Effekten av PuraStat for forebygging av forsinket blødning etter endoskopisk reseksjon av kolorektale lesjoner

1. BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE

   Endoskopisk reseksjon brukes ofte for behandling av benigne og tidlige neoplastiske gastrointestinale (GI) lesjoner. Blødning kan oppstå under eller etter endoskopisk slimhinnereseksjon og kan påvirke pasientens sykelighet og dødelighet. Etter kolorektal endoskopisk slimhinnereseksjon (EMR), kan den forsinkede blødningsraten variere mellom 5 og 9 % [1, 2]. Flere endoskopiske hemostatiske terapier basert på koagulasjon, klipping eller adrenalin kan brukes for å forebygge eller behandle blødninger etter polypektomi.

   Adrenalin har en midlertidig effekt, er assosiert med reduksjon av tidlig blødning etter polypektomi, men reduserer ikke risikoen for forsinket blødning [3]. Bruk av koagulasjonstang kan være assosiert med komplikasjoner som perforering [4] og nekrose [5], og dens rolle for forebygging av forsinket blødning er ikke etablert ennå [3]. Ulike hemoclips kan brukes i denne sammenhengen. Imidlertid kan bruken av dem være teknisk vanskelig i enkelte tykktarmsområder og kan være vanskeligere å distribuere og forbli på plass i lange perioder i venstre tykktarm og rektum der tykktarmsveggen er tykkere [6]. Klips er effektive for fullstendig lukking av slimhinnedefekter i bare 57 % av tilfellene [7] [6] og det har innvirkning på forebygging av forsinket blødning. De fleste av studiene som evaluerer avhandlinger ulike strategier er utført i høyvolum sentre med høy ekspertise på endoskopisk terapi.

   Det er behov for en sikker, effektiv og brukervennlig forebyggende hemostatisk terapi, som vil være lettere å implementere, uavhengig av slimhinnedefektens størrelse, plassering og endoskopistens ekspertise.

   PuraStat er et syntetisk selvmonterende vandig peptid som ioniserer raskt for å danne et nettverk av nanofibre når det kommer i kontakt med blod eller ionisk væske. Det er en trygg, ikke-biogen, biokompatibel, resorberbar peptidhydrogel uten risiko for smitteoverføring og er tilgjengelig i 1 ml, 3 ml og 5 ml sprøyter. Sprøyten er koblet til et dedikert endoskopikateter som plasseres gjennom arbeidskanalen til endoskopet. Det er CE-merket og indikert for bruk for hemostase i følgende situasjoner som oppstår under kirurgi, når hemostase ved ligering eller standardmetoder er utilstrekkelig eller upraktisk: blødning fra små blodårer og sivning fra kapillærer i parenkymet i faste organer, sive fra vaskulært anastomoser, blødning fra små blodårer og siver fra kapillærer i mage-tarmkanalen etter kirurgiske inngrep. PuraStat er også indisert for reduksjon av forsinket blødning etter gastrointestinal endoskopisk submukosal disseksjon (ESD) prosedyrer i tykktarmen.

   Studier har antydet at PuraStat kan ha et bredt spekter av fordeler, inkludert hemostase og regenerering av bløtvev [8-18].

   En studie på 25 pasienter i kardiovaskulær kirurgi med PuraStat viste at ingen postoperative blødninger eller bivirkninger [8]. Ohri et al.2018, publiserte en gjennomførbarhets- og effektstudie på 50 pasienter i hjertekirurgi for voksne, og konkluderte med PuraStat som et brukervennlig og effektivt hemostatisk middel i et bredt spekter av hjerteprosedyrer [9]. I tillegg foretok Ananda et al, 2017 en hemostatisk effekt- og gjennomførbarhetsstudie med 60 pasienter i ENT-turbinatkirurgi uten nesepakking, som viste at det ikke ble observert noen postoperativ reblødning hos alle pasienter og tilheling gikk bra i fravær av adhesjon[10] . En GI-pilotstudie med 12 pasienter vurderte PuraStats hemostatiske effekt etter endoskopisk reseksjon av gastrisk neoplasi, og PuraStat ble funnet å være effektiv [15]. Pioche et al. i 2016 utførte en studie av PuraStat brukt profylaktisk etter endoskopisk reseksjon hos pasienter med høy risiko for forsinket blødning, og viste en forsinket blødningsrate på 6,2 % [16]. Uraoka et al. demonstrerte bruk av PuraStat for å forhindre forsinket blødning og forsterke magesårtilheling etter ESD med god effekt [17]. Senest i 2018 ble en studie publisert av Bhandari et al. der PuraStat ble brukt på 100 pasienter som gjennomgikk endoskopisk reseksjon for å vurdere sikkerhet, gjennomførbarhet, hemostatisk effekt og forsinket blødningsfrekvens. Denne studien viste at PuraStat var effektiv til å kontrollere blødninger og en forsinket blødningsrate på 3 % [18].

   PuraStat er et nytt hemostatisk middel med publiserte hemostatiske sikkerhets- og effektdata i en rekke kirurgiske/intervensjonsområder. Det er imidlertid begrenset prøve- og observasjonsdata i forhold til forsinket blødning etter endoskopisk reseksjon.

   Etterforskerne tar sikte på å evaluere PuraStats kliniske effektivitet, sikkerhet og tekniske gjennomførbarhet i forebygging av postkolorektal EMR forsinket blødning.

2. MÅL OG MÅL

   For å gjennomføre en prospektiv intervensjonell, multisenterstudie for å evaluere bruken av PuraStat for forebygging av forsinket blødning etter kolorektal EMR.

   2.1 Hovedmål

   • For å vurdere forekomsten av forsinket blødning etter kolorektal EMR ved bruk av PuraStat (definisjon ovenfor).

   2.2 Sekundære mål

   • For å vurdere den tekniske gjennomførbarheten og brukervennligheten av PuraStat når det brukes i forebygging av GI-blødninger
   • For å overvåke eventuelle uventede reaksjoner som kan tilskrives bruken av PuraStat
   • For å evaluere forekomsten av generelle alvorlige bivirkninger som postpolypektomisyndrom, feber, smerte eller perforasjon.

3. STUDERE DESIGN

   3.1 Sammendrag av studiedesign Dette er en prospektiv intervensjonell, multisentrisk studie for å samle inn data om den kliniske effektiviteten, sikkerheten og gjennomførbarheten til PuraStat for forebygging av forsinket blødning etter kolorektal EMR.

   3.2 Primære og sekundære endepunkter/resultatmål

   Primært endepunkt - Klinisk relevant forsinket blødningsfrekvens (som definert ovenfor) Sekundære endepunkter

   - Teknisk gjennomførbarhet av PuraStat-applikasjon til ønsket sted

   • Varighet av bruk av PuraStat
   • Forekomst av mistenkte uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) relatert til PuraStat
4. STUDIEDELTAKTER 4.1 Studiesetting

Forskningen vil bli utført på tvers av flere deltakende nettsteder med Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, som sponsor

Nettsteder:

1. Sykehus Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Karolinska universitetssykehuset (Stockholm)

4.2 Overordnet beskrivelse av studiedeltakere

Pasienter vil falle inn i kategorien nedenfor:

1. De som krever profylaktiske tiltak for å forhindre fremtidig GI-blødning etter en endoskopisk reseksjon med høy risiko:

   Kolorektale ikke-pedunkulerte lesjoner > 2 cm

   4.3 Kvalifikasjonskriterier Inkluderingskriterier

   Alt av følgende:

   • Tilstedeværelse av 1 lesjon >2 cm i tykktarmen eller endetarmen
   • Pasienter kan gi informert samtykke.
   • Pasienter over 18 år. Eksklusjonskriterier

   NOEN av følgende:

   • reseksjon av mer enn én stor (≥20 mm) polypp

   • sårdannelse (Paris III-morfologi)

   • lesjoner med invasiv komponent

   • inflammatorisk tarmsykdom

   • dårlig helsetilstand (American Society of Anesthesiologists klasse IV)

   • reseksjon ved endoskopisk submukosal disseksjon

   • ufullstendig EMR

   • bruk av klips i slimhinnedefekten

   • tidligere forsøk på endoskopisk reseksjon av samme lesjon

   • mistenkt dyp skade i muscularis propria

   • koagulasjonsforstyrrelse (internasjonalt normalisert ratio >1,5, blodplater

   • svangerskap

   Periprosedyrebehandling med antiplatelet eller antikoagulantia vil bli utført i henhold til ESGE-retningslinjene [19].

   Kategorien "antiblodplatebehandling" inkluderte behandling med aspirin, klopidogrel, dobbel antiblodplatebehandling og andre antiaggreganter. Aspirin vil ikke bli seponert, men tienopyridiner vil rutinemessig seponeres 5 til 7 dager før EMR og gjeninnføres dagen etter prosedyren. Kategori for antikoagulerende terapi inkluderer behandling med acenocumarol eller warfarin, orale antikoagulantia uten vitamin K (NOAC) og brobehandling med lavmolekylært heparin. Acenocumarol eller warfarin vil bli seponert 5 dager før prosedyren. Brobehandling med heparin vil bli brukt som anbefalt. Før prosedyren, et internasjonalt normalisert forhold (INR)

5. PRØVETAGNING Denne studien tar sikte på å undersøke bruken, effektiviteten, gjennomførbarheten og sikkerheten til PuraStat for å redusere forsinket blødning etter EMR i tykktarmen. Forsinket blødning i tykktarmen etter EMR er registrert som mellom 5-9 %. Dette er en mulighetsstudie hvor etterforskerne tar sikte på å inkludere omtrent 144 pasienter behandlet med PuraStat over en 12 måneders periode.

6. STUDIEPROSEDYRER Et dedikert Case Report Form (CRF) for å fange datapunkter vil bli utformet og gjort tilgjengelig for alle deltakende sentre. CRF vil inneholde alle data som trengs for studien, men ingen pasientidentifiserbare detaljer. Alle endoskopister som deltar i studien vil få opplæring i bruk av PuraStat. Pasienter vil bli fulgt opp for tegn på [klinisk relevant] forsinket blødning.

Erfarne seniorendoskopister (>100 vellykkede EMRs hver) vil utføre prosedyrene ved bruk av konvensjonelle eller høyoppløselige hvitt lysendoskoper. Lesjonsstørrelsen vil bli målt enten med åpen tang eller med langsgående kant av en åpen snare. Injeksjonsassistert EMR med løfteløsning med indigokarmin/metylenblått vil bli utført i henhold til litteraturen.

ERBE-modeller (VIO-200, VIO-300 eller VIO 3 vil bli brukt i automatisk kontrollert modus (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Tyskland) Koagulering av submukosale kar ved hjelp av snarespiss-koagulering, argonplasmakoagulering eller koagulering tang vil bli utført når endoskopisten anser det nødvendig. Hvis det oppstår blødning under prosedyren (umiddelbar blødning), vil spesifikke profylaktiske tiltak på selektive kar bli utført og registrert.

7.1 Rekruttering Etterforskerne regner med at alle deltakende sentre vil rekruttere 144 pasienter.

7.2 Screening og registrering Ideelt sett vil alle pasienter som oppfyller inklusjonskriteriene for studien bli kontaktet for inkludering for å unngå potensiell skjevhet. Pasientene vil få informasjon om prosedyren innen en passende tidsramme. Signert informert samtykke vil bli innhentet prospektivt fra pasienten for bruk av deres data for inkludering i studien.

7.3 Studievurderinger Det vil bli brukt en sikker elektronisk database for dataregistrering. Vurdering etter koloskopi vil bli utført etter 7 og 30 dager av en ekstern bedømmer ved telefonintervju.

Se nedenfor for eksempler på datapunkter som skal samles inn:

A. Pre-endoskopi

• Pasientdemografi (alder, kjønn)
• Komorbiditeter (diabetes, nyresvikt, kardiorespiratorisk)
• Bruk av antikoagulantia og blodplater og dato stoppet (hvis aktuelt) og brobehandling (hvis aktuelt)
• ASA-score
• Tidligere endoskopisk behandling
• Type endoskopisk prosedyre
• Hemoglobin og urea (ved baseline eller ved innleggelse)
• Vitale tegn (blodtrykk, puls)

B. Ved endoskopi

- Dato for prosedyre

• Sedasjonsmåte (generell anestesi, propofol eller bevisst sedering)
• Endoskopifunn
• Tidspunkt for start og slutt på reseksjon (indirekte vurdering av reseksjonsvanskelighet)
• mL saltvann for subepitelial løfting
• Type og størrelse på snare brukt
• Type reseksjonsprosedyre (polypektomi, en bloc EMR, piecemeal EMR)
• Lesjonsstørrelse
• Lesjons plassering
• Lesjonsmorfologi (f.eks. Paris-klassifisering, NICE-klassifisering)
• Størrelse på reseksjonsbase
• Resterende lesjon (J/N)
• Tilleggsbruk av klips, APC eller profylaktisk koagulasjon
• Indikasjon for PuraStat - som profylaktisk middel for å forhindre blødning
• Mengde PuraStat brukt (mls) over reseksjonert område
• Lengde i tid for Purastat-applikasjon
• Brukervennlighet:
• Kateterblokkering (J/N)
• Fullstendig dekning (% av blødningsområdet dekket)
• Intraprosessuelle komplikasjoner

C. Post endoskopi

• Komplikasjoner (opptil 30 dager) som definert ovenfor
• Forsinket perforering (tid, behandling, utfall)
• Forsinket blødning (tid, behandling, utfall)
• Post polypektomi syndrom (tid, behandling, utfall)
• Akuttkirurgi (tid, behandling, utfall)
• Død
• Andre alvorlige bivirkninger (hjerte/luftveier) som resulterer i sykehusinnleggelse/intervensjonsbehandling (tid, behandling, utfall)
• Lengde på sykehusinnleggelse
• Følg opp funn fra endoskopi (der det er aktuelt - for eksempel for videre behandling av ny blødning eller forsinket blødning innen 30 dager etter primærprosedyre der PuraStat ble brukt)

7.4 Seponering/uttak av deltakere fra studiebehandling Pasienter vil kunne velge å trekke dataene sine fra databasen på et senere tidspunkt hvis ønskelig.

7.5 Definisjon av studieslutt Hver pasient anses som en studiedeltaker i 30 dager etter den første bruken av PuraStat. Den endelige studiesluttdatoen er 30 dager etter at PuraStat ble brukt i den siste pasienten som ble rekruttert.

8. INTERVENSJONER 8.1 Beskrivelse av studie Intervensjon/behandling Dette er en intervensjonsstudie av PuraStat brukt profylaktisk for å redusere forsinket blødning etter EMR i tykktarmen

PuraStat leveres i en ferdigfylt sprøyte og er for tiden tilgjengelig i 1mL, 3mL og 5mL sprøyter. Den leveres via et dedikert kateter som føres gjennom arbeidskanalen (minimum 2,8 mm diameter) til endoskopet. Den påføres i slimhinnedefekten under direkte visualisering på slutten av EMR-prosedyren, og sikrer at hele det resekerte området dekkes.

9. VURDERING AV SIKKERHET Når det oppstår en komplikasjon som har egenskapene til en mistenkt uventet alvorlig bivirkning, (dvs. relatert' - det vil si at det er et resultat av administrering av noen av forskningsprosedyrene; og "uventet" - det vil si at typen hendelse ikke er oppført i produsentens informasjon som en forventet hendelse, og er også alvorlig - dvs. resulterer i død, er livstruende, krever sykehusinnleggelse eller langvarig sykehusinnleggelse, vedvarende eller betydelig funksjonshemming/uførhet , medfødt anomali eller annen viktig medisinsk hendelse) vil nettsteder bli bedt om å rapportere dette til sjefsetterforskeren, og sjefsetterforskeren vil på sin side rapportere denne informasjonen direkte til produsenten. Hovedetterforskeren vil også vurdere om hendelsen skal rapporteres til det lokale tilsynsorganet.

10. DATAHÅNDTERING OG REGISTRERINGSBEHOLDNING 10.1 Datainnsamlingsskjemaer Data vil bli registrert på en dedikert CFR etter den første endoskopien der PuraStat ble brukt. Det anonymiserte dataskjemaet vil deretter legges inn i en sikker passordbeskyttet elektronisk database med passende sikkerhetskopieringssystemer og sikkerhetsprotokoller på plass. Ingen pasientidentifiserbare data vil bli lagret i databasen. Datainnsamlingsskjemaene og den elektroniske databasen vil fange opp informasjon om data beskrevet ovenfor i punkt 9.3 A-C.

10.2 Databehandling

Alle data vil bli satt inn i en e-CRF/papir-CRF langs de ulike trinnene i prosessen: før og umiddelbart etter koloskopi og under oppfølgingen.

Komplikasjoner vil bli eksternt vurdert ved telefonsamtale eller ved klinikkbesøk 7 og 30 dager etter inngrepet og etter gjennomgang av journal.

Alle alvorlige skader vil bli rapportert til og gjennomgått av et datasikkerhetsovervåkingsstyre.

Hver pasient vil ha et identifikasjonskodenummer som vil muliggjøre anonymisert lagring av alle data.

Alle data vil bli lagret i en anonymisert elektronisk passordbeskyttet database som vil bli vurdert av det ene medlem av forskningsgruppen og en ekstern assessor (på hvert sykehus).

11. DATAANALYSE Beskrivelse av analysepopulasjoner

Alle data vil bli anonymisert lagret. En intention to treat-analyse vil bli utført hos alle inkluderte alle pasienter. Analysen per protokoll vil inkludere tilfellene der fullstendig slimhinnedefektbehandling med PuraStat oppnås.

12. ETIKK 12.1 Deltakers konfidensialitet Studiepersonalet vil sørge for at deltakernes anonymitet opprettholdes. Deltakerne vil bli identifisert kun deltakerens kodenummer på CRF og eventuell elektronisk database. Alle dokumenter vil bli lagret sikkert og kun tilgjengelig for studiepersonell og autorisert personell. Studien vil følge personvernloven som krever at data anonymiseres så snart det er praktisk mulig

12.2 Andre etiske hensyn Denne studien vil bli utført med forbehold om godkjenning av hver institusjons forskningsetiske komité. Det vil bli utført i samsvar med forskriftene for medisin for menneskelig bruk (klinisk utprøving) (2004), International Conference for Harmonization of Good Clinical Practice (ICH GCP) retningslinjer og World Association Declaration of Helsinki (1964) og Skottland (2000) endringer .

Pasientens konfidensialitet vil bli ivaretatt hele veien. Ingen informasjon vil bli avslørt eller reprodusert som gjør at pasienter kan identifiseres. Skulle det oppstå ny relevant informasjon fra andre studier på PuraStat (f.eks. om sikkerhets- eller effektprofil), vil sponsoren gjennomgå dette og spre informasjonen på riktig måte til studiedeltakerne.

12.3 Helsinki-erklæringen Studien vil bli utført i samsvar med endringene i Helsinki-erklæringen (1964) og Skottland (2000).

13. FINANSIERING OG FORSIKRING Enheten har CE-merke og er dekket av produktansvarsforsikring fra selskapet, som bevis kan fremlegges på forespørsel. Det vil ikke være noen overskytende behandlingskostnader forbundet med studien, da den hemostatiske enheten vil bli levert gratis for formålet med studien av produsenten, 3-D Matrix.

14. RESSURSER, UTSTYR OG FYSISKE FASILITETER

Alle inkluderte sentre har høyt volum av terapeutisk endoskopi, nemlig på endoskopisk slimhinnereseksjon i tykktarmen og endetarmen.

Alle deltakende endoskopister har høy ekspertise på EMR av kolorektale lesjoner. Alle prosedyrer vil bli utført med høydefinisjonsendoskopi, med karakterisering av lesjoner. ERBE elektrokirurgiske enheter vil bli brukt i alle prosedyrer som beskrevet ovenfor.

15. SPREDNING OG RESULTAT Analysen av dataene vil bli presentert på nasjonale og internasjonale konferanser. Resultatene vil deretter publiseres i fagfellevurderte vitenskapelige tidsskrifter og formidles til relevante pasientgrupper.