Efficacia di PuraStat per la prevenzione del sanguinamento ritardato dopo resezione endoscopica delle lesioni colorettali

1. CONTESTO E RAZIONALE

   La resezione endoscopica è utilizzata frequentemente per la gestione delle lesioni gastrointestinali (GI) neoplastiche benigne e precoci. Il sanguinamento può verificarsi durante o dopo la resezione endoscopica della mucosa e può influire sulla morbilità e sulla mortalità del paziente. Dopo la resezione endoscopica della mucosa colorettale (EMR), il tasso di sanguinamento ritardato può variare tra il 5 e il 9% [1, 2]. Diverse terapie emostatiche endoscopiche basate su coagulazione, clipping o adrenalina possono essere utilizzate per prevenire o trattare il sanguinamento post-polipectomia.

   L'adrenalina ha un effetto temporaneo, è associata alla riduzione del sanguinamento precoce post-polipectomia ma non riduce il rischio di sanguinamento ritardato [3]. L'uso della pinza per coagulazione può essere associato a complicanze come la perforazione [4] e la necrosi [5], e il suo ruolo nella prevenzione del sanguinamento ritardato non è ancora stato stabilito [3]. In questo contesto possono essere applicati diversi hemoclips. Tuttavia, il loro uso può essere tecnicamente difficile in alcune aree del colon e può essere più difficile da distribuire e rimanere in sede per lunghi periodi nel colon sinistro e nel retto dove la parete del colon è più spessa [6]. Le clip sono efficaci nella chiusura completa dei difetti della mucosa solo nel 57% dei casi [7] [6] e ciò ha un impatto sulla prevenzione del sanguinamento ritardato. La maggior parte degli studi che valutano queste diverse strategie vengono eseguiti in centri ad alto volume con elevata esperienza sulla terapia endoscopica.

   C'è bisogno di una terapia emostatica preventiva sicura, efficace e di facile utilizzo, che sia più facile da implementare, indipendentemente dalle dimensioni del difetto della mucosa, dalla posizione e dall'esperienza dell'endoscopista.

   PuraStat è un peptide acquoso sintetico autoassemblante che si ionizza rapidamente per formare una rete di nanofibre quando entra in contatto con sangue o fluido ionico. È un idrogel peptidico sicuro, non biogeno, biocompatibile e riassorbibile senza rischio di trasmissione di infezioni ed è disponibile in siringhe da 1 ml, 3 ml e 5 ml. La siringa è collegata a un catetere endoscopico dedicato che viene posizionato attraverso il canale di lavoro dell'endoscopio. È marcato CE ed indicato per l'uso per l'emostasi nelle seguenti situazioni incontrate, durante l'intervento chirurgico, quando l'emostasi mediante legatura o mezzi standard è insufficiente o impraticabile: sanguinamento da piccoli vasi sanguigni e trasudazione dai capillari del parenchima di organi solidi, trasudamento da vascolari anastomosi, sanguinamento dai piccoli vasi sanguigni e stillicidio dai capillari del tratto gastrointestinale in seguito a procedure chirurgiche. PuraStat è anche indicato per la riduzione del sanguinamento ritardato a seguito di procedure di dissezione sottomucosa endoscopica gastrointestinale (ESD) nel colon.

   Gli studi hanno suggerito che PuraStat può avere una vasta gamma di benefici, tra cui l'emostasi e la rigenerazione dei tessuti molli [8-18].

   Uno studio di 25 pazienti in chirurgia cardiovascolare con PuraStat ha dimostrato che non vi sono sanguinamenti postoperatori o eventi avversi [8]. Ohri et al.2018, hanno pubblicato uno studio di fattibilità ed efficacia su 50 pazienti nella cardiochirurgia degli adulti, concludendo che PuraStat è un agente emostatico facile da usare ed efficace in un'ampia gamma di procedure cardiache [9]. Inoltre Ananda et al, 2017 hanno intrapreso uno studio di efficacia e fattibilità emostatica su 60 pazienti nella chirurgia dei turbinati ORL senza tamponamento nasale, dimostrando che in tutti i pazienti non è stato osservato risanguinamento post-operatorio e la guarigione è andata bene in assenza di formazione di aderenze[10] . È stato condotto uno studio pilota gastrointestinale su 12 pazienti che ha valutato l'efficacia emostatica di PuraStat in seguito a resezione endoscopica della neoplasia gastrica e PuraStat è risultato efficace [15]. Pioche et al. nel 2016 ha eseguito uno studio su PuraStat utilizzato come profilassi dopo resezione endoscopica in pazienti ad alto rischio di sanguinamento ritardato, dimostrando un tasso di sanguinamento ritardato del 6,2% [16]. Uraoka et al. ha dimostrato l'uso di PuraStat per prevenire il sanguinamento ritardato e migliorare la guarigione dell'ulcera gastrica dopo ESD con buoni risultati [17]. Più recentemente, nel 2018, è stato pubblicato uno studio da Bhandari et al. dove PuraStat è stato utilizzato su 100 pazienti sottoposti a resezione endoscopica per valutare sicurezza, fattibilità, efficacia emostatica e tassi di sanguinamento ritardato. Questo studio ha dimostrato che PuraStat è efficace nel controllare il sanguinamento e un tasso di sanguinamento ritardato del 3% [18].

   PuraStat è un nuovo agente emostatico con dati emostatici pubblicati sulla sicurezza e l'efficacia in una serie di aree chirurgiche/interventistiche. Tuttavia, ci sono dati limitati di studi e osservazioni in relazione al sanguinamento ritardato dopo resezione endoscopica.

   Gli investigatori mirano a valutare l'efficacia clinica, la sicurezza e la fattibilità tecnica di PuraStat nella prevenzione del sanguinamento ritardato EMR post colorettale.

2. SCOPI E OBIETTIVI

   Condurre uno studio prospettico multicentrico interventistico per valutare l'uso di PuraStat per la prevenzione del sanguinamento ritardato dopo EMR colorettale.

   2.1 Obiettivo primario

   • Per valutare l'incidenza di sanguinamento ritardato dopo EMR colorettale utilizzando PuraStat (definizione sopra).

   2.2 Obiettivi secondari

   • Valutare la fattibilità tecnica e la facilità d'uso di PuraStat quando utilizzato nella prevenzione del sanguinamento gastrointestinale
   • Per monitorare eventuali reazioni impreviste che possono essere attribuite all'uso di PuraStat
   • Per valutare l'incidenza di eventi avversi gravi complessivi come sindrome post-polipectomia, febbre, dolore o perforazione.

3. PROGETTAZIONE DI STUDIO

   3.1 Riassunto del disegno dello studio Questo è uno studio prospettico multicentrico interventistico per raccogliere dati sull'efficacia clinica, la sicurezza e la fattibilità di PuraStat nella prevenzione del sanguinamento ritardato dopo l'EMR colorettale.

   3.2 Endpoint primari e secondari/Misure di esito

   Endpoint primario - Tasso di sanguinamento ritardato clinicamente rilevante (come definito sopra) Endpoint secondari

   - Fattibilità tecnica dell'applicazione di PuraStat al sito desiderato

   • Durata dell'applicazione di PuraStat
   • Occorrenza di sospette reazioni avverse gravi inattese (SUSAR) correlate a PuraStat
4. PARTECIPANTI ALLO STUDIO 4.1 Contesto dello studio

La ricerca sarà condotta in più siti partecipanti con l'ospedale Pedro Hispano, Matosinhos, Portogallo, in qualità di sponsor

Siti:

1. Ospedale Pedro Hispano, Matosinhos, Portogallo
2. UZ Lovanio (Lovanio)
3. Karolinska University Hospital (Stoccolma)

4.2 Descrizione generale dei partecipanti allo studio

I pazienti rientreranno nella seguente categoria:

1. Coloro che richiedono misure profilattiche per prevenire future emorragie gastrointestinali dopo una resezione endoscopica ad alto rischio:

   Lesioni colorettali non peduncolate > 2 cm

   4.3 Criteri di ammissibilità Criteri di inclusione

   Tutto quanto segue:

   • Presenza di 1 lesione > 2 cm nel colon o nel retto
   • Pazienti in grado di dare il consenso informato.
   • Pazienti di età superiore ai 18 anni. Criteri di esclusione

   QUALSIASI dei seguenti:

   • resezione di più di un polipo di grandi dimensioni (≥20 mm).

   • lesione ulcerata (morfologia Paris III)

   • lesioni con componente invasiva

   • malattia infiammatoria intestinale

   • cattive condizioni di salute (American Society of Anesthesiologists classe IV)

   • resezione mediante dissezione sottomucosa endoscopica

   • EMR incompleto

   • uso di clip nel difetto della mucosa

   • precedenti tentativi di resezione endoscopica della stessa lesione

   • sospetto danno profondo nella muscolare propria

   • disturbi della coagulazione (rapporto normalizzato internazionale >1,5, piastrine

   • gravidanza

   La gestione periprocedurale con antiaggreganti piastrinici o anticoagulanti sarà eseguita secondo le linee guida ESGE [19].

   La categoria "terapia antiaggregante" comprendeva il trattamento con aspirina, clopidogrel, doppia terapia antiaggregante e altri antiaggreganti. L'aspirina non verrà interrotta, ma le tienopiridine verranno interrotte di routine da 5 a 7 giorni prima dell'EMR e reintrodotte il giorno dopo la procedura. La categoria della terapia anticoagulante include il trattamento con acenocumarolo o warfarin, anticoagulanti orali senza vitamina K (NOAC) e terapia ponte con eparina a basso peso molecolare. L'acenocumarolo o il warfarin verranno interrotti 5 giorni prima della procedura. La terapia ponte con eparina verrà utilizzata come raccomandato. Prima della procedura, un rapporto internazionale normalizzato (INR)

5. CAMPIONAMENTO Questo studio mira a indagare l'uso, l'efficacia, la fattibilità e la sicurezza di PuraStat nel ridurre il sanguinamento ritardato dopo EMR nel colon. Il sanguinamento ritardato nel colon dopo l'EMR è registrato tra il 5 e il 9%. Questo è uno studio di fattibilità in cui i ricercatori mirano a includere circa 144 pazienti trattati con PuraStat per un periodo di 12 mesi.

6. PROCEDURE DI STUDIO Verrà progettato e messo a disposizione di tutti i centri partecipanti un apposito Case report form (CRF) per raccogliere dati. Il CRF conterrà tutti i dati necessari per lo studio ma nessun dettaglio identificabile del paziente. Tutti gli endoscopisti che partecipano allo studio saranno addestrati all'uso di PuraStat. I pazienti saranno seguiti per evidenza di sanguinamento ritardato [clinicamente rilevante].

Endoscopi senior esperti (>100 EMR riusciti ciascuno) eseguiranno le procedure utilizzando endoscopi a luce bianca convenzionali o ad alta definizione. La dimensione della lesione sarà misurata con una pinza aperta o con il bordo longitudinale di un'ansa aperta. L'EMR con iniezione assistita con soluzione liftante con indaco carminio/blu di metilene verrà eseguita secondo la letteratura.

I modelli ERBE (VIO-200, VIO-300 o VIO 3 verranno utilizzati in modalità controllata automaticamente (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Germania) Coagulazione dei vasi sottomucosi mediante coagulazione con punta dell'ansa, coagulazione con plasma di argon o coagulazione il forcipe verrà eseguito quando l'endoscopista lo riterrà necessario. In caso di sanguinamento durante la procedura (sanguinamento immediato), verranno eseguite e registrate specifiche misure profilattiche su vasi selettivi.

7.1 Reclutamento Gli investigatori prevedono che tutti i centri partecipanti recluteranno 144 pazienti.

7.2 Screening e arruolamento Idealmente, tutti i pazienti che soddisfano i criteri di inclusione per lo studio saranno contattati per l'inclusione per evitare potenziali bias. Ai pazienti verranno fornite informazioni sulla procedura in un lasso di tempo appropriato. Il consenso informato firmato sarà ottenuto prospetticamente dal paziente per l'utilizzo dei propri dati per l'inclusione nello studio.

7.3 Valutazioni dello studio Per l'inserimento dei dati verrà utilizzato un database elettronico sicuro. La valutazione post colonscopia verrà eseguita a 7 e 30 giorni da un valutatore esterno tramite colloquio telefonico.

Vedi sotto per un campione di punti dati da raccogliere:

A. Pre-endoscopia

• Dati demografici dei pazienti (età, sesso)
• Co-morbidità (diabete, insufficienza renale, cardiorespiratorie)
• Uso di anticoagulanti e antipiastrinici e data di interruzione (se applicabile) e terapia ponte (se applicabile)
• Punteggio dell'ASA
• Precedente trattamento endoscopico
• Tipo di procedura endoscopica
• Emoglobina e urea (al basale o al momento del ricovero)
• Segni vitali (pressione sanguigna, polso)

B. All'endoscopia

- Data della procedura

• Modalità di sedazione (anestesia generale, propofol o sedazione cosciente)
• Reperti endoscopici
• Tempo di inizio e fine della resezione (valutazione indiretta della difficoltà della resezione)
• ml di soluzione salina per il sollevamento subepiteliale
• Tipo e dimensione del laccio utilizzato
• Tipo di procedura di resezione (polipectomia, EMR en bloc, EMR frammentario)
• Dimensione della lesione
• Posizione della lesione
• Morfologia della lesione (ad es. classificazione Paris, classificazione NICE)
• Dimensione della base di resezione
• Lesione residua (S/N)
• Uso aggiuntivo di clip, APC o coagulazione profilattica
• Indicazione per PuraStat - come agente profilattico per prevenire il sanguinamento
• Quantità di PuraStat utilizzata (ml) sull'area resecata
• Durata nel tempo dell'applicazione di Purastat
• Facilità di applicazione:
• Blocco del catetere (S/N)
• Completezza della copertura (% dell'area sanguinante coperta)
• Complicanze intraprocedurali

C. Post endoscopia

• Complicanze (fino a 30 giorni) come definite sopra
• Perforazione ritardata (tempo, trattamento, esito)
• Sanguinamento ritardato (tempo, trattamento, esito)
• Sindrome post polipectomia (tempo, trattamento, esito)
• Chirurgia d'urgenza (tempo, trattamento, esito)
• Morte
• Altri eventi avversi gravi (cardiaci/respiratori) che hanno comportato l'ospedalizzazione/trattamento interventistico (tempo, trattamento, esito)
• Durata del ricovero ospedaliero
• Risultati dell'endoscopia di follow-up (ove applicabile, ad esempio per l'ulteriore gestione del risanguinamento o del sanguinamento ritardato entro 30 giorni dalla procedura primaria in cui è stato utilizzato PuraStat)

7.4 Interruzione/ritiro dei partecipanti dal trattamento in studio I pazienti potranno scegliere di ritirare i propri dati dal database in una fase successiva, se lo desiderano.

7.5 Definizione della fine dello studio Ogni paziente è considerato un partecipante allo studio per 30 giorni dopo l'uso iniziale di PuraStat. La data finale di fine dello studio è 30 giorni dopo l'utilizzo di PuraStat nell'ultimo paziente reclutato.

8. INTERVENTI 8.1 Descrizione dell'intervento/trattamento dello studio Questo è uno studio interventistico di PuraStat utilizzato come profilassi per ridurre il sanguinamento ritardato dopo EMR nel colon

PuraStat viene fornito in una siringa preriempita ed è attualmente disponibile in siringhe da 1 ml, 3 ml e 5 ml. Viene erogato tramite un catetere dedicato passato attraverso il canale di lavoro (diametro minimo 2,8 mm) dell'endoscopio. Viene applicato nel difetto della mucosa sotto visualizzazione diretta al termine della procedura EMR, assicurando di coprire l'intera area resecata.

9. VALUTAZIONE DELLA SICUREZZA Laddove si verifichi una complicazione che abbia le caratteristiche di una Sospetta Reazione Avversa Seria Inattesa, (es. correlato' - cioè, risultava dall'amministrazione di una qualsiasi delle procedure di ricerca; e "imprevisto" - cioè, il tipo di evento non è elencato nelle informazioni del produttore come un evento previsto, ed è anche Grave - cioè provoca la morte, è in pericolo di vita, richiede il ricovero in ospedale o un ricovero prolungato, disabilità/incapacità persistente o significativa , anomalie congenite o altri importanti eventi medici) verrà chiesto di segnalare questo al capo investigatore e il capo investigatore a sua volta riferirà queste informazioni direttamente al produttore. Il capo investigatore valuterà anche se l'evento debba essere segnalato all'agenzia di regolamentazione locale.

10. GESTIONE DEI DATI E CONSERVAZIONE DEI REGISTRI 10.1 Moduli di raccolta dati I dati verranno registrati su un CFR dedicato dopo l'endoscopia iniziale in cui è stato utilizzato PuraStat. Il modulo di dati anonimizzati verrà quindi inserito in un database elettronico protetto da password con adeguati sistemi di backup e protocolli di sicurezza in atto. Nessun dato identificabile del paziente verrà memorizzato nel database. I moduli di raccolta dati e il database elettronico acquisiranno informazioni sui dati sopra descritti ai punti 9.3 A-C.

10.2 Gestione dei dati

Tutti i dati verranno inseriti in una CRF elettronica/cartacea lungo le diverse fasi del processo: prima e immediatamente dopo la colonscopia e durante il follow-up.

Le complicazioni saranno valutate esternamente tramite telefonata o durante una visita clinica a 7 e 30 giorni dopo la procedura e dopo la revisione delle cartelle cliniche.

Tutti gli eventi avversi gravi saranno segnalati e rivisti da un comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati.

Ogni paziente avrà un numero di codice identificativo che consentirà l'archiviazione anonima di tutti i dati.

Tutti i dati saranno archiviati in un database elettronico protetto da password anonimo che sarà valutato da un membro del gruppo di ricerca e da un valutatore esterno (in ciascun ospedale).

11. ANALISI DEI DATI Descrizione delle popolazioni di analisi

Tutti i dati saranno archiviati in forma anonima. Verrà eseguita un'analisi per intenzione di trattare tutti i pazienti inclusi. L'analisi per protocollo includerà i casi in cui si ottiene il trattamento completo del difetto della mucosa con PuraStat.

12. ETICA 12.1 Riservatezza dei partecipanti Il personale dello studio assicurerà che sia mantenuto l'anonimato dei partecipanti. I partecipanti saranno identificati solo dal numero di codice del partecipante sul CRF e sull'eventuale database elettronico. Tutti i documenti saranno archiviati in modo sicuro e accessibili solo al personale dello studio e al personale autorizzato. Lo studio rispetterà la legge sulla protezione dei dati che richiede che i dati siano resi anonimi non appena sia possibile farlo

12.2 Altre considerazioni etiche Questo studio sarà condotto previa approvazione da parte del comitato etico di ricerca di ogni Istituzione. Sarà condotto in conformità con i regolamenti sulla medicina per uso umano (sperimentazione clinica) (2004), le linee guida della Conferenza internazionale per l'armonizzazione della buona pratica clinica (ICH GCP) e gli emendamenti alla Dichiarazione dell'Associazione mondiale di Helsinki (1964) e della Scozia (2000) .

La riservatezza del paziente sarà mantenuta per tutto il tempo. Non verrà divulgata o riprodotta alcuna informazione attraverso la quale i pazienti potrebbero essere identificati. Qualora da altri studi su PuraStat dovessero emergere nuove informazioni rilevanti (ad es. sul profilo di sicurezza o efficacia), lo Sponsor le esaminerà e diffonderà le informazioni in modo appropriato ai partecipanti allo studio.

12.3 Dichiarazione di Helsinki Lo studio sarà condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki (1964) e gli emendamenti della Scozia (2000).

13. FINANZIAMENTO E ASSICURAZIONE Il dispositivo è provvisto di marchio CE ed è coperto da assicurazione di responsabilità civile da prodotto della società, la cui prova può essere fornita su richiesta. Non ci saranno costi di trattamento in eccesso associati allo studio in quanto il dispositivo emostatico sarà fornito gratuitamente ai fini dello studio dal produttore, 3-D Matrix.

14. RISORSE, ATTREZZATURE E STRUTTURE FISICHE

Tutti i centri inclusi hanno un elevato volume di endoscopia terapeutica, in particolare sulla resezione endoscopica della mucosa nel colon e nel retto.

Tutti gli endoscopisti partecipanti hanno un'elevata esperienza nell'EMR delle lesioni colorettali. Tutte le procedure saranno eseguite con endoscopia ad alta definizione, con caratterizzazione delle lesioni. Le unità elettrochirurgiche ERBE saranno utilizzate in tutte le procedure sopra descritte.

15. DIFFUSIONE E RISULTATI L'analisi dei dati sarà presentata a convegni nazionali e internazionali. I risultati saranno successivamente pubblicati su riviste scientifiche sottoposte a revisione paritaria e divulgati a gruppi di pazienti pertinenti.