結腸直腸病変の内視鏡的切除後の遅延出血の予防に対する PuraStat の有効性

1. 背景と理論的根拠

   内視鏡的切除は、良性および初期の腫瘍性胃腸 (GI) 病変の管理に頻繁に使用されます。 出血は、内視鏡的粘膜切除中または切除後に発生する可能性があり、患者の罹患率と死亡率に影響を与える可能性があります。 結腸直腸内視鏡的粘膜切除術 (EMR) の後、遅延出血率は 5 ～ 9% の範囲になる場合があります [1、2]。 ポリープ切除後の出血を予防または治療するために、凝固、クリッピング、またはアドレナリンに基づくいくつかの内視鏡的止血療法が使用される場合があります。

   アドレナリンには一時的な効果があり、ポリープ切除後の早期出血の減少に関連していますが、遅発性出血のリスクは減少しません [3]。 凝固鉗子の使用は、穿孔 [4] や壊死 [5] などの合併症を伴う可能性があり、遅発性出血の予防に対するその役割はまだ確立されていません [3]。 このコンテキストでは、異なるヘモクリップが適用される場合があります。 しかし、一部の結腸領域ではそれらの使用が技術的に困難である可能性があり、結腸壁がより厚い左結腸および直腸で展開して長期間所定の位置に留まることはより困難である可能性があります[6]。 クリップは、症例の 57% のみで粘膜欠損の完全な閉鎖に有効であり [7] [6]、それは遅発性出血の防止に影響を与えます。 これらのさまざまな戦略を評価する研究のほとんどは、内視鏡治療に関する高度な専門知識を備えた大規模センターで実施されています。

   粘膜欠損のサイズ、位置、および内視鏡専門医の専門知識に関係なく、展開がより簡単な、安全で効果的で使いやすい予防止血療法が必要です。

   PuraStat は、血液またはイオン液体と接触すると急速にイオン化してナノファイバーのネットワークを形成する合成自己組織化水性ペプチドです。 これは、感染伝播のリスクがなく、安全で非生物起源、生体適合性、再吸収性のペプチド ヒドロゲルであり、1ml、3ml、および 5ml の注射器で入手できます。 注射器は、内視鏡の作業チャネルを通して配置される専用の内視鏡カテーテルに接続されます。 CE マークが付けられており、手術中に、結紮または標準的な手段による止血が不十分または実用的でない場合に遭遇する次の状況での止血に使用するように指示されています。吻合、小さな血管からの出血、および外科的処置後の消化管の毛細血管からの滲出。 PuraStat は、結腸の消化管内視鏡的粘膜下層剥離術 (ESD) 処置後の遅延出血の軽減にも適応しています。

   研究によると、PuraStat には止血や軟部組織の再生など、幅広い利点があることが示唆されています [8-18]。

   PuraStat を使用した心臓血管手術における 25 人の患者の研究では、術後の出血や有害事象がないことが示されました [8]。 Ohri et al. 2018 は、成人の心臓手術における 50 人の患者の実現可能性と有効性の研究を発表し、PuraStat は幅広い心臓手術において使いやすく効果的な止血剤であると結論付けました [9]。 さらに、Ananda et al. は 2017 年に 60 人の患者を対象とした鼻パッキングなしの耳鼻咽喉科鼻甲介手術における止血効果と実現可能性の研究を実施し、すべての患者で術後の再出血が観察されず、癒着形成がなくても治癒が良好であることを実証しました[10]。 . 胃腫瘍の内視鏡的切除後の PuraStat の止血効果を評価した 12 人の患者の GI パイロット研究が実施され、PuraStat が有効であることが判明しました [15]。 ピオッシュ等。 2016 年に、遅発性出血のリスクが高い患者の内視鏡的切除後に予防的に使用された PuraStat の研究を実施し、6.2% の遅発性出血率を示しました [16]。 浦岡ら。遅発性出血を防ぎ、ESD後の胃潰瘍の治癒を促進するためのPuraStatの使用を実証し、良好な効果を示しました[17]。 最近では、2018 年に Bhandari らによって研究が発表されました。 PuraStat は、内視鏡的切除を受ける 100 人の患者に使用され、安全性、実現可能性、止血効果、出血遅延率を評価しました。 この研究では、PuraStat が出血の制御に効果的であり、遅延出血率が 3% であることが示されました [18]。

   PuraStat は、多くの外科/介入分野で発表された止血の安全性と有効性のデータを持つ新しい止血剤です。 ただし、内視鏡的切除後の遅延出血に関する試験および観察データは限られています。

   研究者は、結腸直腸後 EMR 遅延出血の予防における PuraStat の臨床的有効性、安全性、および技術的実現可能性を評価することを目指しています。

2. 目的と目的

   結腸直腸EMR後の遅延出血の予防のためのPuraStatの使用を評価するための前向き介入多施設研究を実施すること。

   2.1 主な目的

   • PuraStat を使用して結腸直腸 EMR 後の遅延出血の発生率を評価する (上記の定義)。

   2.2 副次的な目的

   • 消化管出血の予防に使用する場合の PuraStat の技術的実現可能性と使いやすさを評価する
   • PuraStat の使用に起因する可能性のある予期しない反応を監視する
   • ポリープ切除後症候群、発熱、痛み、穿孔などの全体的な重篤な有害事象の発生率を評価すること。

3. 研究デザイン

   3.1 研究デザインの要約 これは、結腸直腸 EMR 後の遅延出血の予防における PuraStat の臨床的有効性、安全性、および実現可能性に関するデータを収集するための前向き介入多中心研究です。

   3.2 一次および二次エンドポイント/アウトカム指標

   一次エンドポイント - 臨床的に関連する遅延出血率 (上記で定義) 二次エンドポイント

   - 希望する部位への PuraStat 適用の技術的実現可能性

   • PuraStatの適用期間
   • PuraStatに関連する予期せぬ重篤な有害反応の疑い（SUSAR）の発生
4. 研究参加者 4.1 研究環境

この研究は、ポルトガルのマトシンホスにあるペドロ イスパノ病院をスポンサーとして、複数の参加施設で実施されます。

サイト:

1. ペドロ イスパノ病院、マトシンホス、ポルトガル
2. UZ ルーベン (ルーベン)
3. カロリンスカ大学病院 (ストックホルム)

4.2 調査参加者の概要

患者は以下のカテゴリーに分類されます。

1. リスクの高い内視鏡的切除後の将来の消化管出血を防ぐための予防措置が必要なもの：

   結腸直腸の無茎性病変 > 2cm

   4.3 適格基準 包含基準

   以下のすべて:

   • 結腸または直腸に2cmを超える病変が1つ存在する
   • -インフォームドコンセントを与えることができる患者。
   • 18歳以上の患者。 除外基準

   次のいずれか:

   •複数の大きな（20mm以上）ポリープの切除

   • 潰瘍性病変 (Paris III の形態)

   •侵襲性成分を伴う病変

   • 炎症性腸疾患

   • 健康状態が悪い（米国麻酔学会クラス IV）

   • 内視鏡的粘膜下層解剖による切除

   •不完全なEMR

   • 粘膜欠損部でのクリップの使用

   • 同じ病変の内視鏡的切除の以前の試み

   •固有筋層の深い損傷の疑い

   •凝固障害（国際正規化比>1.5、血小板

   • 妊娠

   抗血小板薬または抗凝固薬による周術期管理は、ESGE ガイドラインに従って実施されます [19]。

   「抗血小板療法」のカテゴリーには、アスピリン、クロピドグレル、二重抗血小板療法、およびその他の抗凝集薬による治療が含まれていました。 アスピリンは中止されませんが、チエノピリジンは EMR の 5 ～ 7 日前に定期的に中止され、手順の翌日に再導入されます。 抗凝固療法のカテゴリーには、アセノクマロールまたはワルファリン、非ビタミン K 経口抗凝固薬 (NOAC) による治療、および低分子量ヘパリンによる架橋療法が含まれます。 アセノクマロールまたはワルファリンは、処置の5日前に中止されます。 推奨されるように、ヘパリンによるブリッジ療法が使用されます。 手続き前に、国際正規化比率（INR）

5.サンプリング この研究は、結腸での EMR 後の遅延出血の減少における PuraStat の使用、有効性、実現可能性、および安全性を調査することを目的としています。 EMR 後の結腸での遅延出血は、5 ～ 9% と記録されています。 これは、研究者が 12 か月間 PuraStat で治療された約 144 人の患者を含めることを目指した実現可能性調査です。

6. 研究手順 データポイントを取得するための専用のケースレポートフォーム (CRF) が作成され、すべての参加センターで利用できるようになります。 CRF には、研究に必要なすべてのデータが含まれますが、患者を特定できる詳細は含まれません。 研究に参加するすべての内視鏡医は、PuraStat の使用について訓練を受けます。 患者は、[臨床的に関連する]遅延出血の証拠について追跡調査されます。

経験豊富な上級内視鏡医 (それぞれ 100 人以上の成功した EMR) が、従来のまたは高解像度の白色光内視鏡を使用して手順を実行します。 病変のサイズは、開いた鉗子または開いたスネアの縦方向の端で測定されます。 インジゴカルミン/メチレンブルーを含むリフティング溶液を用いた注射支援EMRは、文献に従って実施されます。

ERBE モデル (VIO-200、VIO-300 または VIO 3 は、自動制御モードで使用されます (Endocut-Q、ERBE Electromedizin®、テュービンゲン、ドイツ) スネア チップ凝固、アルゴン プラズマ凝固または凝固による粘膜下血管の凝固鉗子は、内視鏡医が必要と判断したときに実行されます。 処置中に出血が発生した場合 (即時出血)、特定の血管に対する特定の予防措置が実施され、記録されます。

7.1 募集 研究者は、すべての参加センターが 144 人の患者を募集すると予想しています。

7.2 スクリーニングと登録 理想的には、潜在的なバイアスを避けるために、研究の選択基準を満たすすべての患者に選択を求める。 患者には、適切な時間枠で手順に関する情報が提供されます。 署名されたインフォームドコンセントは、研究に含めるためのデータの使用のために患者から前向きに取得されます。

7.3 試験の評価 データ入力には安全な電子データベースが使用されます。 大腸内視鏡検査後の評価は、外部の評価者が電話インタビューによって7日目と30日目に実施されます。

収集されるデータ ポイントのサンプルについては、以下を参照してください。

A. 内視鏡検査前

• 患者の人口統計（年齢、性別）
• 合併症（糖尿病、腎不全、心肺機能）
• 抗凝固薬と抗血小板薬の使用と中止日（該当する場合）およびブリッジ療法（該当する場合）
• ASA スコア
• 以前の内視鏡治療
• 内視鏡手術の種類
• ヘモグロビンと尿素（ベースライン時または入院時）
• バイタルサイン（血圧、脈拍）

B. 内視鏡検査時

- 手続き日

• 鎮静方法（全身麻酔、プロポフォール、意識下鎮静）
• 内視鏡所見
• 切除の開始と終了の時間（切除の難しさの間接評価）
• 上皮下リフト用生理食塩水の mL
• 使用するスネアの種類とサイズ
• 切除術の種類（ポリペクトミー、一括EMR、分割EMR）
• 病変の大きさ
• 病変の位置
• 病変の形態（パリ分類、NICE分類など）
• 切除ベースのサイズ
• 残存病変 (Y/N)
• クリップ、APCまたは予防的凝固の補助的使用
• PuraStatの適応症 - 出血を防ぐ予防薬として
• 切除領域で使用された PuraStat の量 (ml)
• Purastat の適用期間の長さ
• 適用の容易さ:
• カテーテルの閉塞 (Y/N)
• カバレッジの完全性 (カバーされた出血領域の%)
• 処置内合併症

C. 内視鏡検査後

• 上記で定義された合併症（最大30日）
• 穿孔の遅延（時間、治療、転帰）
• 出血の遅れ（時間、治療、転帰）
• ポリープ切除後症候群 (時間、治療、転帰)
• 緊急手術（時間、治療、結果）
• 死
• 入院/介入治療（時間、治療、結果）につながるその他の重篤な有害事象（心臓/呼吸器）
• 入院期間
• 内視鏡所見のフォローアップ (該当する場合 - PuraStat が使用された初回処置から 30 日以内の再出血または遅延出血のさらなる管理など)

7.4 研究治療からの参加者の中止/撤回 患者は、必要に応じて、後の段階でデータベースからデータを撤回することを選択できます。

7.5 研究終了の定義 各患者は、PuraStat の最初の使用後 30 日間、研究参加者と見なされます。 最終試験終了日は、PuraStat が募集された最後の患者に使用されてから 30 日後です。

8. 介入 8.1 研究介入/治療の説明 これは、結腸での EMR 後の遅延出血を減らすために予防的に使用される PuraStat の介入研究です。

PuraStat は充填済みシリンジで提供され、現在 1mL、3mL、および 5mL シリンジで入手できます。 これは、内視鏡の作業チャネル (最小直径 2.8 mm) を通過する専用のカテーテルを介して送達されます。 これは、EMR手順の最後に直接可視化された粘膜欠損に適用され、切除領域全体を確実にカバーします。

9. 安全性の評価 関連」 - つまり、研究手順のいずれかの管理から生じたものです。および「予期しない」-つまり、イベントのタイプがメーカーの情報に予想される発生としてリストされておらず、深刻でもあります-つまり、死亡につながる、生命を脅かす、入院または長期の入院が必要、持続的または重大な障害/不能、先天性異常またはその他の重要な医学的事象) サイトは、これを主任調査官に報告するよう求められ、主任調査官はこの情報を製造業者に直接報告します。 主任調査官はまた、イベントを地元の規制当局に報告する必要があるかどうかを評価します。

10. データの取り扱いと記録管理 10.1 データ収集フォーム データは、PuraStat が使用された最初の内視鏡検査の後、専用の CFR に記録されます。 匿名化されたデータ フォームは、適切なバックアップ システムとセキュリティ プロトコルを備えた、パスワードで保護された安全な電子データベースに入力されます。 患者を特定できるデータはデータベースに保存されません。 データ収集フォームと電子データベースは、ポイント 9.3 A-C に関する上記のデータに関する情報を収集します。

10.2 データ管理

すべてのデータは、プロセスのさまざまなステップに沿って e-CRF/紙の CRF に挿入されます: 大腸内視鏡検査の前と直後、およびフォローアップ中。

合併症は、電話または診療所訪問中に、手順の7日後および30日後、および医療記録のレビュー後に外部から評価されます。

すべての重大な有害事象は、データ安全監視委員会に報告され、審査されます。

各患者には、すべてのデータの匿名化された保存を可能にする識別コード番号があります。

すべてのデータは、匿名化された電子パスワードで保護されたデータベースに保存され、研究グループの 1 人のメンバーと 1 人の外部評価者 (各病院) によって評価されます。

11. データ分析 分析母集団の説明

すべてのデータは匿名化されて保存されます。 分析を治療する意図は、含まれるすべての患者で実行されます。 プロトコルごとの分析には、PuraStat による完全な粘膜欠損治療が達成されたケースが含まれます。

12. 倫理 12.1 参加者の機密保持 研究スタッフは、参加者の匿名性が維持されることを保証します。 参加者は、CRF および電子データベース上の参加者のコード番号のみで識別されます。 すべての文書は安全に保管され、研究スタッフと許可された担当者のみがアクセスできます。 この研究は、データを匿名化することが実際的になり次第、データを匿名化することを要求するデータ保護法に準拠します。

12.2 その他の倫理的考慮事項 この研究は、各機関の研究倫理委員会による承認を条件として実施されます。 これは、ヒト用医薬品（臨床試験）規則（2004 年）、適正臨床実践の調和のための国際会議（ICH GCP）ガイドライン、ヘルシンキの世界協会宣言（1964 年）およびスコットランド（2000 年）の改正に従って実施されます。 .

患者様の秘密は厳守いたします。 患者を特定できる情報を開示または複製することはありません。 PuraStat に関する他の研究から新しい関連情報が得られた場合 (安全性または有効性プロファイルなど)、スポンサーはこれを確認し、研究参加者に適切に情報を広めます。

12.3 ヘルシンキ宣言 調査は、ヘルシンキ宣言 (1964 年) およびスコットランド (2000 年) の修正に従って実施されます。

13. 資金調達と保険 デバイスには CE マークがあり、会社の製造物責任保険に加入しています。 止血装置は、製造元である 3-D Matrix によって研究目的で無料で提供されるため、研究に関連する余分な治療費は発生しません。

14. リソース、設備、物理的施設

含まれているすべてのセンターは、結腸および直腸の内視鏡的粘膜切除術など、大量の治療内視鏡検査を行っています。

参加するすべての内視鏡医は、結腸直腸病変の EMR に関して高い専門知識を持っています。 すべての手順は、病変の特徴付けを伴う高解像度内視鏡検査で実行されます。 ERBE 電気手術ユニットは、上記のすべての手順で使用されます。

15. 普及と結果 データの分析は、国内および国際会議で発表されます。 結果はその後、ピアレビューされた科学雑誌に掲載され、関連する患者グループに広められます。