Efficacité de PuraStat pour la prévention des saignements retardés après résection endoscopique des lésions colorectales

1. CONTEXTE ET JUSTIFICATION

   La résection endoscopique est fréquemment utilisée pour la prise en charge des lésions gastro-intestinales (GI) néoplasiques bénignes et précoces. Les saignements peuvent survenir pendant ou après la résection muqueuse endoscopique et peuvent avoir un impact sur la morbidité et la mortalité du patient. Après résection muqueuse endoscopique colorectale (EMR), le taux de saignement retardé peut varier entre 5 et 9 % [1, 2]. Plusieurs thérapies hémostatiques endoscopiques basées sur la coagulation, le clipping ou l'adrénaline peuvent être utilisées pour prévenir ou traiter les saignements post-polypectomie.

   L'adrénaline a un effet temporaire, est associée à une réduction des saignements précoces post-polypectomie mais ne réduit pas le risque de saignements retardés [3]. L'utilisation d'une pince à coagulation peut être associée à des complications comme la perforation [4] et la nécrose [5], et son rôle dans la prévention des saignements retardés n'est pas encore établi [3]. Différents hémoclips peuvent être appliqués dans ce contexte. Cependant, leur utilisation peut être techniquement difficile dans certaines zones coliques et peut être plus difficile à déployer et à maintenir en place pendant de longues périodes dans le côlon gauche et le rectum où la paroi colique est plus épaisse [6]. Les clips sont efficaces pour la fermeture complète des défects muqueux dans seulement 57 % des cas [7] [6] et cela a un impact sur la prévention du saignement retardé. La plupart des études évaluant ces différentes stratégies sont réalisées dans des centres à haut volume ayant une grande expertise en thérapie endoscopique.

   Il existe un besoin pour une thérapie hémostatique préventive sûre, efficace et facile à utiliser, qui serait plus facile à déployer, quels que soient la taille du défaut muqueux, sa localisation et l'expertise de l'endoscopiste.

   PuraStat est un peptide aqueux synthétique auto-assemblé qui s'ionise rapidement pour former un réseau de nanofibres lorsqu'il entre en contact avec du sang ou un fluide ionique. Il s'agit d'un hydrogel peptidique sûr, non biogénique, biocompatible et résorbable sans risque de transmission d'infection et disponible en seringues de 1 ml, 3 ml et 5 ml. La seringue est reliée à un cathéter d'endoscopie dédié qui est placé à travers le canal de travail de l'endoscope. Il est marqué CE et indiqué pour une utilisation en hémostase dans les situations suivantes rencontrées, en chirurgie, lorsque l'hémostase par ligature ou moyens usuels est insuffisante ou impraticable : saignement des petits vaisseaux sanguins et suintement des capillaires du parenchyme des organes solides, suintement des anastomoses, saignements des petits vaisseaux sanguins et suintement des capillaires du tractus gastro-intestinal à la suite d'interventions chirurgicales. PuraStat est également indiqué pour la réduction des saignements retardés après les procédures de dissection sous-muqueuse endoscopique gastro-intestinale (ESD) dans le côlon.

   Des études ont suggéré que PuraStat pourrait avoir un large éventail d'avantages, y compris l'hémostase et la régénération des tissus mous [8-18].

   Une étude de 25 patients en chirurgie cardiovasculaire avec PuraStat a montré qu'il n'y avait pas de saignement postopératoire ou d'événements indésirables [8]. Ohri et al.2018, ont publié une étude de faisabilité et d'efficacité sur 50 patients en chirurgie cardiaque adulte, concluant que PuraStat est un agent hémostatique facile à utiliser et efficace dans un large éventail de procédures cardiaques [9]. De plus, Ananda et al, 2017 ont entrepris une étude d'efficacité hémostatique et de faisabilité sur 60 patients dans la chirurgie ORL du cornet sans bourrage nasal démontrant chez tous les patients qu'il n'y avait pas de saignement post-opératoire observé et que la guérison s'est bien déroulée en l'absence de formation d'adhérences [10] . Une étude pilote GI de 12 patients a évalué l'efficacité hémostatique de PuraStat après la résection endoscopique d'une néoplasie gastrique a été menée et PuraStat s'est avéré efficace [15]. Pioche et al. en 2016 ont réalisé une étude sur PuraStat utilisé en prophylaxie après résection endoscopique chez des patients à haut risque de saignement retardé, démontrant un taux de retard de saignement de 6,2 % [16]. Uraoka et al. ont démontré l'utilisation de PuraStat pour prévenir les saignements retardés et améliorer la cicatrisation de l'ulcère gastrique après une ESD avec un bon effet [17]. Plus récemment, en 2018, une étude a été publiée par Bhandari et al. où PuraStat a été utilisé sur 100 patients subissant une résection endoscopique pour évaluer la sécurité, la faisabilité, l'efficacité hémostatique et les taux de saignement retardé. Cette étude a montré que PuraStat était efficace pour contrôler les saignements et un taux de saignement retardé de 3 % [18].

   PuraStat est un nouvel agent hémostatique avec des données publiées sur la sécurité et l'efficacité hémostatiques dans un certain nombre de domaines chirurgicaux / interventionnels. Cependant, il existe peu de données d'essais et d'observations concernant le saignement retardé après une résection endoscopique.

   Les chercheurs visent à évaluer l'efficacité clinique, l'innocuité et la faisabilité technique de PuraStat dans la prévention des saignements retardés post-colorectaux.

2. BUTS & OBJECTIFS

   Mener une étude interventionnelle prospective multicentrique pour évaluer l'utilisation de PuraStat pour la prévention des saignements retardés suite au DME colorectal.

   2.1 Objectif principal

   • Évaluer l'incidence des saignements retardés après le DME colorectal à l'aide de PuraStat (définition ci-dessus).

   2.2 Objectifs secondaires

   • Évaluer la faisabilité technique et la facilité d'utilisation de PuraStat lorsqu'il est utilisé dans la prévention des saignements gastro-intestinaux
   • Pour surveiller toute réaction inattendue pouvant être attribuée à l'utilisation de PuraStat
   • Évaluer l'incidence globale des événements indésirables graves tels que le syndrome post-polypectomie, la fièvre, la douleur ou la perforation.

3. ÉTUDIER LE DESIGN

   3.1 Résumé de la conception de l'étude Il s'agit d'une étude interventionnelle prospective multicentrique visant à recueillir des données sur l'efficacité clinique, l'innocuité et la faisabilité de PuraStat dans la prévention des saignements retardés suite au DME colorectal.

   3.2 Critères d'évaluation primaires et secondaires/mesures des résultats

   Critère d'évaluation principal - Taux de saignement retardé cliniquement pertinent (tel que défini ci-dessus) Critères d'évaluation secondaires

   - Faisabilité technique de l'application PuraStat au site souhaité

   • Durée d'application de PuraStat
   • Occurrence de réactions indésirables graves imprévues suspectées (SUSAR) liées à PuraStat
4. PARTICIPANTS À L'ÉTUDE 4.1 Cadre de l'étude

La recherche sera menée sur plusieurs sites participants avec l'hôpital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, agissant en tant que sponsor

Des sites:

1. Hôpital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Louvain (Louvain)
3. Hôpital universitaire Karolinska (Stockholm)

4.2 Description générale des participants à l'étude

Les patients entreront dans la catégorie ci-dessous :

1. Ceux qui nécessitent des mesures prophylactiques pour prévenir de futurs saignements gastro-intestinaux après une résection endoscopique à haut risque :

   Lésions colorectales non pédiculées > 2cm

   4.3 Critères d'éligibilité Critères d'inclusion

   Tous les éléments suivants :

   • Présence de 1 lésion > 2 cm dans le côlon ou le rectum
   • Patients capables de donner un consentement éclairé.
   • Patients de plus de 18 ans. Critère d'exclusion

   N'IMPORTE QUEL des éléments suivants :

   • résection de plus d'un gros polype (≥20 mm)

   • lésion ulcérée (morphologie Paris III)

   • lésions à composante invasive

   • maladie inflammatoire de l'intestin

   • mauvais état de santé (American Society of Anesthesiologists classe IV)

   • résection par dissection endoscopique sous-muqueuse

   • DME incomplet

   • utilisation de clips dans le défaut muqueux

   • tentatives antérieures de résection endoscopique de la même lésion

   • suspicion de lésions profondes de la musculeuse propria

   • trouble de la coagulation (rapport normalisé international > 1,5, plaquettes

   • grossesse

   La prise en charge périprocédurale par antiagrégants plaquettaires ou anticoagulants sera réalisée selon les recommandations de l'ESGE [19].

   La catégorie "traitement antiplaquettaire" comprenait un traitement par aspirine, clopidogrel, double traitement antiplaquettaire et autres antiagrégants. L'aspirine ne sera pas arrêtée, mais les thiénopyridines seront systématiquement arrêtées 5 à 7 jours avant le DME et réintroduites le lendemain de l'intervention. La catégorie des traitements anticoagulants comprend le traitement par l'acénocumarol ou la warfarine, les anticoagulants oraux sans vitamine K (NACO) et le traitement relais par l'héparine de bas poids moléculaire. L'acénocumarol ou la warfarine seront arrêtés 5 jours avant l'intervention. Le traitement de transition par héparine sera utilisé selon les recommandations. Avant la procédure, un rapport international normalisé (INR)

5. ÉCHANTILLONNAGE Cette étude vise à étudier l'utilisation, l'efficacité, la faisabilité et l'innocuité de PuraStat dans la réduction des saignements retardés suite à la RME dans le côlon. Les saignements retardés dans le côlon suite à l'EMR sont enregistrés comme étant compris entre 5 et 9 %. Il s'agit d'une étude de faisabilité dans laquelle les chercheurs visent à inclure environ 144 patients traités avec PuraStat sur une période de 12 mois.

6. PROCÉDURES DE L'ÉTUDE Un formulaire de rapport de cas (CRF) dédié à la saisie des points de données sera conçu et mis à la disposition de tous les centres participants. Le CRF contiendra toutes les données nécessaires à l'étude, mais aucun détail permettant d'identifier le patient. Tous les endoscopistes participant à l'étude seront formés à l'utilisation de PuraStat. Les patients seront suivis pour rechercher des signes de saignement retardé [cliniquement pertinent].

Des endoscopistes seniors expérimentés (> 100 EMR réussis chacun) effectueront les procédures à l'aide d'endoscopes à lumière blanche conventionnels ou haute définition. La taille de la lésion sera mesurée soit avec une pince ouverte, soit avec le bord longitudinal d'un collet ouvert. L'EMR assistée par injection avec une solution de levage avec indigo carmin/bleu de méthylène sera réalisée conformément à la littérature.

Modèles ERBE (VIO-200, VIO-300 ou VIO 3 seront utilisés en mode de contrôle automatique (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Allemagne) Coagulation des vaisseaux sous-muqueux au moyen d'une coagulation à pointe de collet, d'une coagulation au plasma d'argon ou d'une coagulation des pinces seront réalisées lorsque l'endoscopiste le jugera nécessaire. Si un saignement survient au cours de l'intervention (saignement immédiat), des mesures prophylactiques spécifiques sur des vaisseaux sélectifs seront réalisées et enregistrées.

7.1 Recrutement Les enquêteurs prévoient que tous les centres participants recruteront 144 patients.

7.2 Dépistage et inscription Idéalement, tous les patients répondant aux critères d'inclusion pour l'étude seront approchés pour l'inclusion afin d'éviter un biais potentiel. Les patients recevront des informations sur la procédure dans un délai approprié. Un consentement éclairé signé sera obtenu prospectivement du patient pour l'utilisation de ses données en vue de son inclusion dans l'étude.

7.3 Évaluations de l'étude Une base de données électronique sécurisée sera utilisée pour la saisie des données. L'évaluation post coloscopie sera réalisée à 7 et 30 jours par un évaluateur externe par entretien téléphonique.

Voir ci-dessous un exemple de points de données à collecter :

A. Pré-endoscopie

• Données démographiques des patients (âge, sexe)
• Co-morbidités (diabète, insuffisance rénale, cardiorespiratoire)
• Utilisation d'anticoagulants et d'antiplaquettaires et date d'arrêt (le cas échéant) et traitement relais (le cas échéant)
• Note ASA
• Traitement endoscopique antérieur
• Type de procédure endoscopique
• Hémoglobine et urée (au départ ou à l'admission)
• Signes vitaux (tension artérielle, pouls)

B. À l'endoscopie

- Date de la procédure

• Mode de sédation (anesthésie générale, propofol ou sédation consciente)
• Résultats d'endoscopie
• Heure de début et de fin de résection (évaluation indirecte de la difficulté de résection)
• mL de solution saline pour le lyfting sous-épithélial
• Type et taille de collet utilisé
• Type de procédure de résection (polypectomie, EMR en bloc, EMR fragmentaire)
• Taille de la lésion
• Localisation de la lésion
• Morphologie de la lésion (par exemple classification de Paris, classification NICE)
• Taille de la base de résection
• Lésion résiduelle (O/N)
• Utilisation complémentaire de clips, APC ou coagulation prophylactique
• Indication pour PuraStat - comme agent prophylactique pour prévenir les saignements
• Quantité de PuraStat utilisée (mls) sur la zone réséquée
• Durée de l'application Purastat
• Facilité d'application :
• Blocage du cathéter (O/N)
• Complétude de la couverture (% de la zone de saignement couverte)
• Complications intra-procédurales

C. Post-endoscopie

• Complications (jusqu'à 30 jours) telles que définies ci-dessus
• Perforation retardée (temps, traitement, résultat)
• Saignement retardé (temps, traitement, résultat)
• Syndrome post-polypectomie (temps, traitement, résultat)
• Chirurgie d'urgence (temps, traitement, résultat)
• La mort
• Autres événements indésirables graves (cardiaques/respiratoires) entraînant une hospitalisation/un traitement interventionnel (délai, traitement, résultat)
• Durée d'hospitalisation
• Suivi des résultats de l'endoscopie (le cas échéant - par exemple pour une prise en charge plus poussée des saignements répétés ou des saignements retardés dans les 30 jours suivant la procédure primaire où PuraStat a été utilisé)

7.4 Interruption/retrait de participants du traitement de l'étude Les patients pourront choisir de retirer leurs données de la base de données à un stade ultérieur s'ils le souhaitent.

7.5 Définition de la fin de l'étude Chaque patient est considéré comme un participant à l'étude pendant 30 jours suivant l'utilisation initiale de PuraStat. La date de fin finale de l'étude est de 30 jours après l'utilisation de PuraStat chez le dernier patient recruté.

8. INTERVENTIONS 8.1 Description de l'étude Intervention/Traitement Il s'agit d'une étude interventionnelle de PuraStat utilisé à titre prophylactique pour réduire les saignements retardés suite à la REM dans le côlon

PuraStat est fourni dans une seringue préremplie et est actuellement disponible en seringues de 1 ml, 3 ml et 5 ml. Il est délivré via un cathéter dédié passé à travers le canal de travail (diamètre minimum de 2,8 mm) de l'endoscope. Il est appliqué dans le défaut muqueux sous visualisation directe à la fin de la procédure EMR, en veillant à couvrir toute la zone réséquée.

9. ÉVALUATION DE LA SÉCURITÉ En cas de complication présentant les caractéristiques d'un effet indésirable grave inattendu suspecté (c.-à-d. connexe" - c'est-à-dire qu'il résulte de l'administration de l'une des procédures de recherche ; et « inattendu » - c'est-à-dire que le type d'événement n'est pas répertorié dans les informations du fabricant comme un événement attendu, et est également grave - c'est-à-dire qu'il entraîne la mort, met la vie en danger, nécessite une hospitalisation ou une hospitalisation prolongée, une invalidité/incapacité persistante ou importante , anomalie congénitale ou autre événement médical important) seront invités à le signaler à l'investigateur en chef et l'investigateur en chef signalera à son tour cette information directement au fabricant. L'enquêteur en chef évaluera également si l'événement doit être signalé à l'agence de réglementation locale.

10. TRAITEMENT DES DONNÉES ET CONSERVATION DES DONNÉES 10.1 Formulaires de collecte de données Les données seront enregistrées sur un CFR dédié après l'endoscopie initiale où PuraStat a été utilisé. Le formulaire de données anonymisé sera ensuite saisi dans une base de données électronique sécurisée protégée par un mot de passe avec des systèmes de sauvegarde appropriés et des protocoles de sécurité en place. Aucune donnée identifiable du patient ne sera stockée dans la base de données. Les formulaires de collecte de données et la base de données électronique saisiront les informations sur les données décrites ci-dessus aux points 9.3 A-C.

10.2 Gestion des données

Toutes les données seront insérées dans un CRF e-CRF/papier au cours des différentes étapes du processus : avant et immédiatement après la coloscopie et pendant le suivi.

Les complications seront évaluées en externe par appel téléphonique ou lors d'une visite à la clinique à 7 et 30 jours après la procédure et après examen des dossiers médicaux.

Tous les effets indésirables graves seront signalés et examinés par un comité de surveillance de la sécurité des données.

Chaque patient aura un numéro de code d'identification qui permettra le stockage anonymisé de toutes les données.

Toutes les données seront stockées dans une base de données électronique anonyme protégée par un mot de passe qui sera évaluée par un membre du groupe de recherche et un évaluateur externe (dans chaque hôpital).

11. ANALYSE DES DONNÉES Description de l'analyse Populations

Toutes les données seront anonymisées stockées. Une analyse en intention de traiter sera effectuée chez tous les patients inclus. L'analyse par protocole inclura les cas dans lesquels un traitement complet des défauts muqueux avec PuraStat est réalisé.

12. ÉTHIQUE 12.1 Confidentialité des participants Le personnel de l'étude s'assurera que l'anonymat des participants est maintenu. Les participants seront identifiés uniquement par le numéro de code du participant sur le CRF et sur toute base de données électronique. Tous les documents seront stockés en toute sécurité et uniquement accessibles par le personnel de l'étude et le personnel autorisé. L'étude sera conforme à la loi sur la protection des données qui exige que les données soient anonymisées dès qu'il est pratique de le faire

12.2 Autres considérations éthiques Cette étude sera réalisée sous réserve de l'approbation du comité d'éthique de la recherche de chaque établissement. Il sera effectué conformément aux réglementations Medicine for Human Use (Clinical Trial) (2004), aux directives de la Conférence internationale pour l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques (ICH GCP) et aux amendements de la Déclaration d'Helsinki (1964) et de l'Écosse (2000) de l'Association mondiale. .

La confidentialité des patients sera maintenue tout au long. Aucune information ne sera divulguée ou reproduite permettant d'identifier les patients. Si de nouvelles informations pertinentes surgissent d'autres études sur PuraStat (par exemple sur le profil d'innocuité ou d'efficacité), le promoteur les examinera et diffusera les informations de manière appropriée aux participants à l'étude.

12.3 Déclaration d'Helsinki L'étude sera réalisée conformément aux amendements de la Déclaration d'Helsinki (1964) et de l'Ecosse (2000).

13. FINANCEMENT ET ASSURANCES L'appareil est marqué CE et est couvert par une assurance responsabilité civile produits de la société, dont la preuve peut être fournie sur demande. Il n'y aura pas de coûts de traitement supplémentaires associés à l'étude car le dispositif hémostatique sera fourni gratuitement aux fins de l'étude par le fabricant, 3-D Matrix.

14. RESSOURCES, ÉQUIPEMENT ET INSTALLATIONS PHYSIQUES

Tous les centres inclus ont un volume élevé d'endoscopie thérapeutique, notamment sur la résection muqueuse endoscopique dans le côlon et le rectum.

Tous les endoscopistes participants ont une grande expertise en RME des lésions colorectales. Toutes les procédures seront réalisées par endoscopie haute définition, avec caractérisation des lésions. Les appareils électrochirurgicaux ERBE seront utilisés dans toutes les procédures décrites ci-dessus.

15. DIFFUSION ET RÉSULTAT L'analyse des données sera présentée lors de conférences nationales et internationales. Les résultats seront ensuite publiés dans des revues scientifiques à comité de lecture et diffusés aux groupes de patients concernés.