A PuraStat hatékonysága a colorectalis léziók endoszkópos reszekciója utáni késleltetett vérzés megelőzésében

1. HÁTTÉR ÉS INDOKOLÁS

   Az endoszkópos reszekciót gyakran használják jóindulatú és korai daganatos gyomor-bélrendszeri (GI) elváltozások kezelésére. Vérzés fordulhat elő az endoszkópos nyálkahártya reszekció során vagy után, és befolyásolhatja a beteg morbiditását és mortalitását. Kolorektális endoszkópos nyálkahártya reszekciót (EMR) követően a késleltetett vérzési arány 5 és 9% között változhat [1, 2]. Számos endoszkópos véralvadáson, nyíráson vagy adrenalinon alapuló hemosztatikus terápia alkalmazható a polipektómia utáni vérzés megelőzésére vagy kezelésére.

   Az adrenalin átmeneti hatású, a polipektómia utáni korai vérzés csökkentésével jár, de nem csökkenti a késleltetett vérzés kockázatát [3]. A koagulációs csipesz használata olyan szövődményekkel járhat, mint a perforáció [4] és a nekrózis [5], és szerepe a késleltetett vérzés megelőzésében még nem tisztázott [3]. Ebben az összefüggésben különböző hemoclipek alkalmazhatók. Használatuk azonban technikailag nehézkes lehet egyes vastagbélterületeken, és nehezebb lehet kihelyezni és hosszú ideig a helyükön maradni a bal vastagbélben és a végbélben, ahol a vastagbél fala vastagabb [6]. A klipek csak az esetek 57%-ában hatékonyak a nyálkahártya-defektusok teljes lezárásában [7] [6], és ez hatással van a késleltetett vérzés megelőzésére. A különböző stratégiákat értékelő tanulmányok többségét nagy volumenű, az endoszkópos terápia terén nagy szakértelemmel rendelkező központokban végzik.

   Szükség van egy biztonságos, hatékony és barátságosan alkalmazható megelőző vérzéscsillapító terápiára, amely könnyebben alkalmazható, függetlenül a nyálkahártya-defektus méretétől, elhelyezkedésétől és az endoszkópos szakértelmétől.

   A PuraStat egy szintetikus önszerveződő vizes peptid, amely gyorsan ionizálódik és nanoszálak hálózatát képezi, amikor vérrel vagy ionos folyadékkal érintkezik. Ez egy biztonságos, nem biogén, biokompatibilis, felszívódó peptid hidrogél, amely nem okoz fertőzés átvitelének kockázatát, és 1 ml-es, 3 ml-es és 5 ml-es fecskendőben kapható. A fecskendő egy dedikált endoszkópos katéterhez csatlakozik, amelyet az endoszkóp munkacsatornáján keresztül helyeznek el. CE-jelöléssel rendelkezik, és vérzéscsillapításra javasolt a következő helyzetekben, műtét közben, amikor a lekötéssel vagy szabványos módszerrel végzett vérzéscsillapítás nem elegendő vagy nem kivitelezhető: kis vérerekből és szilárd szervek parenchyma kapillárisaiból szivárgás, érrendszeri szivárgás anasztomózisok, kis vérerek vérzése és a gyomor-bél traktus kapillárisaiból történő szivárgás műtéti beavatkozásokat követően. A PuraStat a vastagbélben a gastrointestinalis endoszkópos submucosalis disszekciós (ESD) eljárások utáni késleltetett vérzés csökkentésére is javallott.

   A vizsgálatok azt sugallják, hogy a PuraStatnak számos előnye lehet, beleértve a vérzéscsillapítást és a lágyszövetek regenerálódását [8-18].

   A PuraStattal végzett szív- és érrendszeri sebészetben végzett 25 beteg bevonásával végzett vizsgálat kimutatta, hogy nincs posztoperatív vérzés vagy mellékhatás [8]. Ohri és munkatársai 2018-ban egy 50 betegre kiterjedő megvalósíthatósági és hatékonysági tanulmányt tettek közzé a felnőtt szívsebészetben, és arra a következtetésre jutottak, hogy a PuraStat könnyen használható és hatékony vérzéscsillapító szer a szíveljárások széles körében [9]. Ezenkívül Ananda és munkatársai 2017-ben 60 betegnél végeztek egy vérzéscsillapító hatásossági és megvalósíthatósági tanulmányt fül-orr-gégész sebészetben, orrtömítés nélkül, amely minden betegnél kimutatta, hogy nem figyeltek meg posztoperatív újravérzést, és a gyógyulás jól ment, ha nem alakult ki adhézió[10]. . Egy 12 betegből álló GI kísérleti vizsgálatban értékelték a PuraStat hemosztatikus hatékonyságát a gyomor neoplázia endoszkópos reszekcióját követően, és a PuraStat hatásosnak bizonyult [15]. Pioche et al. 2016-ban tanulmányt végzett az endoszkópos reszekciót követően profilaktikusan alkalmazott PuraStattal olyan betegeknél, akiknél magas a késleltetett vérzés kockázata, és 6,2%-os késleltetett vérzési arányt mutatott ki [16]. Uraoka et al. bebizonyították a PuraStat alkalmazását a késleltetett vérzés megelőzésére és a gyomorfekély gyógyulásának fokozására ESD-t követően jó hatással [17]. Legutóbb 2018-ban publikáltak egy tanulmányt Bhandari et al. ahol a PuraStat-ot 100 endoszkópos reszekción átesett betegen alkalmazták a biztonság, a megvalósíthatóság, a hemosztatikus hatásosság és a késleltetett vérzési arány felmérésére. Ez a vizsgálat kimutatta, hogy a PuraStat hatékonyan gátolja a vérzést, és 3%-os késleltetett vérzési arányt mutat [18].

   A PuraStat egy új vérzéscsillapító szer, amely számos sebészeti/beavatkozási területen publikált hemosztatikus biztonsági és hatékonysági adatokkal rendelkezik. Mindazonáltal korlátozott számú vizsgálati és megfigyelési adat áll rendelkezésre az endoszkópos reszekciót követő késleltetett vérzéssel kapcsolatban.

   A kutatók célja, hogy értékeljék a PuraStat klinikai hatékonyságát, biztonságosságát és technikai megvalósíthatóságát a colorectalis EMR késleltetett vérzés megelőzésében.

2. CÉLOK ÉS CÉLKITŰZÉSEK

   Prospektív intervenciós, többközpontú vizsgálat elvégzése a PuraStat kolorektális EMR-t követő késleltetett vérzés megelőzésére való alkalmazásának értékelésére.

   2.1 Elsődleges cél

   • A kolorektális EMR-t követő késleltetett vérzés előfordulási gyakoriságának felmérése PuraStat segítségével (fenti definíció).

   2.2 Másodlagos célok

   • A PuraStat műszaki megvalósíthatóságának és egyszerű használatának felmérése a GI-vérzés megelőzésére
   • A PuraStat használatának tulajdonítható váratlan reakciók figyelése
   • Az összességében súlyos nemkívánatos események, például polipektómia utáni szindróma, láz, fájdalom vagy perforáció előfordulásának értékelése.

3. DIZÁJNT TANULNI

   3.1 A vizsgálati terv összefoglalása Ez egy prospektív intervenciós, multicentrikus vizsgálat, amely adatokat gyűjt a PuraStat klinikai hatékonyságáról, biztonságosságáról és megvalósíthatóságáról a colorectalis EMR-t követő késleltetett vérzés megelőzésében.

   3.2 Elsődleges és másodlagos végpontok/eredményintézkedések

   Elsődleges végpont – Klinikailag releváns késleltetett vérzési arány (a fent meghatározottak szerint) Másodlagos végpontok

   - A PuraStat alkalmazás műszaki megvalósíthatósága a kívánt helyen

   • A PuraStat alkalmazásának időtartama
   • A PuraStattal kapcsolatos feltételezett váratlan súlyos mellékhatások (SUSAR) előfordulása
4. A TANULMÁNY RÉSZTVEVŐI 4.1 A tanulmányi beállítások

A kutatás több részt vevő helyszínen zajlik majd, a szponzorként a portugáliai Matosinhos állambeli Pedro Hispano kórház lesz.

Webhelyek:

1. Kórház Pedro Hispano, Matosinhos, Portugália
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Karolinska Egyetemi Kórház (Stockholm)

4.2 A vizsgálatban résztvevők általános leírása

A betegek az alábbi kategóriába sorolhatók:

1. Azok, akiknek profilaktikus intézkedésekre van szükségük a jövőbeni GI-vérzés megelőzésére egy magas kockázatú endoszkópos reszekció után:

   Kolorektális nem kocsányos elváltozások > 2 cm

   4.3 Alkalmassági kritériumok Felvételi feltételek

   Az alábbiak mindegyike:

   • 1 lézió > 2 cm a vastag- vagy végbélben
   • Tájékozott beleegyezést adni tudó betegek.
   • 18 év feletti betegek. Kizárási kritériumok

   A következők bármelyike:

   • egynél több nagy (≥20 mm) polip reszekciója

   • fekélyes elváltozás (Párizs III morfológia)

   • invazív komponensű elváltozások

   • gyulladásos bélbetegség

   • rossz egészségi állapot (Amerikai Aneszteziológusok Társasága IV. osztály)

   • reszekció endoszkópos submucosalis disszekcióval

   • hiányos EMR

   • klipek használata a nyálkahártya defektusban

   • ugyanazon elváltozás korábbi endoszkópos reszekciós kísérletei

   • a muscularis propria mély károsodásának gyanúja

   • véralvadási zavar (nemzetközi normalizált arány >1,5, vérlemezkék

   • terhesség

   A trombocita-gátlókkal vagy antikoagulánsokkal végzett műtéti periódusos kezelés az ESGE irányelveinek megfelelően történik [19].

   A "thrombocyta-aggregáció elleni terápia" kategóriába tartozott az aszpirinnel, klopidogrellel, kettős thrombocyta-aggregációt gátló terápiával és más antiaggregánsokkal végzett kezelés. Az aszpirint nem hagyják abba, de a tienopiridinek adását rutinszerűen 5-7 nappal az EMR előtt leállítják, és az eljárást követő napon újra bevetik. Az antikoaguláns terápia kategóriájába tartozik az acenokumarollal vagy warfarinnal végzett kezelés, a nem K-vitamin orális antikoagulánsok (NOAC) és az áthidaló terápia alacsony molekulatömegű heparinnal. Az acenocumarol vagy warfarin adását 5 nappal a beavatkozás előtt abba kell hagyni. A heparinnal végzett áthidaló terápia az ajánlásnak megfelelően kerül alkalmazásra. Az eljárás előtt egy nemzetközi normalizált arány (INR)

5. MINTAVÉTEL Ennek a tanulmánynak a célja a PuraStat használatának, hatékonyságának, megvalósíthatóságának és biztonságosságának vizsgálata a vastagbélben előforduló EMR-t követő késleltetett vérzés csökkentésében. Az EMR-t követő késleltetett vérzés a vastagbélben 5-9% között van. Ez egy megvalósíthatósági tanulmány, amelyben a vizsgálók körülbelül 144, PuraStattal kezelt beteget kívánnak bevonni egy 12 hónapos időszak alatt.

6. VIZSGÁLATI ELJÁRÁSOK Az adatpontok rögzítésére szolgáló, dedikált esetjelentési űrlapot (CRF) terveznek és minden részt vevő központ számára elérhetővé tesznek. A CRF tartalmazza a vizsgálathoz szükséges összes adatot, de a páciens azonosítására alkalmas részleteket nem. A vizsgálatban részt vevő összes endoszkópos képzésben részesül a PuraStat használatában. A betegeket nyomon követik a [klinikailag releváns] késleltetett vérzés bizonyítéka miatt.

Tapasztalt vezető endoszkóposok (egyenként több mint 100 sikeres EMR) hagyományos vagy nagyfelbontású fehér fényű endoszkóppal végzik el az eljárásokat. A lézió méretét vagy nyitott csipesszel, vagy egy nyitott pergő hosszirányú élével mérik. Injekciós EMR-t indigókármin/metilénkékkel lifting oldattal a szakirodalom szerint végeznek.

ERBE modellek (a VIO-200, VIO-300 vagy VIO 3 automata vezérlésű módban lesz használható (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Németország) Nyálkahártya alatti erek koagulációja pergőcsúcs koagulációval, argon plazma koagulációval vagy koagulációval csipeszre akkor kerül sor, amikor az endoszkópos szakember szükségesnek ítélte. Ha az eljárás során vérzés lép fel (azonnali vérzés), a szelektív ereken speciális profilaktikus intézkedéseket hajtanak végre és rögzítenek.

7.1 Toborzás A vizsgálók arra számítanak, hogy az összes részt vevő központ 144 beteget fog toborozni.

7.2 Szűrés és beiratkozás Ideális esetben minden olyan beteget megkeresnek, aki megfelel a vizsgálatba való felvételi kritériumoknak, hogy elkerüljék az esetleges torzítást. A betegek megfelelő időkeretben tájékoztatást kapnak az eljárásról. A pácienstől jövőre vonatkozóan aláírt, tájékozott beleegyezést kell beszerezni adatainak a vizsgálatba való bevonásához.

7.3 Tanulmányi értékelések Az adatbevitelhez biztonságos elektronikus adatbázist kell használni. A kolonoszkópia utáni értékelést 7. és 30. napon külső értékelő telefonos interjúval végzi el.

Lásd alább a gyűjtendő adatpontok mintáját:

A. Pre-endoszkópia

• A betegek demográfiai adatai (kor, nem)
• Társ betegségek (cukorbetegség, veseelégtelenség, szív- és légzőszervi betegségek)
• Véralvadásgátlók és vérlemezke-gátlók használata, valamint a leállítás időpontja (ha van) és a hídterápia (ha van)
• ASA pontszám
• Korábbi endoszkópos kezelés
• Az endoszkópos eljárás típusa
• Hemoglobin és karbamid (kiinduláskor vagy felvételkor)
• Életjelek (vérnyomás, pulzus)

B. Endoszkópiánál

- Az eljárás időpontja

• A szedáció módja (általános érzéstelenítés, propofol vagy tudatos szedáció)
• Endoszkópos leletek
• A reszekció kezdetének és befejezésének időpontja (a rezekció nehézségének közvetett értékelése)
• ml sóoldat a szubepitheliális kilökéshez
• A használt pergő típusa és mérete
• A reszekciós eljárás típusa (polipectomia, en bloc EMR, szakaszos EMR)
• A sérülés mérete
• A sérülés helye
• A lézió morfológiája (pl. párizsi osztályozás, NICE osztályozás)
• A reszekciós alap mérete
• Maradék elváltozás (I/N)
• Klipszek, APC vagy profilaktikus koaguláció kiegészítő alkalmazása
• A PuraStat javallata - profilaktikus szerként a vérzés megelőzésére
• A felhasznált PuraStat mennyisége (ml) a reszekált területen
• A Purastat alkalmazásának időtartama
• Könnyű alkalmazás:
• A katéter elzáródása (I/N)
• A lefedettség teljessége (a vérző terület %-a)
• Az eljáráson belüli szövődmények

C. Post endoszkópia

• A fent meghatározott szövődmények (legfeljebb 30 napig).
• Késleltetett perforáció (idő, kezelés, eredmény)
• Késleltetett vérzés (idő, kezelés, eredmény)
• Polipektómia utáni szindróma (idő, kezelés, eredmény)
• Sürgősségi műtét (idő, kezelés, eredmény)
• Halál
• Egyéb súlyos nemkívánatos események (szív/légzés), amelyek kórházi kezelést/beavatkozó kezelést eredményeznek (idő, kezelés, kimenetel)
• A kórházi felvétel időtartama
• Az endoszkópos vizsgálati eredmények nyomon követése (ahol alkalmazható – pl. újravérzés vagy késleltetett vérzés további kezelésére a PuraStat alkalmazását követő 30 napon belül)

7.4 A résztvevők megszakítása/kivonása a vizsgálati kezelésből A betegek dönthetnek úgy, hogy adataikat egy későbbi szakaszban kivonják az adatbázisból, ha úgy kívánják.

7.5 A vizsgálat végének meghatározása A PuraStat kezdeti használatát követő 30 napig minden beteg vizsgálatban résztvevőnek minősül. A vizsgálat végső befejezési dátuma 30 nappal azután, hogy a PuraStatot az utoljára toborzott betegnél alkalmazták.

8. BEAVATKOZÁSOK 8.1 A vizsgálat leírása Beavatkozás / kezelés Ez a PuraStat beavatkozási vizsgálata, amelyet profilaktikusan alkalmaznak a vastagbélben az EMR-t követő késleltetett vérzés csökkentésére.

A PuraStat előretöltött fecskendőben kerül forgalomba, és jelenleg 1 ml-es, 3 ml-es és 5 ml-es fecskendőben kapható. Az endoszkóp munkacsatornáján (minimum 2,8 mm átmérőjű) átvezetett dedikált katéteren keresztül történik. Az EMR eljárás végén a nyálkahártya defektusára alkalmazzák közvetlen vizualizáció mellett, biztosítva, hogy a teljes reszekált területet lefedje.

9. A BIZTONSÁG ÉRTÉKELÉSE Ha olyan szövődmény lép fel, amely a feltételezett, váratlan súlyos mellékhatás jellemzőivel bír (pl. kapcsolódó' - vagyis bármely kutatási eljárás adminisztrációjából ered; és „váratlan” – vagyis az esemény típusa nem szerepel a gyártó információiban várható eseményként, és egyben súlyos is – azaz halált okoz, életveszélyes, kórházi kezelést vagy hosszan tartó kórházi kezelést igényel, tartós vagy jelentős rokkantság/képtelenség , veleszületett anomália vagy más fontos egészségügyi esemény) helyszíneket felkérjük, hogy jelentsék ezt a fővizsgálónak, a fővizsgáló pedig közvetlenül a gyártónak jelenti. A fővizsgáló azt is felméri, hogy jelenteni kell-e az eseményt a helyi szabályozó ügynökségnek.

10. ADATKEZELÉS ÉS NYILVÁNTARTÁS 10.1 Adatgyűjtési űrlapok Az adatokat egy erre a célra szolgáló CFR-re rögzítik a PuraStat alkalmazásának kezdeti endoszkópiáját követően. Az anonimizált adatlap ezután egy biztonságos, jelszóval védett elektronikus adatbázisba kerül, megfelelő biztonsági mentési rendszerekkel és biztonsági protokollokkal. Az adatbázisban nem tárolódnak a betegek azonosítására alkalmas adatok. Az adatgyűjtési űrlapok és az elektronikus adatbázis információkat rögzít a fent, a 9.3 A-C pontokban leírt adatokról.

10.2 Adatkezelés

Minden adat bekerül egy e-CRF-be/papír CRF-be a folyamat különböző lépései mentén: a kolonoszkópia előtt és közvetlenül utána, valamint az utánkövetés során.

A szövődményeket a beavatkozást követő 7. és 30. napon, valamint az orvosi feljegyzések áttekintése után telefonon vagy klinikai látogatás során külsőleg értékelik.

Minden súlyos káros hatást be kell jelenteni az adatbiztonsági ellenőrző testületnek, amely felülvizsgálja.

Minden betegnek van egy azonosító kódja, amely lehetővé teszi az adatok anonimizálását.

Minden adatot egy anonimizált elektronikus jelszóval védett adatbázisban tárolunk, amelyet a kutatócsoport egy tagja és egy külső értékelő értékel (minden kórházban).

11. ADATELEMZÉS Az elemzési populációk leírása

Minden adatot anonim módon tárolunk. A kezelési szándék elemzését minden érintett betegnél elvégzik. A protokoll szerinti elemzés tartalmazza azokat az eseteket, amikor teljes nyálkahártya-defektus-kezelést sikerült elérni a PuraStat-tal.

12. ETIKA 12.1. A résztvevők bizalmas kezelése A vizsgálati személyzet gondoskodik a résztvevők anonimitásának megőrzéséről. A résztvevőket csak a résztvevő kódszáma azonosítja a CRF-en és bármely elektronikus adatbázison. Minden dokumentumot biztonságosan tárolunk, és csak a vizsgálati személyzet és az arra feljogosított személyzet férhet hozzá. A tanulmány megfelel az adatvédelmi törvénynek, amely előírja az adatok anonimizálását, amint az lehetséges

12.2 Egyéb etikai megfontolások Ezt a tanulmányt az egyes intézmények kutatásetikai bizottságainak jóváhagyásával végzik el. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszer (klinikai vizsgálat) előírásai (2004), a Helyes Klinikai Gyakorlat Harmonizációs Konferenciája (ICH GCP) irányelvei, valamint a Világszövetség Helsinki Nyilatkozata (1964) és Skócia (2000) módosításai szerint hajtják végre. .

A betegek bizalmas kezelése mindvégig megmarad. Nem tesznek közzé vagy reprodukálnak olyan információkat, amelyek alapján a betegeket azonosítani lehetne. Ha a PuraStat egyéb vizsgálataiból új releváns információ merül fel (például a biztonságossági vagy hatásossági profilról), a Szponzor felülvizsgálja ezt, és megfelelően terjeszti az információkat a vizsgálat résztvevői között.

12.3 Helsinki Nyilatkozat A tanulmányt a Helsinki Nyilatkozat (1964) és Skócia (2000) módosításai szerint végezzük.

13. FINANSZÍROZÁS ÉS BIZTOSÍTÁS A készülék CE jelzéssel rendelkezik, és a cég termékfelelősségbiztosításával rendelkezik, melynek igazolása kérésre bemutatható. A vizsgálathoz nem jár többlet kezelési költség, mivel a hemosztatikus eszközt a gyártó, a 3-D Matrix ingyenesen biztosítja a vizsgálat céljára.

14. FORRÁSOK, BERENDEZÉSEK ÉS FIZIKAI LÉTESÍTMÉNYEK

Minden bevont központban nagy mennyiségű terápiás endoszkópia van, nevezetesen a vastag- és végbél endoszkópos nyálkahártya reszekciója.

Minden résztvevő endoszkópos szakértelemmel rendelkezik a kolorektális elváltozások EMR-ében. Minden eljárást nagy felbontású endoszkópiával, az elváltozások jellemzésével végeznek. Az ERBE elektrosebészeti egységeket minden fent leírt eljárásban használni fogják.

15. TERJESZTÉS ÉS EREDMÉNY Az adatok elemzése hazai és nemzetközi konferenciákon kerül bemutatásra. Az eredményeket ezt követően szakértők által lektorált tudományos folyóiratokban teszik közzé, és eljuttatják az érintett betegcsoportokhoz.