PuraStat 预防结直肠病灶内镜切除术后延迟出血的疗效

1. 背景与原理

   内镜下切除术常用于治疗良性和早期肿瘤性胃肠道 (GI) 病变。 在内窥镜粘膜切除术期间或之后可能发生出血，并可能影响患者的发病率和死亡率。 结直肠内镜粘膜切除术 (EMR) 后，延迟出血率可能在 5% 到 9% 之间 [1, 2]。 几种基于凝血、夹闭或肾上腺素的内窥镜止血疗法可用于预防或治疗息肉切除术后出血。

   肾上腺素具有暂时性作用，与减少息肉切除术后早期出血有关，但不会降低延迟出血的风险 [3]。 凝血钳的使用可能与穿孔[4]、坏死[5]等并发症有关，其预防迟发性出血的作用尚未确定[3]。 在这种情况下可以应用不同的止血夹。 然而，它们在某些结肠区域的使用在技术上可能存在困难，并且可能更难以在结肠壁较厚的左结肠和直肠中部署和长时间保持在原位 [6]。 夹子仅在 57% 的病例中有效完全闭合粘膜缺损 [7] [6]，这对预防迟发性出血有影响。 大多数评估这些不同策略的研究都是在具有高内镜治疗专业知识的大容量中心进行的。

   需要一种安全、有效且易于使用的预防性止血疗法，无论粘膜缺损大小、位置和内窥镜医师的专业知识如何，都更易于部署。

   PuraStat 是一种合成的自组装水性肽，当它与血液或离子液体接触时会迅速电离形成纳米纤维网络。 它是一种安全、非生物源、生物相容、可吸收的肽水凝胶，没有感染传播风险，有 1 毫升、3 毫升和 5 毫升注射器可供选择。 注射器连接到专用的内窥镜导管，该导管通过内窥镜的工作通道放置。 它具有 CE 标志，适用于在手术过程中遇到的以下情况下止血，当通过结扎或标准方法止血不充分或不切实际时：小血管出血和实体器官实质毛细血管渗出，血管渗出吻合、小血管出血和外科手术后胃肠道毛细血管渗出。 PuraStat 还适用于减少结肠胃肠道内窥镜黏膜下剥离术 (ESD) 手术后的迟发性出血。

   研究表明，PuraStat 可能具有广泛的益处，包括止血和软组织再生 [8-18]。

   一项 25 例患者在心血管手术中使用 PuraStat 的研究表明，没有术后出血或不良事件 [8]。 Ohri 等人在 2018 年发表了一项针对 50 名成人心脏手术患者的可行性和有效性研究，得出的结论是 PuraStat 在广泛的心脏手术中是一种易于使用且有效的止血剂 [9]。 此外，Ananda 等人在 2017 年进行了一项 60 名患者的止血效果和可行性研究，在没有鼻腔填塞的耳鼻喉鼻甲手术中，所有患者都没有观察到术后再出血，并且在没有粘连形成的情况下愈合顺利 [10] . 一项针对 12 名患者的 GI 试点研究评估了 PuraStat 在内镜下切除胃肿瘤后的止血效果，结果发现 PuraStat 有效 [15]。 皮奥切等。在 2016 年进行了一项 PuraStat 的研究，在内镜下切除术后预防性使用延迟出血高风险患者，表明延迟出血率为 6.2% [16]。 浦冈等。证明了 PuraStat 在 ESD 后预防迟发性出血和促进胃溃疡愈合的良好效果 [17]。 Bhandari 等人最近在 2018 年发表了一项研究。 其中 PuraStat 用于 100 名接受内窥镜切除术的患者，以评估安全性、可行性、止血效果和延迟出血率。 该研究表明 PuraStat 可有效控制出血，延迟出血率为 3% [18]。

   PuraStat 是一种新型止血剂，在多个外科/介入领域已发表止血安全性和有效性数据。 然而，关于内镜切除术后延迟出血的试验和观察数据有限。

   研究人员旨在评估 PuraStat 在预防结直肠 EMR 延迟出血方面的临床有效性、安全性和技术可行性。

2. 宗旨与目标

   进行一项前瞻性介入性多中心研究，以评估使用 PuraStat 预防结直肠 EMR 后延迟出血的效果。

   2.1 主要目标

   • 使用PuraStat（定义见上）评估结直肠EMR 后延迟出血的发生率。

   2.2 次要目标

   • 评估 PuraStat 用于预防胃肠道出血的技术可行性和易用性
   • 监测可能因使用 PuraStat 而引起的任何意外反应
   • 评估总体严重不良事件的发生率，例如息肉切除术后综合征、发烧、疼痛或穿孔。

3. 学习规划

   3.1 研究设计总结 这是一项前瞻性干预性多中心研究，旨在收集 PuraStat 在预防结直肠 EMR 后迟发性出血方面的临床有效性、安全性和可行性数据。

   3.2 主要和次要终点/结果测量

   主要终点 - 临床相关的延迟出血率（定义如上） 次要终点

   - 将 PuraStat 应用到所需站点的技术可行性

   • PuraStat 的应用持续时间
   • 与 PuraStat 相关的疑似意外严重不良反应 (SUSAR) 的发生
4. 研究参与者 4.1 研究环境

该研究将在多个参与地点进行，由葡萄牙马托西纽什的佩德罗伊斯帕诺医院担任赞助商

网站：

1. 佩德罗·伊斯帕诺医院，马托西纽什，葡萄牙
2. UZ 鲁汶 (Leuven)
3. 卡罗林斯卡大学医院（斯德哥尔摩）

4.2 研究参与者的总体描述

患者将分为以下类别：

1. 那些需要采取预防措施以防止高风险内窥镜切除术后未来胃肠道出血的患者：

   结直肠无蒂病灶 > 2cm

   4.3 资格标准纳入标准

   以下所有内容：

   • 在结肠或直肠中存在 1 个 >2cm 的病灶
   • 患者能够给予知情同意。
   • 18岁以上的患者。 排除标准

   以下任何一项：

   • 切除超过一个大的 (≥20mm) 息肉

   • 溃疡性病变（Paris III 形态学）

   • 具有侵入性成分的病变

   • 炎症性肠病

   • 健康状况不佳（美国麻醉医师协会 IV 级）

   • 通过内窥镜粘膜下剥离术切除

   • 不完整的电子病历

   • 在粘膜缺损处使用夹子

   • 以前曾尝试对同一病灶进行内窥镜切除术

   • 疑似固有肌层深度损伤

   • 凝血障碍（国际标准化比率>1.5，血小板

   • 怀孕

   将根据 ESGE 指南进行围手术期抗血小板药或抗凝药管理 [19]。

   “抗血小板治疗”类别包括阿司匹林、氯吡格雷、双重抗血小板治疗和其他抗凝血剂治疗。 不会停用阿司匹林，但会在 EMR 前 5 至 7 天常规停用噻吩并吡啶类药物，并在手术后第二天重新使用。 抗凝治疗类别包括用醋硝香豆素或华法林、非维生素 K 口服抗凝剂 (NOAC) 治疗和用低分子肝素进行桥接治疗。 将在手术前 5 天停用醋硝香豆素或华法林。 将按照推荐使用肝素桥接疗法。 手术前，国际标准化比值 (INR)

5. 抽样 本研究旨在调查 PuraStat 在减少结肠 EMR 后延迟出血方面的用途、有效性、可行性和安全性。 EMR 后结肠延迟出血的发生率在 5-9% 之间。 这是一项可行性研究，研究人员旨在纳入大约 144 名在 12 个月内接受 PuraStat 治疗的患者。

6. 研究程序 将设计一个专门的病例报告表 (CRF) 来收集数据点，并提供给所有参与的中心。 CRF 将包含研究所需的所有数据，但不包含可识别患者身份的详细信息。 所有参与该研究的内窥镜医师都将接受 PuraStat 使用方面的培训。 将对患者进行随访以寻找 [临床相关] 延迟出血的证据。

经验丰富的高级内窥镜医师（每人超过 100 个成功的 EMR）将使用传统或高清白光内窥镜执行程序。 用张开的钳子或用张开的圈套器的纵向边缘测量损伤大小。 根据文献，将使用含靛蓝胭脂红/亚甲蓝的提升溶液进行注射辅助 EMR。

ERBE 模型（VIO-200、VIO-300 或 VIO 3 将用于自动控制模式（Endocut-Q、ERBE Electromedizin®、Tübingen、德国）通过圈套尖端凝固、氩等离子体凝固或凝固来凝固粘膜下血管当内窥镜医师认为有必要时，将执行镊子。 如果在手术过程中发生出血（立即出血），将对选择性血管进行特定的预防措施并进行记录。

7.1 招募 研究人员预计所有参与中心将招募 144 名患者。

7.2 筛选和登记 理想情况下，所有符合研究纳入标准的患者都将被纳入，以避免潜在的偏倚。 将在适当的时间范围内向患者提供有关该程序的信息。 将前瞻性地从患者那里获得签署的知情同意书，以使用他们的数据以纳入研究。

7.3 研究评估 一个安全的电子数据库将用于数据输入。 外部评估员将在第 7 天和第 30 天通过电话访谈进行结肠镜检查后评估。

有关要收集的数据点示例，请参见下文：

A. 预内窥镜检查

• 患者人口统计（年龄、性别）
• 合并症（糖尿病、肾功能衰竭、心肺疾病）
• 抗凝剂和抗血小板剂的使用以及停止日期（如果适用）和桥接疗法（如果适用）
• ASA评分
• 以前的内窥镜治疗
• 内窥镜手术类型
• 血红蛋白和尿素（基线或入院时）
• 生命体征（血压、脉搏）

B. 内窥镜检查

- 手术日期

• 镇静方式（全身麻醉、异丙酚或清醒镇静）
• 内窥镜检查结果
• 切除开始和结束时间（间接评估切除难度）
• 用于上皮下隆起的 mL 生理盐水
• 使用的小鼓的类型和大小
• 切除程序的类型（息肉切除术、整块 EMR、分段 EMR）
• 病灶大小
• 病变部位
• 病变形态（如巴黎分类、NICE分类）
• 切除基底尺寸
• 残留病灶（是/否）
• 夹子、APC 或预防性凝血的辅助使用
• PuraStat 的适应症 - 作为预防出血的预防剂
• 在切除区域使用的 PuraStat 量 (mls)
• Purastat 应用的时间长度
• 易于应用：
• 导管堵塞（是/否）
• 覆盖的完整性（覆盖的出血区域的百分比）
• 术中并发症

C. 内窥镜检查后

• 上述定义的并发症（最多 30 天）
• 延迟穿孔（时间、治疗、结果）
• 延迟出血（时间、治疗、结果）
• 息肉切除术后综合征（时间、治疗、结果）
• 紧急手术（时间、治疗、结果）
• 死亡
• 导致住院/介入治疗的其他严重不良事件（心脏/呼吸系统）（时间、治疗、结果）
• 入院时长
• 跟进内窥镜检查结果（如适用 - 例如，在使用 PuraStat 的主要手术后 30 天内进一步控制再出血或延迟出血）

7.4 参与者中止/退出研究治疗 如果需要，患者可以选择在稍后阶段从数据库中退出他们的数据。

7.5 研究结束的定义每位患者在首次使用 PuraStat 后的 30 天内都被视为研究参与者。 最终研究结束日期为最后一位招募患者使用 PuraStat 后 30 天。

8. 干预 8.1 研究干预/治疗的描述 这是 PuraStat 的一项干预研究，用于预防性地减少结肠 EMR 后的延迟出血

PuraStat 以预装注射器的形式提供，目前有 1mL、3mL 和 5mL 注射器可供选择。 它通过穿过内窥镜工作通道（最小直径 2.8 毫米）的专用导管输送。 它在 EMR 程序结束时直接可视化应用于粘膜缺损，确保覆盖整个切除区域。

9. 安全性评估 当发生具有疑似意外严重不良反应特征的并发症时，（即 相关' - 也就是说，它是由任何研究程序的管理产生的；和“意外”——即事件类型未在制造商信息中列为预期事件，并且也是严重的——即导致死亡、危及生命、需要住院或延长住院时间、持续或严重残疾/无能力、先天性异常或其他重要医疗事件）站点将被要求将此报告给首席调查员，首席调查员将直接向制造商报告此信息。 首席调查员还将评估是否应将事件报告给当地监管机构。

10. 数据处理和记录保存 10.1 数据收集表格 在使用 PuraStat 的初始内窥镜检查后，数据将记录到专用 CFR 上。 然后，匿名数据表格将被输入到一个安全的密码保护的电子数据库中，该数据库具有适当的备份系统和安全协议。 数据库中不会存储可识别患者身份的数据。 数据收集表格和电子数据库将收集上述第 9.3 A-C 点所述的数据信息。

10.2 数据管理

所有数据都将按照流程的不同步骤插入到电子 CRF/纸质 CRF 中：结肠镜检查之前和之后以及随访期间。

并发症将通过电话或在手术后 7 天和 30 天的门诊访问期间以及在审查病历后进行外部评估。

所有严重的不良反应都将报告给数据安全监督委员会并由其审查。

每个患者都有一个识别码，可以匿名存储所有数据。

所有数据都将存储在一个匿名的电子密码保护数据库中，该数据库将由研究小组的一名成员和一名外部评估员（在每家医院）进行评估。

11. 数据分析 分析人群的描述

所有数据将被匿名存储。 将对所有纳入的所有患者进行意向治疗分析。 符合协议的分析将包括使用 PuraStat 实现完全粘膜缺损治疗的案例。

12. 伦理 12.1 参与者保密 研究人员将确保参与者的匿名性得到维护。 参与者将仅在 CRF 和任何电子数据库上被识别为参与者的代码。 所有文件都将安全存储，并且只有研究人员和授权人员才能访问。 该研究将遵守《数据保护法》，该法要求在可行的情况下尽快对数据进行匿名处理

12.2 其他伦理考虑 本研究将在每个机构研究伦理委员会批准的情况下进行。 将按照人用药物（临床试验）法规（2004）、国际临床试验质量管理规范协调会议（ICH GCP）指南和世界协会赫尔辛基宣言（1964）和苏格兰（2000）修正案进行.

患者的机密性将始终得到维护。 不会披露或复制任何可以识别患者身份的信息。 如果 PuraStat 的其他研究产生新的相关信息（例如关于安全性或有效性概况），赞助商将对此进行审查并适当地向研究参与者传播信息。

12.3 赫尔辛基宣言 本研究将按照赫尔辛基宣言（1964）和苏格兰（2000）修正案进行。

13. 融资和保险 该设备带有 CE 标志，并由公司提供产品责任保险，可根据要求提供相关证据。 由于止血装置将由制造商 3-D Matrix 免费提供用于研究目的，因此不会产生与研究相关的额外治疗费用。

14. 资源、设备和物理设施

所有纳入的中心都有大量的治疗性内窥镜检查，即结肠和直肠的内窥镜粘膜切除术。

所有参与的内镜医师在结直肠病变的 EMR 方面都具有丰富的专业知识。 所有程序都将使用高清内窥镜检查进行，并具有病变特征。 ERBE 电外科装置将用于上述所有手术。

15. 传播和结果 数据分析将在国内和国际会议上展示。 结果随后将发表在同行评审的科学期刊上，并传播给相关的患者群体。