Účinnost PuraStat pro prevenci opožděného krvácení po endoskopické resekci kolorektálních lézí

1. POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ

   Endoskopická resekce se často používá k léčbě benigních a časných neoplastických gastrointestinálních (GI) lézí. Krvácení se může objevit během nebo po endoskopické resekci sliznice a může ovlivnit morbiditu a mortalitu pacienta. Po kolorektální endoskopické mukózní resekci (EMR) se rychlost opožděného krvácení může pohybovat mezi 5 a 9 % [1, 2]. K prevenci nebo léčbě krvácení po polypektomii lze použít několik endoskopických hemostatických terapií založených na koagulaci, klipování nebo adrenalinu.

   Adrenalin má dočasný účinek, je spojen se snížením časného krvácení po polypektomii, ale nesnižuje riziko opožděného krvácení [3]. Použití koagulačních kleští může být spojeno s komplikacemi, jako je perforace [4] a nekróza [5], a jeho role v prevenci opožděného krvácení není dosud stanovena [3]. V tomto kontextu mohou být použity různé hemoklipy. Jejich použití však může být v některých oblastech tlustého střeva technicky obtížné a může být obtížnější nasadit a zůstat na místě po dlouhou dobu v levém tlustém střevě a konečníku, kde je tlustší stěna tlustého střeva [6]. Klipy jsou účinné při úplném uzavření slizničních defektů pouze v 57 % případů [7] [6], což má vliv na prevenci opožděného krvácení. Většina studií hodnotících tyto různé strategie je prováděna ve velkoobjemových centrech s vysokou odborností v oblasti endoskopické terapie.

   Existuje potřeba bezpečné, účinné a přátelské k použití preventivní hemostatické terapie, která by se snadněji nasazovala, bez ohledu na velikost slizničního defektu, lokalizaci a odbornost endoskopisty.

   PuraStat je syntetický samoskládající se vodný peptid, který se rychle ionizuje a vytváří síť nanovláken, když přijde do kontaktu s krví nebo iontovou tekutinou. Je to bezpečný, nebiogenní, biokompatibilní, vstřebatelný peptidový hydrogel bez rizika přenosu infekce a je dostupný v 1ml, 3ml a 5ml injekčních stříkačkách. Stříkačka je připojena k vyhrazenému endoskopickému katétru, který je umístěn přes pracovní kanál endoskopu. Je označen CE a je indikován pro použití pro hemostázu v následujících situacích, se kterými se setkáváme během chirurgického zákroku, kdy je hemostáza podvázáním nebo standardními prostředky nedostatečná nebo nepraktická: krvácení z malých krevních cév a výtok z kapilár parenchymu pevných orgánů, výtok z cév anastomózy, krvácení z malých krevních cév a vytékání z kapilár GI traktu po chirurgických zákrocích. PuraStat je také indikován ke snížení opožděného krvácení po výkonech gastrointestinální endoskopické submukózní disekce (ESD) v tlustém střevě.

   Studie naznačují, že PuraStat může mít širokou škálu výhod, včetně hemostázy a regenerace měkkých tkání [8–18].

   Studie s 25 pacienty v kardiovaskulární chirurgii s PuraStat ukázala, že nedochází k pooperačnímu krvácení nebo nežádoucím účinkům [8]. Ohri et al. 2018 publikovali studii proveditelnosti a účinnosti v kardiochirurgii dospělých u 50 pacientů, v níž dospěli k závěru, že PuraStat je snadno použitelný a účinný hemostatický prostředek v širokém spektru kardiálních výkonů [9]. Kromě toho Ananda et al provedli v roce 2017 studii hemostatické účinnosti a proveditelnosti u 60 pacientů v ORL turbinátové chirurgii bez ucpání nosu, která prokázala, že u všech pacientů nebylo pozorováno žádné pooperační opětovné krvácení a hojení probíhalo dobře bez tvorby adhezí[10]. . Pilotní GI studie s 12 pacienty hodnotila hemostatickou účinnost PuraStatu po endoskopické resekci neoplazie žaludku a PuraStat byl shledán účinným [15]. Pioche a kol. v roce 2016 provedli studii PuraStat užívanou profylakticky po endoskopické resekci u pacientů s vysokým rizikem opožděného krvácení, která prokázala opožděnou míru krvácení 6,2 % [16]. Uraoka a kol. prokázali použití PuraStat pro prevenci opožděného krvácení a zlepšení hojení žaludečních vředů po ESD s dobrým efektem [17]. Naposledy v roce 2018 byla publikována studie Bhandari et al. kde byl PuraStat použit u 100 pacientů podstupujících endoskopickou resekci k posouzení bezpečnosti, proveditelnosti, hemostatické účinnosti a opožděné míry krvácení. Tato studie prokázala, že PuraStat je účinný při kontrole krvácení a opožděné krvácení o 3 % [18].

   PuraStat je nový hemostatický přípravek s publikovanými údaji o hemostatické bezpečnosti a účinnosti v řadě chirurgických / intervenčních oblastí. Existují však omezené údaje ze studií a pozorování ve vztahu k opožděnému krvácení po endoskopické resekci.

   Cílem výzkumných pracovníků je vyhodnotit klinickou účinnost, bezpečnost a technickou proveditelnost PuraStat v prevenci opožděného krvácení po kolorektálním EMR.

2. CÍLE A CÍLE

   Provést prospektivní intervenční, multicentrickou studii k vyhodnocení použití PuraStat k prevenci opožděného krvácení po kolorektální EMR.

   2.1 Primární cíl

   • Vyhodnotit výskyt opožděného krvácení po kolorektální EMR pomocí PuraStat (definice výše).

   2.2 Sekundární cíle

   • Posoudit technickou proveditelnost a snadnost použití přípravku PuraStat při použití v prevenci gastrointestinálního krvácení
   • Sledování jakýchkoli neočekávaných reakcí, které lze přičíst použití PuraStat
   • Vyhodnotit výskyt celkových závažných nežádoucích účinků, jako je post-polypektomický syndrom, horečka, bolest nebo perforace.

3. STUDOVAT DESIGN

   3.1 Shrnutí uspořádání studie Toto je prospektivní intervenční, multicentrická studie s cílem shromáždit údaje o klinické účinnosti, bezpečnosti a proveditelnosti přípravku PuraStat v prevenci opožděného krvácení po kolorektální EMR.

   3.2 Primární a sekundární koncové body / výstupní opatření

   Primární koncový bod – klinicky relevantní opožděná rychlost krvácení (jak je definováno výše) Sekundární koncové body

   - Technická proveditelnost aplikace PuraStat na požadované místo

   • Délka aplikace PuraStat
   • Výskyt suspektních neočekávaných závažných nežádoucích reakcí (SUSAR) souvisejících s PuraStat
4. ÚČASTNÍCI STUDIE 4.1 Nastavení studia

Výzkum bude proveden na několika zúčastněných místech, přičemž sponzorem bude nemocnice Pedro Hispano, Matosinhos, Portugalsko.

Weby:

1. Nemocnice Pedro Hispano, Matosinhos, Portugalsko
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Univerzitní nemocnice Karolinska (Stockholm)

4.2 Celkový popis účastníků studie

Pacienti budou spadat do níže uvedené kategorie:

1. Ti, kteří vyžadují profylaktická opatření k prevenci budoucího GI krvácení po vysoce rizikové endoskopické resekci:

   Kolorektální nestopkaté léze > 2 cm

   4.3 Kritéria způsobilosti Kritéria zařazení

   Všechny následující:

   • Přítomnost 1 léze > 2 cm v tlustém střevě nebo konečníku
   • Pacienti schopni dát informovaný souhlas.
   • Pacienti starší 18 let. Kritéria vyloučení

   NĚKTERÝ z následujících:

   • resekce více než jednoho velkého (≥20 mm) polypu

   • ulcerovaná léze (morfologie Paris III)

   • léze s invazivní složkou

   • zánětlivé onemocnění střev

   • špatný zdravotní stav (třída IV Americké společnosti anesteziologů)

   • resekce endoskopickou submukózní disekcí

   • neúplné EMR

   • použití klipů v defektu sliznice

   • předchozí pokusy o endoskopickou resekci stejné léze

   • podezření na hluboké poškození muscularis propria

   • porucha koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr >1,5, trombocyty

   • těhotenství

   Periprocedurální management antiagregancií nebo antikoagulancii bude prováděn podle doporučení ESGE [19].

   Kategorie „protidestičková terapie“ zahrnovala léčbu aspirinem, klopidogrelem, dvojitou protidestičkovou terapií a dalšími antiagregancii. Aspirin nebude vysazen, ale thienopyridiny budou běžně vysazeny 5 až 7 dní před EMR a znovu zavedeny den po výkonu. Kategorie antikoagulační terapie zahrnuje léčbu acenokumarolem nebo warfarinem, nonvitamin K perorálními antikoagulancii (NOAC) a překlenovací léčbu nízkomolekulárním heparinem. Acenocumarol nebo warfarin budou vysazeny 5 dní před výkonem. Podle doporučení bude použita překlenovací terapie heparinem. Před zákrokem se stanoví mezinárodní normalizovaný poměr (INR)

5. ODBĚR VZORKŮ Cílem této studie je prozkoumat použití, účinnost, proveditelnost a bezpečnost přípravku PuraStat při snižování opožděného krvácení po EMR v tlustém střevě. Opožděné krvácení do tlustého střeva po EMR je zaznamenáno mezi 5-9 %. Toto je studie proveditelnosti, kde se výzkumníci zaměřují na zahrnutí přibližně 144 pacientů léčených přípravkem PuraStat po dobu 12 měsíců.

6. POSTUPY STUDIE Bude navržen a zpřístupněn všem zúčastněným centrům vyhrazený formulář pro hlášení případu (CRF) pro zachycení datových bodů. CRF bude obsahovat všechna data potřebná pro studii, ale žádné detaily identifikovatelné pacientem. Všichni endoskopisté účastnící se studie budou vyškoleni v používání PuraStat. Pacienti budou sledováni kvůli důkazům [klinicky relevantního] opožděného krvácení.

Zkušení starší endoskopisté (>100 úspěšných EMR každý) provedou procedury pomocí konvenčních endoskopů nebo endoskopů s vysokým rozlišením bílého světla. Velikost léze bude měřena buď otevřenými kleštěmi nebo podélným okrajem otevřené smyčky. Injekčně asistovaná EMR s liftingovým roztokem s indigokarminem/methylenovou modří bude provedena podle literatury.

Modely ERBE (VIO-200, VIO-300 nebo VIO 3 budou používány v automatickém řízeném režimu (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Německo) Koagulace submukózních cév pomocí koagulace hrotu snare, argonové plazmové koagulace nebo koagulace kleště budou provedeny, když to endoskopista považoval za nutné. Pokud během výkonu dojde ke krvácení (okamžité krvácení), budou provedena a zaznamenána specifická profylaktická opatření na selektivních cévách.

7.1 Nábor Vyšetřovatelé předpokládají, že všechna zúčastněná centra přijmou 144 pacientů.

7.2 Screening a zařazení V ideálním případě budou všichni pacienti, kteří splňují kritéria pro zařazení do studie, osloveni pro zařazení, aby se předešlo možnému zkreslení. Pacientům budou poskytnuty informace o zákroku ve vhodném časovém rámci. Podepsaný informovaný souhlas bude prospektivně získán od pacienta pro použití jeho údajů pro zařazení do studie.

7.3 Studie Assessment Pro zadávání dat bude použita zabezpečená elektronická databáze. Hodnocení po kolonoskopii bude provedeno po 7 a 30 dnech externím posuzovatelem prostřednictvím telefonického rozhovoru.

Níže naleznete ukázky datových bodů, které mají být shromážděny:

A. Preendoskopie

• Demografie pacientů (věk, pohlaví)
• Komorbidity (diabetes, selhání ledvin, kardiorespirační)
• Používání antikoagulancií a antiagregancií a datum ukončení (pokud je to vhodné) a překlenovací terapie (pokud existuje)
• Skóre ASA
• Předchozí endoskopická léčba
• Typ endoskopického výkonu
• Hemoglobin a močovina (na začátku nebo při přijetí)
• Vitální funkce (krevní tlak, puls)

B. Při endoskopii

- Datum postupu

• Způsob sedace (celková anestezie, propofol nebo sedace při vědomí)
• Endoskopické nálezy
• Čas začátku a konce resekce (nepřímé hodnocení obtížnosti resekce)
• ml fyziologického roztoku pro subepiteliální lyfting
• Typ a velikost použité smyčky
• Typ resekčního výkonu (polypektomie, en bloc EMR, částečná EMR)
• Velikost léze
• Lokalizace léze
• Morfologie lézí (např. klasifikace Paris, klasifikace NICE)
• Velikost resekční báze
• Zbytková léze (A/N)
• Doplňkové použití klipů, APC nebo profylaktické koagulace
• Indikace pro PuraStat - jako profylaktický prostředek k prevenci krvácení
• Množství použitého PuraStat (ml) na resekovanou plochu
• Délka v době aplikace Purastat
• Snadná aplikace:
• Zablokování katétru (A/N)
• Úplnost pokrytí (% pokrytí krvácející oblasti)
• Intraprocedurální komplikace

C. Postendoskopie

• Komplikace (až 30 dní), jak je definováno výše
• Zpožděná perforace (čas, léčba, výsledek)
• Opožděné krvácení (čas, léčba, výsledek)
• Postpolypektomický syndrom (čas, léčba, výsledek)
• Pohotovostní operace (čas, léčba, výsledek)
• Smrt
• Jiné závažné nežádoucí příhody (kardiální/respirační) vedoucí k hospitalizaci/intervenční léčbě (čas, léčba, výsledek)
• Délka hospitalizace
• Následné endoskopické nálezy (pokud je to vhodné – např. pro další léčbu opětovného krvácení nebo opožděného krvácení do 30 dnů od primárního výkonu, kde byl použit PuraStat)

7.4 Ukončení/stažení účastníků ze studijní léčby Pacienti budou mít možnost později, pokud si to budou přát, stáhnout svá data z databáze.

7.5 Definice konce studie Každý pacient je považován za účastníka studie po dobu 30 dnů po prvním použití PuraStat. Konečné datum ukončení studie je 30 dní po použití PuraStat u posledního přijatého pacienta.

8. INTERVENCE 8.1 Popis studie Intervence / Léčba Toto je intervenční studie PuraStat používaná profylakticky ke snížení opožděného krvácení po EMR v tlustém střevě

PuraStat se dodává v předplněné injekční stříkačce a je v současné době dostupný v 1ml, 3ml a 5ml injekčních stříkačkách. Dodává se prostřednictvím speciálního katétru procházejícího pracovním kanálem (minimální průměr 2,8 mm) endoskopu. Aplikuje se do slizničního defektu pod přímou vizualizací na konci procedury EMR, přičemž je zajištěno pokrytí celé resekované oblasti.

9. POSOUZENÍ BEZPEČNOSTI Pokud se vyskytne komplikace, která má znaky podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci (tj. související“ – to znamená, že vyplynula z administrace některého z výzkumných postupů; a „neočekávaný“ – to znamená, že typ události není uveden v informacích výrobce jako očekávaný výskyt a je také závažný – to znamená, že má za následek smrt, ohrožuje život, vyžaduje hospitalizaci nebo prodlouženou hospitalizaci, trvalé nebo významné postižení/neschopnost , vrozená anomálie nebo jiná důležitá lékařská příhoda) budou požádáni, aby to oznámili hlavnímu zkoušejícímu a hlavní zkoušející tuto informaci oznámí přímo výrobci. Hlavní vyšetřovatel také posoudí, zda by událost měla být nahlášena místnímu regulačnímu úřadu.

10. MANIPULACE S DATAMI A UCHOVÁVÁNÍ ZÁZNAMŮ 10.1 Formuláře pro sběr dat Data budou zaznamenána do vyhrazeného CFR po počáteční endoskopii, kde byl použit PuraStat. Formulář s anonymizovanými údaji bude poté vložen do zabezpečené elektronické databáze chráněné heslem s příslušnými záložními systémy a zavedenými bezpečnostními protokoly. V databázi nebudou uložena žádná data umožňující identifikaci pacienta. Formuláře pro sběr dat a elektronická databáze zachycují informace o datech popsaných výše v bodech 9.3 A-C.

10.2 Správa dat

Všechna data budou vložena do e-CRF/papírového CRF v různých krocích procesu: před a bezprostředně po kolonoskopii a během sledování.

Komplikace budou externě posouzeny telefonicky nebo při návštěvě kliniky 7. a 30. den po výkonu a po kontrole zdravotnické dokumentace.

Všechny závažné nežádoucí účinky budou hlášeny a přezkoumány výborem pro sledování bezpečnosti dat.

Každý pacient bude mít identifikační kód, který umožní anonymizované ukládání všech údajů.

Všechna data budou uložena v anonymizované elektronické databázi chráněné heslem, kterou bude posuzovat jeden člen výzkumné skupiny a jeden externí hodnotitel (v každé nemocnici).

11. ANALÝZA DAT Popis populací analýzy

Všechna data budou anonymizována. Analýza záměru léčit bude provedena u všech zahrnutých všech pacientů. Analýza podle protokolu bude zahrnovat případy, kdy je dosaženo úplného ošetření defektu sliznice pomocí PuraStat.

12. ETIKA 12.1 Důvěrnost účastníků Zaměstnanci studie zajistí zachování anonymity účastníků. Účastníci budou identifikováni pouze číselným kódem účastníka na CRF a jakékoli elektronické databázi. Všechny dokumenty budou bezpečně uloženy a přístupné pouze studijním pracovníkům a oprávněným pracovníkům. Studie bude v souladu se zákonem o ochraně osobních údajů, který vyžaduje, aby byla data anonymizována, jakmile to bude praktické

12.2 Další etické úvahy Tato studie bude provedena pod podmínkou schválení etickou komisí výzkumu každé instituce. Bude prováděna v souladu s předpisy o humánní medicíně (klinické hodnocení) (2004), pokyny Mezinárodní konference pro harmonizaci správné klinické praxe (ICH GCP) a dodatky k Deklaraci Světové asociace z Helsinek (1964) a Skotska (2000). .

Po celou dobu bude zachována důvěrnost pacienta. Nebudou zveřejněny ani reprodukovány žádné informace, pomocí kterých by bylo možné identifikovat pacienty. Pokud by se objevily nové relevantní informace z jiných studií o PuraStat (např. o profilu bezpečnosti nebo účinnosti), sponzor je zkontroluje a informace vhodným způsobem rozšíří mezi účastníky studie.

12.3 Helsinská deklarace Studie bude provedena v souladu s dodatky Helsinské deklarace (1964) a Skotska (2000).

13. FINANCOVÁNÍ A POJIŠTĚNÍ Zařízení má označení CE a je kryto pojištěním odpovědnosti za výrobek od společnosti, jehož doklad lze na vyžádání poskytnout. Se studií nebudou spojeny žádné nadměrné náklady na léčbu, protože hemostatické zařízení bude pro účely studie poskytnuto zdarma výrobcem, 3-D Matrix.

14. ZDROJE, VYBAVENÍ A FYZICKÁ ZAŘÍZENÍ

Všechna zahrnutá centra disponují velkým objemem terapeutické endoskopie, zejména endoskopické resekce sliznice v tlustém střevě a konečníku.

Všichni zúčastnění endoskopisté mají vysokou odbornost v oblasti EMR kolorektálních lézí. Všechny výkony budou prováděny endoskopií s vysokým rozlišením s charakterizací lézí. Elektrochirurgické jednotky ERBE budou použity ve všech výše popsaných postupech.

15. ŠÍŘENÍ A VÝSLEDKY Analýza dat bude prezentována na národních a mezinárodních konferencích. Výsledky budou následně publikovány v recenzovaných vědeckých časopisech a distribuovány příslušným skupinám pacientů.