraagde bloedingen na endoscopische resectie van colorectale laesies

1. ACHTERGROND & RATIONALE

   Endoscopische resectie wordt vaak gebruikt voor de behandeling van goedaardige en vroege neoplastische gastro-intestinale (GI) laesies. Bloedingen kunnen optreden tijdens of na endoscopische mucosale resectie en kunnen de morbiditeit en mortaliteit van de patiënt beïnvloeden. Na colorectale endoscopische mucosale resectie (EMR) kan het vertraagde bloedingspercentage variëren van 5 tot 9% [1, 2]. Verschillende endoscopische hemostatische therapieën op basis van coagulatie, clipping of adrenaline kunnen worden gebruikt om bloedingen na polypectomie te voorkomen of te behandelen.

   Adrenaline heeft een tijdelijk effect, wordt in verband gebracht met vermindering van vroege bloedingen na polypectomie, maar vermindert niet het risico op vertraagde bloedingen [3]. Het gebruik van een coagulatiepincet kan gepaard gaan met complicaties zoals perforatie [4] en necrose [5], en de rol ervan bij het voorkomen van vertraagde bloedingen is nog niet vastgesteld [3]. Hierbij kunnen verschillende hemoclips worden toegepast. Het gebruik ervan kan echter technisch moeilijk zijn in sommige gebieden van de dikke darm en het kan moeilijker zijn om ze in te zetten en gedurende lange perioden op hun plaats te houden in de linker dikke darm en het rectum waar de wand van de dikke darm dikker is [6]. Clips zijn effectief in het volledig sluiten van mucosale defecten in slechts 57% van de gevallen [7] [6] en dat heeft invloed op het voorkomen van vertraagde bloedingen. De meeste onderzoeken die deze verschillende strategieën evalueren, worden uitgevoerd in grootschalige centra met een grote expertise op het gebied van endoscopische therapie.

   Er is behoefte aan een veilige, effectieve en gebruiksvriendelijke preventieve hemostatische therapie die gemakkelijker kan worden ingezet, ongeacht de grootte van het slijmvliesdefect, de locatie en de expertise van de endoscopist.

   PuraStat is een synthetisch zelfassemblerend waterig peptide dat snel ioniseert en een netwerk van nanovezels vormt wanneer het in contact komt met bloed of ionische vloeistof. Het is een veilige, niet-biogene, biocompatibele, resorbeerbare peptide-hydrogel zonder risico op infectieoverdracht en is verkrijgbaar in injectiespuiten van 1 ml, 3 ml en 5 ml. De injectiespuit is verbonden met een speciale endoscopiekatheter die door het werkkanaal van de endoscoop wordt geplaatst. Het is CE-gemarkeerd en geïndiceerd voor gebruik voor hemostase in de volgende situaties die zich voordoen tijdens chirurgie, wanneer hemostase door ligatie of standaardmiddelen onvoldoende of onpraktisch is: bloeding uit kleine bloedvaten en sijpelen uit capillairen van het parenchym van vaste organen, sijpelen uit vasculaire anastomosen, bloeden uit kleine bloedvaten en sijpelen uit haarvaten van het maagdarmkanaal na chirurgische ingrepen. PuraStat is ook geïndiceerd voor de vermindering van vertraagde bloedingen na gastro-intestinale endoscopische submucosale dissectie (ESD) procedures in de dikke darm.

   Studies hebben gesuggereerd dat PuraStat een breed scala aan voordelen kan hebben, waaronder hemostase en regeneratie van zachte weefsels [8-18].

   Een studie met 25 patiënten in cardiovasculaire chirurgie met PuraStat toonde aan dat er geen postoperatieve bloedingen of bijwerkingen waren [8]. Ohri et al.2018 publiceerden een haalbaarheids- en werkzaamheidsstudie bij 50 patiënten bij hartchirurgie bij volwassenen, waarin werd geconcludeerd dat PuraStat een gebruiksvriendelijk en effectief hemostatisch middel is bij een breed scala aan hartprocedures [9]. Bovendien voerden Ananda et al. in 2017 een hemostatische werkzaamheid en haalbaarheidsstudie uit bij 60 patiënten bij KNO-turbinaatchirurgie zonder neuspakking, wat aantoonde dat bij alle patiënten geen postoperatieve herbloeding werd waargenomen en de genezing goed verliep zonder adhesievorming [10] . Een GI-pilootstudie bij 12 patiënten beoordeelde de hemostatische werkzaamheid van PuraStat nadat endoscopische resectie van maagneoplasie was uitgevoerd en PuraStat bleek effectief te zijn [15]. Pioche et al. in 2016 een onderzoek uitgevoerd naar PuraStat dat profylactisch werd gebruikt na endoscopische resectie bij patiënten met een hoog risico op vertraagde bloedingen, waarbij een vertraagde bloedingsgraad van 6,2% werd aangetoond [16]. Uraoka et al. demonstreerde het gebruik van PuraStat voor het voorkomen van vertraagde bloedingen en het verbeteren van de genezing van maagzweren na ESD met goed effect [17]. Meest recent in 2018 is een studie gepubliceerd door Bhandari et al. waarbij PuraStat werd gebruikt bij 100 patiënten die endoscopische resectie ondergingen om de veiligheid, haalbaarheid, hemostatische werkzaamheid en het aantal vertraagde bloedingen te beoordelen. Deze studie toonde aan dat PuraStat effectief is bij het beheersen van bloedingen en een vertraagd bloedingspercentage van 3% [18].

   PuraStat is een nieuw hemostatisch middel met gepubliceerde hemostatische veiligheids- en werkzaamheidsgegevens in een aantal chirurgische/interventionele gebieden. Er zijn echter beperkte onderzoeks- en observatiegegevens met betrekking tot vertraagde bloeding na endoscopische resectie.

   De onderzoekers streven ernaar de klinische effectiviteit, veiligheid en technische haalbaarheid van PuraStat te evalueren bij de preventie van post-colorectale EMR-vertraagde bloedingen.

2. DOELEN & DOELSTELLINGEN

   Een prospectieve interventionele, multicenter studie uitvoeren om het gebruik van PuraStat voor de preventie van vertraagde bloedingen na colorectale EMR te evalueren.

   2.1 Hoofddoel

   • Om de incidentie van vertraagde bloeding na colorectale EMR te beoordelen met behulp van PuraStat (definitie hierboven).

   2.2 Secundaire doelstellingen

   • Beoordelen van de technische haalbaarheid en het gebruiksgemak van PuraStat bij gebruik ter voorkoming van gastro-intestinale bloedingen
   • Het monitoren van eventuele onverwachte reacties die kunnen worden toegeschreven aan het gebruik van PuraStat
   • Om de incidentie van algehele ernstige bijwerkingen zoals post-polypectomiesyndroom, koorts, pijn of perforatie te evalueren.

3. STUDIE ONTWERP

   3.1 Samenvatting van de onderzoeksopzet Dit is een prospectieve interventionele, multicentrische studie om gegevens te verzamelen over de klinische effectiviteit, veiligheid en haalbaarheid van PuraStat bij de preventie van vertraagde bloedingen na colorectale EMR.

   3.2 Primaire en secundaire eindpunten/uitkomstmaten

   Primair eindpunt - Klinisch relevant vertraagd bloedingspercentage (zoals hierboven gedefinieerd) Secundaire eindpunten

   - Technische haalbaarheid van PuraStat-toepassing op de gewenste locatie

   • Toepassingsduur van PuraStat
   • Optreden van vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR) gerelateerd aan PuraStat
4. STUDIEDEELNEMERS 4.1 Studiesetting

Het onderzoek zal worden uitgevoerd op meerdere deelnemende locaties met Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, als sponsor

Sites:

1. Ziekenhuis Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Universitair ziekenhuis Karolinska (Stockholm)

4.2 Algemene beschrijving van studiedeelnemers

Patiënten vallen in de onderstaande categorie:

1. Degenen die profylactische maatregelen nodig hebben om toekomstige GI-bloedingen te voorkomen na een endoscopische resectie met een hoog risico:

   Colorectale ongesteelde laesies > 2 cm

   4.3 Geschiktheidscriteria Opnamecriteria

   Al het volgende:

   • Aanwezigheid van 1 laesie >2 cm in de dikke darm of het rectum
   • Patiënten die geïnformeerde toestemming kunnen geven.
   • Patiënten ouder dan 18 jaar. Uitsluitingscriteria

   EEN van de volgende:

   • resectie van meer dan één grote (≥20 mm) poliep

   • verzweerde laesie (Paris III morfologie)

   • laesies met invasieve component

   • inflammatoire darmziekte

   • slechte gezondheidstoestand (American Society of Anesthesiologists klasse IV)

   • resectie door endoscopische submucosale dissectie

   • onvolledig EMR

   • gebruik van clips in het slijmvliesdefect

   • eerdere pogingen tot endoscopische resectie van dezelfde laesie

   • vermoedelijke diepe beschadiging van de muscularis propria

   • stollingsstoornis (internationaal genormaliseerde ratio >1,5, bloedplaatjes

   • zwangerschap

   Periprocedureel management met plaatjesaggregatieremmers of antistollingsmiddelen zal worden uitgevoerd volgens de ESGE-richtlijnen [19].

   De categorie "antibloedplaatjestherapie" omvatte behandeling met aspirine, clopidogrel, dubbele antibloedplaatjestherapie en andere antiaggregatiemiddelen. Aspirine zal niet worden stopgezet, maar thienopyridines zullen routinematig 5 tot 7 dagen vóór EMR worden stopgezet en de dag na de procedure opnieuw worden geïntroduceerd. De categorie antistollingstherapie omvat behandeling met acenocumarol of warfarine, niet-vitamine K orale anticoagulantia (NOAC's) en overbruggingstherapie met heparine met laag molecuulgewicht. Acenocumarol of warfarine wordt 5 dagen voor de ingreep stopgezet. Overbruggingstherapie met heparine zal worden gebruikt zoals aanbevolen. Voorafgaand aan de procedure, een internationaal genormaliseerde ratio (INR)

5. BEMONSTERING Deze studie heeft tot doel het gebruik, de effectiviteit, haalbaarheid en veiligheid van PuraStat te onderzoeken bij het verminderen van vertraagde bloedingen na EMR in de dikke darm. Vertraagde bloeding in de dikke darm na EMR wordt geregistreerd als zijnde tussen 5-9%. Dit is een haalbaarheidsstudie waarbij de onderzoekers ernaar streven ongeveer 144 patiënten die met PuraStat zijn behandeld gedurende een periode van 12 maanden op te nemen.

6. STUDIEPROCEDURES Er zal een speciaal Case Report Form (CRF) worden ontworpen om datapunten vast te leggen en beschikbaar te stellen aan alle deelnemende centra. Het CRF zal alle gegevens bevatten die nodig zijn voor het onderzoek, maar geen details die de patiënt kunnen identificeren. Alle endoscopisten die deelnemen aan het onderzoek zullen worden getraind in het gebruik van PuraStat. Patiënten zullen worden gevolgd op bewijs van [klinisch relevante] vertraagde bloeding.

Ervaren senior endoscopisten (elk meer dan 100 succesvolle EMR's) zullen de procedures uitvoeren met behulp van conventionele of high-definition witlicht-endoscopen. De grootte van de laesie wordt gemeten met een open pincet of met de langsrand van een open strik. Injectie-ondersteunde EMR met liftoplossing met indigokarmijn/methyleenblauw zal worden uitgevoerd volgens de literatuur.

ERBE-modellen (VIO-200, VIO-300 of VIO 3 zullen worden gebruikt in de automatisch gestuurde modus (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Duitsland) Coagulatie van submucusvaten door middel van snare tip-coagulatie, argonplasma-coagulatie of coagulatie pincet wordt uitgevoerd wanneer de endoscopist dit nodig acht. Als er tijdens de procedure een bloeding optreedt (onmiddellijke bloeding), zullen specifieke profylactische maatregelen op selectieve vaten worden uitgevoerd en geregistreerd.

7.1 Werving De onderzoekers verwachten dat alle deelnemende centra 144 patiënten zullen werven.

7.2 Screening en inschrijving Idealiter zullen alle patiënten die voldoen aan de inclusiecriteria voor de studie worden benaderd voor opname om mogelijke vertekening te voorkomen. Patiënten krijgen binnen een gepast tijdsbestek informatie over de procedure. Ondertekende geïnformeerde toestemming zal prospectief van de patiënt worden verkregen voor het gebruik van hun gegevens voor opname in het onderzoek.

7.3 Studiebeoordelingen Voor de invoer van gegevens wordt gebruik gemaakt van een beveiligde elektronische database. Na 7 en 30 dagen wordt een postcolonoscopiebeoordeling uitgevoerd door een externe beoordelaar via een telefonisch interview.

Zie hieronder voor een voorbeeld van te verzamelen gegevenspunten:

A. Pre-endoscopie

• Patiëntgegevens (leeftijd, geslacht)
• Comorbiditeiten (diabetes, nierfalen, cardiorespiratoire)
• Gebruik van antistollingsmiddelen en plaatjesaggregatieremmers en stopdatum (indien van toepassing) en overbruggingstherapie (indien van toepassing)
• ASA-score
• Eerdere endoscopische behandeling
• Type endoscopische procedure
• Hemoglobine & ureum (bij baseline of bij opname)
• Vitale functies (bloeddruk, pols)

B. Bij endoscopie

- Datum procedure

• Wijze van sedatie (algehele anesthesie, propofol of bewuste sedatie)
• Endoscopie bevindingen
• Tijdstip van begin en einde van de resectie (indirecte beoordeling van de moeilijkheidsgraad van de resectie)
• ml zoutoplossing voor subepitheliale lyfting
• Type en maat van de gebruikte snare
• Type resectieprocedure (polypectomie, en bloc EMR, stukje bij beetje EMR)
• Grootte van de laesie
• Laesie locatie
• Laesiemorfologie (bijv. Paris-classificatie, NICE-classificatie)
• Grootte van de resectiebasis
• Restlaesie (J/N)
• Aanvullend gebruik van clips, APC of profylactische coagulatie
• Indicatie voor PuraStat - als profylactisch middel om bloedingen te voorkomen
• Hoeveelheid PuraStat gebruikt (mls) over gereseceerd gebied
• Duur van Purastat-toepassing
• Gemakkelijk aan te brengen:
• Katheterblokkering (J/N)
• Volledigheid van dekking (% van bloedend gebied bedekt)
• Intraprocedurele complicaties

C. Post-endoscopie

• Complicaties (tot 30 dagen) zoals hierboven gedefinieerd
• Vertraagde perforatie (tijd, behandeling, resultaat)
• Vertraagde bloeding (tijd, behandeling, resultaat)
• Post-polypectomiesyndroom (tijd, behandeling, resultaat)
• Spoedoperatie (tijd, behandeling, resultaat)
• Dood
• Andere ernstige bijwerkingen (cardiaal/respiratoir) die hebben geleid tot ziekenhuisopname/interventionele behandeling (tijd, behandeling, uitkomst)
• Duur ziekenhuisopname
• Follow-up van endoscopiebevindingen (indien van toepassing - bijv. voor verdere behandeling van nieuwe bloedingen of vertraagde bloedingen binnen 30 dagen na de primaire procedure waarbij PuraStat werd gebruikt)

7.4 Beëindiging/terugtrekking van deelnemers aan de studiebehandeling Patiënten kunnen ervoor kiezen om hun gegevens in een later stadium uit de database te halen, indien gewenst.

7.5 Definitie van einde van onderzoek Elke patiënt wordt gedurende 30 dagen na het eerste gebruik van PuraStat als deelnemer aan het onderzoek beschouwd. De uiteindelijke einddatum van het onderzoek is 30 dagen nadat PuraStat is gebruikt bij de laatst geworven patiënt.

8. INTERVENTIES 8.1 Beschrijving van de studie Interventie/behandeling Dit is een interventionele studie van PuraStat die profylactisch wordt gebruikt om vertraagde bloedingen na EMR in de dikke darm te verminderen

PuraStat wordt geleverd in een voorgevulde spuit en is momenteel verkrijgbaar in spuiten van 1 ml, 3 ml en 5 ml. Het wordt toegediend via een speciale katheter die door het werkkanaal (minimale diameter van 2,8 mm) van de endoscoop wordt gevoerd. Het wordt op het mucosale defect aangebracht onder directe visualisatie aan het einde van de EMR-procedure, zodat het gehele gereseceerde gebied wordt bedekt.

9. BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID Wanneer zich een complicatie voordoet die de kenmerken heeft van een vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking (d.w.z. gerelateerd' - dat wil zeggen, het is het resultaat van het uitvoeren van een van de onderzoeksprocedures; en 'onverwacht' - dat wil zeggen, het type gebeurtenis wordt niet vermeld in de informatie van de fabrikant als een verwachte gebeurtenis, en is ook ernstig - d.w.z. heeft de dood tot gevolg, is levensbedreigend, vereist ziekenhuisopname of langdurige ziekenhuisopname, aanhoudende of aanzienlijke invaliditeit/onbekwaamheid , aangeboren afwijking of andere belangrijke medische gebeurtenis) sites zal worden gevraagd om dit te melden aan de hoofdonderzoeker en de hoofdonderzoeker zal op zijn beurt deze informatie rechtstreeks aan de fabrikant rapporteren. De hoofdonderzoeker zal ook beoordelen of de gebeurtenis moet worden gemeld aan de plaatselijke regelgevende instantie.

10. GEGEVENSBEHANDELING EN REGISTRATIE 10.1 Gegevensverzamelingsformulieren Gegevens worden geregistreerd op een speciale CFR na de eerste endoscopie waarbij PuraStat werd gebruikt. Het geanonimiseerde gegevensformulier wordt vervolgens ingevoerd in een beveiligde, met een wachtwoord beveiligde elektronische database met geschikte back-upsystemen en beveiligingsprotocollen. Er worden geen identificeerbare patiëntgegevens in de database opgeslagen. De formulieren voor gegevensverzameling en de elektronische database zullen informatie verzamelen over gegevens die hierboven zijn beschreven in punten 9.3 A-C.

10.2 Gegevensbeheer

Alle gegevens worden ingevoerd in een e-CRF/papieren CRF in de verschillende stappen van het proces: voor en direct na colonoscopie en tijdens de follow-up.

Complicaties worden extern beoordeeld via een telefoongesprek of tijdens een bezoek aan de kliniek 7 en 30 dagen na de procedure en na beoordeling van de medische dossiers.

Alle ernstige bijwerkingen worden gemeld aan en beoordeeld door een toezichtsbord voor gegevensveiligheid.

Elke patiënt krijgt een identificatiecodenummer waarmee alle gegevens geanonimiseerd kunnen worden opgeslagen.

Alle gegevens worden opgeslagen in een geanonimiseerde elektronische, met een wachtwoord beveiligde database die wordt beoordeeld door één lid van de onderzoeksgroep en één externe beoordelaar (in elk ziekenhuis).

11. GEGEVENSANALYSE Beschrijving van analysepopulaties

Alle gegevens worden geanonimiseerd opgeslagen. Bij alle opgenomen patiënten zal een intention-to-treat-analyse worden uitgevoerd. De analyse per protocol omvat de gevallen waarin een volledige behandeling van slijmvliesdefecten met PuraStat is bereikt.

12. ETHIEK 12.1 Vertrouwelijkheid van de deelnemers Het studiepersoneel zorgt ervoor dat de anonimiteit van de deelnemers wordt gehandhaafd. De deelnemers worden alleen geïdentificeerd met het codenummer van de deelnemer op de CRF en elke elektronische database. Alle documenten worden veilig opgeslagen en zijn alleen toegankelijk voor studiepersoneel en geautoriseerd personeel. Het onderzoek zal voldoen aan de Wet Bescherming Persoonsgegevens, die vereist dat gegevens worden geanonimiseerd zodra dit praktisch mogelijk is

12.2 Andere ethische overwegingen Dit onderzoek zal worden uitgevoerd onder voorbehoud van goedkeuring door de onderzoeksethische commissie van elke Instelling. Het zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de Medicine for Human Use (Clinical Trial)-voorschriften (2004), de richtlijnen van de International Conference for Harmonization of Good Clinical Practice (ICH GCP) en de wijzigingen van de World Association Declaration of Helsinki (1964) en Scotland (2000). .

De vertrouwelijkheid van de patiënt zal gedurende het gehele traject worden gehandhaafd. Er zal geen informatie worden vrijgegeven of gereproduceerd waarmee patiënten kunnen worden geïdentificeerd. Mocht er nieuwe relevante informatie naar voren komen uit andere onderzoeken naar PuraStat (bijv. over het veiligheids- of werkzaamheidsprofiel), dan zal de sponsor dit beoordelen en de informatie op passende wijze verspreiden onder de deelnemers aan het onderzoek.

12.3 Verklaring van Helsinki Het onderzoek zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de amendementen op de Verklaring van Helsinki (1964) en Schotland (2000).

13. FINANCIERING EN VERZEKERING Het apparaat is voorzien van een CE-markering en wordt gedekt door een productaansprakelijkheidsverzekering van het bedrijf, waarvan het bewijs op verzoek kan worden verstrekt. Er zijn geen extra behandelingskosten verbonden aan het onderzoek, aangezien het hemostatische apparaat voor het doel van het onderzoek gratis wordt geleverd door de fabrikant, 3-D Matrix.

14. HULPMIDDELEN, UITRUSTING EN FYSIEKE VOORZIENINGEN

Alle opgenomen centra hebben een hoog volume aan therapeutische endoscopie, namelijk op endoscopische mucosale resectie in de dikke darm en het rectum.

Alle deelnemende endoscopisten hebben een hoge expertise op het gebied van EMR van colorectale laesies. Alle procedures worden uitgevoerd met high-definition endoscopie, met karakterisering van de laesies. ERBE elektrochirurgische apparaten zullen worden gebruikt bij alle procedures zoals hierboven beschreven.

15. VERSPREIDING EN UITKOMST De analyse van de gegevens zal worden gepresenteerd op nationale en internationale conferenties. De resultaten zullen vervolgens worden gepubliceerd in door vakgenoten beoordeelde wetenschappelijke tijdschriften en worden verspreid onder relevante patiëntengroepen.