Eficácia do PuraStat na prevenção do sangramento tardio após ressecção endoscópica de lesões colorretais

1. ANTECEDENTES E FUNDAMENTAÇÃO

   A ressecção endoscópica é frequentemente usada para o tratamento de lesões gastrointestinais (GI) benignas e neoplásicas precoces. O sangramento pode ocorrer durante ou após a ressecção endoscópica da mucosa e pode afetar a morbidade e a mortalidade do paciente. Após ressecção endoscópica da mucosa colorretal (EMR), a taxa de sangramento tardio pode variar entre 5 e 9% [1, 2]. Várias terapias hemostáticas endoscópicas baseadas em coagulação, clipagem ou adrenalina podem ser usadas para prevenir ou tratar o sangramento pós-polipectomia.

   A adrenalina tem um efeito temporário, está associada à redução do sangramento pós-polipectomia precoce, mas não reduz o risco de sangramento tardio [3]. O uso de pinças de coagulação pode estar associado a complicações como perfuração [4] e necrose [5], e seu papel na prevenção de sangramento tardio ainda não está estabelecido [3]. Diferentes hemoclips podem ser aplicados neste contexto. No entanto, seu uso pode ser tecnicamente difícil em algumas áreas colônicas e pode ser mais difícil de implantar e permanecer no local por longos períodos no cólon esquerdo e no reto, onde a parede colônica é mais espessa [6]. Os clipes são eficazes no fechamento completo dos defeitos da mucosa em apenas 57% dos casos [7] [6] e isso tem impacto na prevenção do sangramento tardio. A maioria dos estudos que avaliam essas diferentes estratégias é realizada em centros de alto volume e alta especialização em terapia endoscópica.

   Existe a necessidade de uma terapia hemostática preventiva segura, eficaz e amigável, que seja mais fácil de implantar, independentemente do tamanho do defeito da mucosa, localização e experiência do endoscopista.

   PuraStat é um peptídeo aquoso automontável sintético que se ioniza rapidamente para formar uma rede de nanofibras quando entra em contato com sangue ou fluido iônico. É um hidrogel de peptídeo reabsorvível, seguro, não biogênico, biocompatível, sem risco de transmissão de infecção e está disponível em seringas de 1ml, 3ml e 5ml. A seringa é conectada a um cateter de endoscopia dedicado que é colocado através do canal de trabalho do endoscópio. Tem marcação CE e é indicado para uso em hemostasia nas seguintes situações encontradas, durante a cirurgia, quando a hemostasia por ligadura ou meios padrão é insuficiente ou impraticável: sangramento de pequenos vasos sanguíneos e exsudação de capilares do parênquima de órgãos sólidos, exsudação de vasos sanguíneos anastomoses, sangramento de pequenos vasos sanguíneos e exsudação de capilares do trato gastrointestinal após procedimentos cirúrgicos. PuraStat também é indicado para a redução do sangramento tardio após procedimentos de dissecção endoscópica submucosa (ESD) gastrointestinal no cólon.

   Estudos sugeriram que PuraStat pode ter uma ampla gama de benefícios, incluindo hemostasia e regeneração de tecidos moles [8-18].

   Um estudo de 25 pacientes em cirurgia cardiovascular com PuraStat mostrou que não houve sangramento pós-operatório ou eventos adversos [8]. Ohri et al.2018 publicaram um estudo de viabilidade e eficácia de 50 pacientes em cirurgia cardíaca em adultos, concluindo que o PuraStat é um agente hemostático eficaz e fácil de usar em uma ampla gama de procedimentos cardíacos [9]. Além disso, Ananda et al, 2017 realizaram um estudo de viabilidade e eficácia hemostática em 60 pacientes em cirurgia de concha otorrinolaringológica sem tamponamento nasal, demonstrando em todos os pacientes que não houve ressangramento pós-operatório observado e a cicatrização ocorreu bem na ausência de formação de aderências[10] . Um estudo piloto GI de 12 pacientes avaliou a eficácia hemostática do PuraStat após a ressecção endoscópica de neoplasia gástrica e o PuraStat foi eficaz [15]. Pioche et al. em 2016 realizou um estudo do PuraStat usado profilaticamente após a ressecção endoscópica em pacientes com alto risco de sangramento tardio, demonstrando uma taxa de sangramento tardio de 6,2% [16]. Uraoka et al. demonstraram o uso de PuraStat para prevenir sangramento tardio e melhorar a cicatrização de úlcera gástrica após ESD com bom efeito [17]. Mais recentemente, em 2018, um estudo foi publicado por Bhandari et al. onde PuraStat foi usado em 100 pacientes submetidos a ressecção endoscópica para avaliar segurança, viabilidade, eficácia hemostática e taxas de sangramento retardado. Este estudo mostrou que o PuraStat é eficaz no controle do sangramento e uma taxa de sangramento tardio de 3% [18].

   PuraStat é um novo agente hemostático com segurança hemostática publicada e dados de eficácia em várias áreas cirúrgicas/intervencionistas. No entanto, há dados limitados de ensaios e observações em relação ao sangramento tardio após ressecção endoscópica.

   Os investigadores pretendem avaliar a eficácia clínica, a segurança e a viabilidade técnica do PuraStat na prevenção do sangramento pós-retal EMR.

2. FINALIDADES E OBJETIVOS

   Conduzir um estudo multicêntrico prospectivo de intervenção para avaliar o uso de PuraStat para a prevenção de sangramento tardio após EMR colorretal.

   2.1 Objetivo Primário

   • Avaliar a incidência de sangramento tardio após EMR colorretal usando PuraStat (definição acima).

   2.2 Objetivos Secundários

   • Avaliar a viabilidade técnica e a facilidade de uso do PuraStat quando usado na prevenção de sangramento GI
   • Para monitorar quaisquer reações inesperadas que possam ser atribuídas ao uso do PuraStat
   • Avaliar a incidência geral de eventos adversos graves, como síndrome pós-polipectomia, febre, dor ou perfuração.

3. DESIGN DE ESTUDO

   3.1 Resumo do desenho do estudo Este é um estudo multicêntrico prospectivo de intervenção para coletar dados sobre a eficácia clínica, segurança e viabilidade do PuraStat na prevenção de sangramento tardio após EMR colorretal.

   3.2 Parâmetros primários e secundários/medidas de resultado

   Ponto final primário - Taxa de sangramento tardio clinicamente relevante (conforme definido acima) Pontos finais secundários

   - Viabilidade técnica da aplicação do PuraStat no local desejado

   • Duração da aplicação do PuraStat
   • Ocorrência de Suspeita de Reações Adversas Graves Inesperadas (SUSAR) relacionadas ao PuraStat
4. PARTICIPANTES DO ESTUDO 4.1 Ambiente de estudo

A pesquisa será realizada em vários locais participantes com o Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, atuando como patrocinador

Sites:

1. Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Hospital Universitário Karolinska (Estocolmo)

4.2 Descrição geral dos participantes do estudo

Os pacientes se enquadrarão na categoria abaixo:

1. Aqueles que requerem medidas profiláticas para prevenir sangramento gastrointestinal futuro após uma ressecção endoscópica de alto risco:

   Lesões colorretais não pediculadas > 2cm

   4.3 Critérios de Elegibilidade Critérios de Inclusão

   Todos os seguintes:

   • Presença de 1 lesão >2cm no cólon ou reto
   • Pacientes capazes de dar consentimento informado.
   • Pacientes maiores de 18 anos. Critério de exclusão

   QUALQUER um dos seguintes:

   • ressecção de mais de um pólipo grande (≥20mm)

   • lesão ulcerada (morfologia Paris III)

   • lesões com componente invasivo

   • doença inflamatória intestinal

   • más condições de saúde (classe IV da American Society of Anesthesiologists)

   • ressecção por dissecção submucosa endoscópica

   • EMR incompleto

   • uso de clipes no defeito da mucosa

   • tentativas anteriores de ressecção endoscópica da mesma lesão

   • suspeita de lesão profunda na muscular própria

   • distúrbio de coagulação (razão normalizada internacional >1,5, plaquetas

   • gravidez

   O manejo periprocedimento com antiplaquetários ou anticoagulantes será realizado de acordo com as diretrizes da ESGE [19].

   A categoria "terapia antiplaquetária" incluiu tratamento com aspirina, clopidogrel, terapia antiplaquetária dupla e outros antiagregantes. A aspirina não será descontinuada, mas as tienopiridinas serão descontinuadas rotineiramente 5 a 7 dias antes da EMR e reintroduzidas no dia seguinte ao procedimento. A categoria de terapia anticoagulante inclui tratamento com acenocumarol ou varfarina, anticoagulantes orais não vitamínicos K (NOACs) e terapia ponte com heparina de baixo peso molecular. Acenocumarol ou varfarina serão suspensos 5 dias antes do procedimento. A terapia de ponte com heparina será usada conforme recomendado. Antes do procedimento, uma razão normalizada internacional (INR)

5. AMOSTRAGEM Este estudo visa investigar o uso, eficácia, viabilidade e segurança do PuraStat na redução do sangramento tardio após EMR no cólon. O sangramento tardio no cólon após EMR é registrado entre 5-9%. Este é um estudo de viabilidade em que os investigadores pretendem incluir aproximadamente 144 pacientes tratados com PuraStat durante um período de 12 meses.

6. PROCEDIMENTOS DO ESTUDO Um formulário de relatório de caso (CRF) dedicado para capturar pontos de dados será projetado e disponibilizado a todos os centros participantes. O CRF conterá todos os dados necessários para o estudo, mas nenhum detalhe de identificação do paciente. Todos os endoscopistas participantes do estudo serão treinados no uso do PuraStat. Os pacientes serão acompanhados quanto à evidência de sangramento tardio [clinicamente relevante].

Endoscopistas seniores experientes (> 100 EMRs bem-sucedidos cada) realizarão os procedimentos usando endoscópios de luz branca convencionais ou de alta definição. O tamanho da lesão será medido com fórceps aberto ou com a borda longitudinal de uma alça aberta. A EMR assistida por injeção com solução lifting com índigo carmin/azul de metileno será realizada de acordo com a literatura.

Modelos ERBE (VIO-200, VIO-300 ou VIO 3 serão usados ​​no modo de controle automático (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Alemanha) Coagulação de vasos submucosos por meio de coagulação de ponta de laço, coagulação de plasma de argônio ou coagulação fórceps será realizada quando o endoscopista considerar necessário. Caso ocorra sangramento durante o procedimento (sangramento imediato), medidas profiláticas específicas em vasos seletivos serão realizadas e registradas.

7.1 Recrutamento Os investigadores antecipam que todos os centros participantes irão recrutar 144 pacientes.

7.2 Triagem e inscrição Idealmente, todos os pacientes que atendem aos critérios de inclusão para o estudo serão abordados para inclusão para evitar possíveis vieses. Os pacientes receberão informações sobre o procedimento em um período de tempo apropriado. O consentimento informado assinado será obtido prospectivamente do paciente para o uso de seus dados para inclusão no estudo.

7.3 Avaliações de estudo Um banco de dados eletrônico seguro será usado para entrada de dados. A avaliação pós-colonoscopia será realizada em 7 e 30 dias por um avaliador externo por entrevista telefônica.

Veja abaixo uma amostra de pontos de dados a serem coletados:

A. Pré-endoscopia

• Dados demográficos do paciente (idade, sexo)
• Comorbidades (diabetes, insuficiência renal, cardiorrespiratória)
• Uso de anticoagulantes e antiplaquetários e data de interrupção (se aplicável) e terapia ponte (se aplicável)
• pontuação ASA
• Tratamento endoscópico anterior
• Tipo de procedimento endoscópico
• Hemoglobina e ureia (no início ou na admissão)
• Sinais vitais (pressão arterial, pulso)

B. Na endoscopia

- Data do procedimento

• Modo de sedação (anestesia geral, propofol ou sedação consciente)
• Achados da endoscopia
• Horário de início e término da ressecção (avaliação indireta da dificuldade da ressecção)
• mL de solução salina para lyfting subepitelial
• Tipo e tamanho da armadilha usada
• Tipo de procedimento de ressecção (polipectomia, EMR em bloco, EMR fragmentado)
• tamanho da lesão
• Localização da lesão
• Morfologia da lesão (por exemplo, classificação de Paris, classificação NICE)
• Tamanho da base de ressecção
• Lesão residual (S/N)
• Uso adjuvante de clipes, APC ou coagulação profilática
• Indicação para PuraStat - como agente profilático para prevenir hemorragias
• Quantidade de PuraStat usada (mls) sobre a área ressecada
• Tempo de duração da aplicação do Purastat
• Facilidade de Aplicação:
• Bloqueio do cateter (S/N)
• Integridade da cobertura (% da área de sangramento coberta)
• Complicações intraprocedimento

C. Pós-endoscopia

• Complicações (até 30 dias) conforme definido acima
• Perfuração tardia (tempo, tratamento, resultado)
• Sangramento retardado (tempo, tratamento, resultado)
• Síndrome pós-polipectomia (tempo, tratamento, resultado)
• Cirurgia de emergência (tempo, tratamento, resultado)
• Morte
• Outros eventos adversos graves (cardíacos/respiratórios) resultando em hospitalização/tratamento intervencionista (tempo, tratamento, resultado)
• Duração da internação
• Resultados da endoscopia de acompanhamento (quando aplicável - por exemplo, para tratamento adicional de ressangramento ou sangramento tardio dentro de 30 dias após o procedimento primário em que PuraStat foi usado)

7.4 Descontinuação/Retirada dos participantes do tratamento do estudo Os pacientes poderão optar por retirar seus dados do banco de dados posteriormente, se assim o desejarem.

7.5 Definição do fim do estudo Cada paciente é considerado um participante do estudo por 30 dias após o uso inicial do PuraStat. A data final final do estudo é 30 dias após o PuraStat ser usado no último paciente recrutado.

8. INTERVENÇÕES 8.1 Descrição da Intervenção/Tratamento do Estudo Este é um estudo intervencional do PuraStat usado profilaticamente para reduzir o sangramento tardio após EMR no cólon

O PuraStat é fornecido em seringa pré-cheia e atualmente está disponível em seringas de 1mL, 3mL e 5mL. É fornecido por meio de um cateter dedicado passado pelo canal de trabalho (diâmetro mínimo de 2,8 mm) do endoscópio. É aplicado no defeito da mucosa sob visualização direta ao final do procedimento de EMR, garantindo a cobertura de toda a área ressecada.

9. AVALIAÇÃO DE SEGURANÇA Quando ocorrer uma complicação que tenha as características de uma Reação Adversa Grave Inesperada Suspeita (ou seja, relacionado' - isto é, resultou da administração de qualquer um dos procedimentos da pesquisa; e 'inesperado' - ou seja, o tipo de evento não está listado nas informações do fabricante como uma ocorrência esperada e também é Grave - ou seja, resulta em morte, ameaça a vida, requer hospitalização ou hospitalização prolongada, deficiência/incapacidade persistente ou significativa , anomalia congênita ou outro evento médico importante) os locais serão solicitados a relatar isso ao investigador-chefe e o investigador-chefe, por sua vez, relatará essas informações diretamente ao fabricante. O Investigador Chefe também avaliará se o evento deve ser relatado à Agência Reguladora local.

10. MANUSEIO DE DADOS E MANUTENÇÃO DE REGISTROS 10.1 Formulários de coleta de dados Os dados serão registrados em um CFR dedicado após a endoscopia inicial em que o PuraStat foi usado. O formulário de dados anônimos será então inserido em um banco de dados eletrônico protegido por senha com sistemas de backup apropriados e protocolos de segurança em vigor. Nenhum dado de identificação do paciente será armazenado no banco de dados. Os formulários de coleta de dados e banco de dados eletrônico irão capturar informações sobre os dados descritos acima nos pontos 9.3 A-C.

10.2 Gestão de Dados

Todos os dados serão inseridos em um e-CRF/CRF papel ao longo das diferentes etapas do processo: antes e imediatamente após a colonoscopia e durante o acompanhamento.

As complicações serão avaliadas externamente por telefonema ou durante uma visita clínica aos 7 e 30 dias após o procedimento e após revisão dos prontuários médicos.

Todos os eventos adversos graves serão relatados e revisados ​​por um conselho de monitoramento de segurança de dados.

Cada paciente terá um número de código de identificação que permitirá o armazenamento anonimizado de todos os dados.

Todos os dados serão armazenados em um banco de dados protegido por senha eletrônica anonimizada que será avaliado por um membro do grupo de pesquisa e um avaliador externo (em cada hospital).

11. ANÁLISE DE DADOS Descrição das Populações de Análise

Todos os dados serão armazenados anonimamente. Uma análise de intenção de tratar será realizada em todos os pacientes incluídos. A análise por protocolo incluirá os casos em que o tratamento completo do defeito da mucosa com PuraStat é obtido.

12. ÉTICA 12.1 Confidencialidade do participante A equipe do estudo garantirá que o anonimato dos participantes seja mantido. Os participantes serão identificados apenas pelo número do código do participante no CRF e em qualquer banco de dados eletrônico. Todos os documentos serão armazenados de forma segura e acessíveis apenas pela equipe do estudo e pessoal autorizado. O estudo cumprirá a Lei de Proteção de Dados, que exige que os dados sejam anonimizados assim que for prático fazê-lo

12.2 Outras Considerações Éticas Este estudo será realizado sujeito à aprovação do comitê de ética em pesquisa de cada Instituição. Será realizado de acordo com os regulamentos de Medicamentos para Uso Humano (Ensaios Clínicos) (2004), as diretrizes da Conferência Internacional para Harmonização de Boas Práticas Clínicas (ICH GCP) e as emendas da Declaração da Associação Mundial de Helsinque (1964) e Escócia (2000) .

A confidencialidade do paciente será mantida durante todo o processo. Nenhuma informação será divulgada ou reproduzida através da qual os pacientes possam ser identificados. Caso novas informações relevantes surjam de outros estudos sobre PuraStat (por exemplo, sobre segurança ou perfil de eficácia), o Patrocinador revisará isso e divulgará as informações adequadamente aos participantes do estudo.

12.3 Declaração de Helsinki O estudo será realizado de acordo com as emendas da Declaração de Helsinki (1964) e da Escócia (2000).

13. FINANCIAMENTO E SEGURO O aparelho possui a marca CE e está coberto por um seguro de responsabilidade civil do produto da empresa, cuja comprovação pode ser fornecida mediante solicitação. Não haverá custos adicionais de tratamento associados ao estudo, pois o dispositivo hemostático será fornecido gratuitamente para a finalidade do estudo pelo fabricante, 3-D Matrix.

14. RECURSOS, EQUIPAMENTOS E INSTALAÇÕES FÍSICAS

Todos os centros incluídos têm elevado volume de endoscopia terapêutica, nomeadamente na ressecção endoscópica da mucosa do cólon e recto.

Todos os endoscopistas participantes têm alta experiência em EMR de lesões colorretais. Todos os procedimentos serão realizados com endoscopia de alta definição, com caracterização das lesões. As unidades eletrocirúrgicas ERBE serão usadas em todos os procedimentos descritos acima.

15. DIVULGAÇÃO E RESULTADOS A análise dos dados será apresentada em conferências nacionais e internacionais. Os resultados serão subsequentemente publicados em revistas científicas revisadas por pares e divulgados para grupos de pacientes relevantes.