Wirksamkeit von PuraStat zur Prävention verzögerter Blutungen nach endoskopischer Resektion kolorektaler Läsionen

1. HINTERGRUND & BEGRÜNDUNG

   Die endoskopische Resektion wird häufig zur Behandlung gutartiger und früher neoplastischer gastrointestinaler (GI) Läsionen eingesetzt. Blutungen können während oder nach einer endoskopischen Schleimhautresektion auftreten und die Morbidität und Mortalität des Patienten beeinflussen. Nach einer kolorektalen endoskopischen Mukosaresektion (EMR) kann die verzögerte Blutungsrate zwischen 5 und 9 % liegen [1, 2]. Mehrere endoskopische hämostatische Therapien, die auf Koagulation, Clipping oder Adrenalin basieren, können verwendet werden, um Blutungen nach Polypektomie zu verhindern oder zu behandeln.

   Adrenalin hat eine vorübergehende Wirkung, ist mit einer Verringerung früher Blutungen nach der Polypektomie verbunden, verringert jedoch nicht das Risiko einer verzögerten Blutung [3]. Die Verwendung von Koagulationspinzetten kann mit Komplikationen wie Perforation [4] und Nekrose [5] verbunden sein, und ihre Rolle bei der Verhinderung von verzögerten Blutungen ist noch nicht etabliert [3]. Dabei können unterschiedliche Hemoclips eingesetzt werden. Ihre Verwendung kann jedoch in einigen Dickdarmbereichen technisch schwierig sein und kann im linken Dickdarm und Rektum, wo die Dickdarmwand dicker ist, schwieriger einzusetzen und für längere Zeit an Ort und Stelle zu bleiben [6]. Clips sind beim vollständigen Verschluss von Schleimhautdefekten nur in 57 % der Fälle wirksam [7] [6], was sich auf die Verhinderung verzögerter Blutungen auswirkt. Die meisten Studien, die diese unterschiedlichen Strategien evaluieren, werden in High-Volume-Zentren mit hoher Expertise in der endoskopischen Therapie durchgeführt.

   Es besteht ein Bedarf an einer sicheren, wirksamen und benutzerfreundlichen präventiven hämostatischen Therapie, die unabhängig von der Größe des Schleimhautdefekts, der Lage und dem Fachwissen des Endoskopikers einfacher anzuwenden wäre.

   PuraStat ist ein synthetisches, selbstorganisierendes wässriges Peptid, das schnell ionisiert und ein Netzwerk aus Nanofasern bildet, wenn es mit Blut oder ionischer Flüssigkeit in Kontakt kommt. Es ist ein sicheres, nicht-biogenes, biokompatibles, resorbierbares Peptid-Hydrogel ohne Infektionsübertragungsrisiko und ist in 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Spritzen erhältlich. Die Spritze ist mit einem speziellen Endoskopiekatheter verbunden, der durch den Arbeitskanal des Endoskops eingeführt wird. Es ist CE-gekennzeichnet und für die Verwendung zur Hämostase in den folgenden Situationen indiziert, die während einer Operation auftreten, wenn die Hämostase durch Ligatur oder Standardmittel unzureichend oder unpraktisch ist: Blutungen aus kleinen Blutgefäßen und Nässen aus Kapillaren des Parenchyms fester Organe, Nässen aus Gefäßen Anastomosen, Blutungen aus kleinen Blutgefäßen und Sickern aus Kapillaren des Gastrointestinaltrakts nach chirurgischen Eingriffen. PuraStat ist auch angezeigt zur Reduzierung verzögerter Blutungen nach gastrointestinalen endoskopischen Submukosadissektionen (ESD) im Dickdarm.

   Studien haben gezeigt, dass PuraStat eine Vielzahl von Vorteilen haben kann, einschließlich Hämostase und Regeneration von Weichgeweben [8-18].

   Eine 25-Patienten-Studie in der Herz-Kreislauf-Chirurgie mit PuraStat zeigte, dass keine postoperativen Blutungen oder Nebenwirkungen [8]. Ohri et al. 2018 veröffentlichten eine Machbarkeits- und Wirksamkeitsstudie mit 50 Patienten in der Herzchirurgie bei Erwachsenen und kamen zu dem Schluss, dass PuraStat ein einfach anzuwendendes und wirksames Hämostatikum bei einer Vielzahl von Herzeingriffen ist [9]. Darüber hinaus führten Ananda et al., 2017, eine hämostatische Wirksamkeits- und Durchführbarkeitsstudie mit 60 Patienten in der HNO-Turbinenchirurgie ohne Nasentamponade durch, die zeigte, dass bei allen Patienten keine postoperative Nachblutung beobachtet wurde und die Heilung ohne Adhäsionsbildung gut verlief[10] . Eine GI-Pilotstudie mit 12 Patienten untersuchte die hämostatische Wirksamkeit von PuraStat nach einer endoskopischen Resektion von Magenneoplasien und wurde als wirksam befunden [15]. Pioche et al. führten 2016 eine Studie mit PuraStat durch, die prophylaktisch nach einer endoskopischen Resektion bei Patienten mit hohem Risiko für verzögerte Blutungen verwendet wurde, und zeigte eine verzögerte Blutungsrate von 6,2 % [16]. Uraokaet al. demonstrierten die Verwendung von PuraStat zur Verhinderung verzögerter Blutungen und zur Förderung der Heilung von Magengeschwüren nach ESD mit guter Wirkung [17]. Zuletzt wurde 2018 eine Studie von Bhandari et al. Dabei wurde PuraStat bei 100 Patienten eingesetzt, die sich einer endoskopischen Resektion unterzogen, um Sicherheit, Durchführbarkeit, hämostatische Wirksamkeit und verzögerte Blutungsraten zu bewerten. Diese Studie zeigte, dass PuraStat bei der Kontrolle von Blutungen und einer verzögerten Blutungsrate von 3 % wirksam ist [18].

   PuraStat ist ein neuartiges hämostatisches Mittel mit veröffentlichten hämostatischen Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten in einer Reihe von chirurgischen / interventionellen Bereichen. Es gibt jedoch nur begrenzte Studien- und Beobachtungsdaten in Bezug auf verzögerte Blutungen nach endoskopischer Resektion.

   Ziel der Forscher ist es, die klinische Wirksamkeit, Sicherheit und technische Durchführbarkeit von PuraStat bei der Prävention von verzögerten postkolorektalen EMR-Blutungen zu bewerten.

2. ZIELE & ZIELE

   Durchführung einer prospektiven, interventionellen, multizentrischen Studie zur Bewertung der Verwendung von PuraStat zur Prävention verzögerter Blutungen nach kolorektaler EMR.

   2.1 Hauptziel

   • Beurteilung der Inzidenz verzögerter Blutungen nach kolorektaler EMR unter Verwendung von PuraStat (Definition oben).

   2.2 Sekundäre Ziele

   • Bewertung der technischen Durchführbarkeit und Benutzerfreundlichkeit von PuraStat bei der Verwendung zur Vorbeugung von gastrointestinalen Blutungen
   • Um alle unerwarteten Reaktionen zu überwachen, die auf die Anwendung von PuraStat zurückzuführen sind
   • Bewertung der Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse insgesamt wie Post-Polypektomie-Syndrom, Fieber, Schmerzen oder Perforation.

3. STUDIENDESIGN

   3.1 Zusammenfassung des Studiendesigns Dies ist eine prospektive interventionelle, multizentrische Studie zur Erhebung von Daten zur klinischen Wirksamkeit, Sicherheit und Durchführbarkeit von PuraStat bei der Prävention verzögerter Blutungen nach kolorektaler EMR.

   3.2 Primäre und sekundäre Endpunkte/Ergebnismessungen

   Primärer Endpunkt – Klinisch relevante verzögerte Blutungsrate (wie oben definiert) Sekundäre Endpunkte

   - Technische Machbarkeit der Anwendung von PuraStat an der gewünschten Stelle

   • Anwendungsdauer von PuraStat
   • Auftreten vermuteter unerwarteter schwerwiegender Nebenwirkungen (SUSAR) im Zusammenhang mit PuraStat
4. STUDIENTEILNEHMER 4.1 Studiensetting

Die Forschung wird an mehreren teilnehmenden Standorten durchgeführt, wobei das Krankenhaus Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, als Sponsor fungiert

Seiten:

1. Krankenhaus Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Leuven (Löwen)
3. Karolinska-Universitätskrankenhaus (Stockholm)

4.2 Gesamtbeschreibung der Studienteilnehmer

Die Patienten fallen in die folgende Kategorie:

1. Diejenigen, die prophylaktische Maßnahmen benötigen, um zukünftige GI-Blutungen nach einer endoskopischen Hochrisiko-Resektion zu verhindern:

   Kolorektale nicht gestielte Läsionen > 2 cm

   4.3 Auswahlkriterien Einschlusskriterien

   Alle folgenden:

   • Vorhandensein von 1 Läsion > 2 cm im Dickdarm oder Rektum
   • Patienten, die eine informierte Einwilligung geben können.
   • Patienten über 18 Jahre. Ausschlusskriterien

   Eines der folgenden:

   • Resektion von mehr als einem großen (≥20 mm) Polypen

   • ulzerierte Läsion (Morphologie von Paris III)

   • Läsionen mit invasiver Komponente

   • entzündliche Darmerkrankung

   • schlechter Gesundheitszustand (American Society of Anesthesiologists Klasse IV)

   • Resektion durch endoskopische Submukosadissektion

   • unvollständige EMR

   • Verwendung von Clips im Schleimhautdefekt

   • frühere Versuche einer endoskopischen Resektion derselben Läsion

   • Verdacht auf tiefe Schädigung der Muscularis propria

   • Gerinnungsstörung (international normalized ratio >1,5, Thrombozyten

   • Schwangerschaft

   Das periprozedurale Management mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien wird gemäß den ESGE-Richtlinien durchgeführt [19].

   Die Kategorie „Thrombozytenaggregationshemmer“ umfasste die Behandlung mit Aspirin, Clopidogrel, doppelte Thrombozytenaggregationshemmer und andere Antiagregantien. Aspirin wird nicht abgesetzt, aber Thienopyridine werden routinemäßig 5 bis 7 Tage vor der EMR abgesetzt und am Tag nach dem Eingriff wieder eingeführt. Die Kategorie der Antikoagulanzientherapie umfasst die Behandlung mit Acenocumarol oder Warfarin, orale Nicht-Vitamin-K-Antikoagulanzien (NOAKs) und die Überbrückungstherapie mit niedermolekularem Heparin. Acenocumarol oder Warfarin werden 5 Tage vor dem Eingriff abgesetzt. Eine Überbrückungstherapie mit Heparin wird wie empfohlen angewendet. Vor dem Eingriff ein international normalisiertes Verhältnis (INR)

5. SAMPLING Diese Studie zielt darauf ab, die Verwendung, Wirksamkeit, Durchführbarkeit und Sicherheit von PuraStat bei der Reduzierung verzögerter Blutungen nach EMR im Dickdarm zu untersuchen. Verzögerte Blutungen im Dickdarm nach EMR werden mit 5–9 % angegeben. Dies ist eine Machbarkeitsstudie, in die die Forscher etwa 144 Patienten einbeziehen wollen, die über einen Zeitraum von 12 Monaten mit PuraStat behandelt wurden.

6. STUDIENVERFAHREN Ein spezielles Fallberichtsformular (CRF) zur Erfassung von Datenpunkten wird entworfen und allen teilnehmenden Zentren zur Verfügung gestellt. Das CRF enthält alle für die Studie erforderlichen Daten, jedoch keine patientenidentifizierbaren Details. Alle an der Studie teilnehmenden Endoskopiker werden in der Anwendung von PuraStat geschult. Die Patienten werden auf Anzeichen einer [klinisch relevanten] verzögerten Blutung nachuntersucht.

Erfahrene erfahrene Endoskopiker (jeweils >100 erfolgreiche EMRs) führen die Eingriffe mit konventionellen oder hochauflösenden Weißlicht-Endoskopen durch. Die Läsionsgröße wird entweder mit einer offenen Pinzette oder mit der Längskante einer offenen Schlinge gemessen. Eine injektionsgestützte EMR mit Lifting-Lösung mit Indigocarmin/Methylenblau wird entsprechend der Literatur durchgeführt.

ERBE-Modelle (VIO-200, VIO-300 oder VIO 3 werden im automatisch gesteuerten Modus verwendet (Endocut-Q, ERBE Elektromedizin®, Tübingen, Deutschland) Koagulation von submukösen Gefäßen mittels Schlingenspitzenkoagulation, Argon-Plasma-Koagulation oder Koagulation Eine Pinzette wird durchgeführt, wenn der Endoskopiker dies für notwendig erachtet. Kommt es während des Eingriffs zu Blutungen (Sofortblutungen), werden spezifische Prophylaxemaßnahmen an ausgewählten Gefäßen durchgeführt und protokolliert.

7.1 Rekrutierung Die Prüfärzte gehen davon aus, dass alle teilnehmenden Zentren 144 Patienten rekrutieren werden.

7.2 Screening und Aufnahme Im Idealfall werden alle Patienten, die die Einschlusskriterien für die Studie erfüllen, um eine Aufnahme gebeten, um potenzielle Verzerrungen zu vermeiden. Die Patienten werden in einem angemessenen Zeitrahmen über das Verfahren informiert. Vom Patienten wird prospektiv eine unterschriebene Einverständniserklärung zur Verwendung seiner Daten für die Aufnahme in die Studie eingeholt.

7.3 Studienbewertungen Für die Dateneingabe wird eine sichere elektronische Datenbank verwendet. Die Beurteilung nach der Koloskopie wird nach 7 und 30 Tagen von einem externen Gutachter per Telefoninterview durchgeführt.

Unten finden Sie ein Beispiel für zu sammelnde Datenpunkte:

A. Präendoskopie

• Patientendaten (Alter, Geschlecht)
• Komorbiditäten (Diabetes, Nierenversagen, kardiorespiratorische Erkrankungen)
• Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern und Datum der Beendigung (falls zutreffend) und Überbrückungstherapie (falls zutreffend)
• ASA-Score
• Frühere endoskopische Behandlung
• Art des endoskopischen Eingriffs
• Hämoglobin & Harnstoff (zu Studienbeginn oder bei Aufnahme)
• Vitalzeichen (Blutdruck, Puls)

B. bei der Endoskopie

- Datum des Verfahrens

• Art der Sedierung (Vollnarkose, Propofol oder bewusste Sedierung)
• Endoskopiebefunde
• Zeitpunkt des Resektionsbeginns und -endes (indirekte Einschätzung der Resektionsschwierigkeit)
• ml Kochsalzlösung zum subepithelialen Lyfting
• Art und Größe der verwendeten Schlinge
• Art der Resektion (Polypektomie, En-bloc-EMR, Piecemeal-EMR)
• Läsionsgröße
• Ort der Läsion
• Läsionsmorphologie (z. B. Paris-Klassifikation, NICE-Klassifikation)
• Größe der Resektionsbasis
• Restläsion (J/N)
• Ergänzende Verwendung von Clips, APC oder prophylaktischer Gerinnung
• Indikation für PuraStat - als prophylaktisches Mittel zur Vorbeugung von Blutungen
• Verwendete Menge an PuraStat (ml) über dem resezierten Bereich
• Dauer der Anwendung von Purastat
• Einfache Anwendung:
• Katheterblockade (J/N)
• Vollständigkeit der Abdeckung (% der abgedeckten blutenden Fläche)
• Intraprozedurale Komplikationen

C. Post-Endoskopie

• Komplikationen (bis zu 30 Tage) wie oben definiert
• Verzögerte Perforation (Zeitpunkt, Behandlung, Ergebnis)
• Verzögerte Blutung (Zeitpunkt, Behandlung, Ergebnis)
• Post-Polypektomie-Syndrom (Zeit, Behandlung, Ergebnis)
• Notoperation (Zeitpunkt, Behandlung, Ergebnis)
• Tod
• Andere schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (kardiovaskulär/respiratorisch), die zu einer Krankenhauseinweisung/interventionellen Behandlung führten (Zeitpunkt, Behandlung, Ergebnis)
• Dauer des Krankenhausaufenthalts
• Endoskopiebefunde nachverfolgen (falls zutreffend – z. B. zur weiteren Behandlung von Nachblutungen oder verzögerten Blutungen innerhalb von 30 Tagen nach dem primären Eingriff, wenn PuraStat verwendet wurde)

7.4 Abbruch/Rückzug von Teilnehmern aus der Studienbehandlung Patienten haben die Möglichkeit, ihre Daten zu einem späteren Zeitpunkt aus der Datenbank zu entfernen, falls dies gewünscht wird.

7.5 Definition des Studienendes Jeder Patient gilt für 30 Tage nach der erstmaligen Anwendung von PuraStat als Studienteilnehmer. Das endgültige Enddatum der Studie ist 30 Tage nach Anwendung von PuraStat beim letzten rekrutierten Patienten.

8. INTERVENTIONEN 8.1 Beschreibung der Studie Intervention/Behandlung Dies ist eine Interventionsstudie mit PuraStat, das prophylaktisch verwendet wird, um verzögerte Blutungen nach EMR im Dickdarm zu reduzieren

PuraStat wird in einer Fertigspritze geliefert und ist derzeit in 1-ml-, 3-ml- und 5-ml-Spritzen erhältlich. Es wird über einen speziellen Katheter verabreicht, der durch den Arbeitskanal (mindestens 2,8 mm Durchmesser) des Endoskops geführt wird. Es wird am Ende des EMR-Verfahrens unter direkter Sicht auf den Schleimhautdefekt aufgetragen, um sicherzustellen, dass der gesamte resezierte Bereich abgedeckt wird.

9. SICHERHEITSBEWERTUNG Wenn eine Komplikation auftritt, die die Merkmale einer vermuteten unerwarteten schwerwiegenden Nebenwirkung aufweist (d. h. verwandt“ – das heißt, es resultierte aus der Verwaltung eines der Forschungsverfahren; und „unerwartet“ – d. h. die Art des Ereignisses ist in den Herstellerinformationen nicht als erwartetes Ereignis aufgeführt und ist außerdem schwerwiegend – d , angeborene Anomalie oder ein anderes wichtiges medizinisches Ereignis) werden gebeten, dies dem leitenden Prüfarzt zu melden, und der leitende Prüfarzt wird diese Informationen wiederum direkt an den Hersteller weitergeben. Der Chefermittler wird auch beurteilen, ob das Ereignis der örtlichen Aufsichtsbehörde gemeldet werden sollte.

10. DATENHANDHABUNG UND AUFZEICHNUNGSFÜHRUNG 10.1 Datenerhebungsformulare Die Daten werden nach der ersten Endoskopie, bei der PuraStat verwendet wurde, auf einem speziellen CFR aufgezeichnet. Das anonymisierte Datenformular wird dann in eine sichere passwortgeschützte elektronische Datenbank mit geeigneten Backup-Systemen und Sicherheitsprotokollen eingegeben. In der Datenbank werden keine patientenidentifizierbaren Daten gespeichert. Die Datenerfassungsformulare und die elektronische Datenbank erfassen Informationen zu den oben unter den Punkten 9.3 A-C beschriebenen Daten.

10.2 Datenverwaltung

Alle Daten werden entlang der verschiedenen Schritte des Prozesses in ein e-CRF/Papier-CRF eingefügt: vor und unmittelbar nach der Koloskopie und während der Nachsorge.

Komplikationen werden 7 und 30 Tage nach dem Eingriff und nach Überprüfung der Krankenakten extern per Telefonanruf oder während eines Klinikbesuchs beurteilt.

Alle schwerwiegenden Nebenwirkungen werden einem Überwachungsgremium für Datensicherheit gemeldet und von diesem überprüft.

Jeder Patient erhält eine Identifikationscodenummer, die eine anonymisierte Speicherung aller Daten ermöglicht.

Alle Daten werden in einer anonymisierten elektronischen passwortgeschützten Datenbank gespeichert, die von einem Mitglied der Forschungsgruppe und einem externen Gutachter (in jedem Krankenhaus) bewertet wird.

11. DATENANALYSE Beschreibung der Analysepopulationen

Alle Daten werden anonymisiert gespeichert. Bei allen eingeschlossenen Patienten wird eine Intention-to-treat-Analyse durchgeführt. Die Per-Protocol-Analyse umfasst die Fälle, in denen eine vollständige Schleimhautdefektbehandlung mit PuraStat erreicht wird.

12. ETHIK 12.1 Vertraulichkeit der Teilnehmer Das Studienpersonal stellt sicher, dass die Anonymität der Teilnehmer gewahrt bleibt. Die Teilnehmer werden nur anhand der Teilnehmercodenummer auf dem CRF und jeder elektronischen Datenbank identifiziert. Alle Dokumente werden sicher aufbewahrt und sind nur für Studienpersonal und autorisiertes Personal zugänglich. Die Studie wird dem Datenschutzgesetz entsprechen, das die Anonymisierung von Daten verlangt, sobald dies praktisch möglich ist

12.2 Andere ethische Erwägungen Diese Studie wird vorbehaltlich der Genehmigung durch die Forschungsethikkommissionen jeder Institution durchgeführt. Sie wird in Übereinstimmung mit den Vorschriften für Humanarzneimittel (klinische Prüfung) (2004), den Richtlinien der Internationalen Konferenz zur Harmonisierung guter klinischer Praxis (ICH GCP) und den Änderungen der World Association Declaration of Helsinki (1964) und Scotland (2000) durchgeführt .

Das Patientengeheimnis wird während der gesamten Behandlung gewahrt. Es werden keine Informationen weitergegeben oder reproduziert, anhand derer Patienten identifiziert werden könnten. Sollten sich aus anderen Studien zu PuraStat neue relevante Informationen ergeben (z. B. zum Sicherheits- oder Wirksamkeitsprofil), wird der Sponsor diese prüfen und die Informationen in geeigneter Weise an die Studienteilnehmer weitergeben.

12.3 Deklaration von Helsinki Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Änderungen der Deklaration von Helsinki (1964) und Schottland (2000) durchgeführt.

13. FINANZIERUNG UND VERSICHERUNG Das Gerät ist CE-gekennzeichnet und durch eine Produkthaftpflichtversicherung des Unternehmens versichert, deren Nachweis auf Anfrage erbracht werden kann. Mit der Studie sind keine zusätzlichen Behandlungskosten verbunden, da das hämostatische Gerät vom Hersteller 3-D Matrix für die Zwecke der Studie kostenlos zur Verfügung gestellt wird.

14. RESSOURCEN, AUSRÜSTUNG UND PHYSIKALISCHE EINRICHTUNGEN

Alle eingeschlossenen Zentren verfügen über ein hohes Volumen an therapeutischer Endoskopie, nämlich an der endoskopischen Schleimhautresektion im Kolon und Rektum.

Alle teilnehmenden Endoskopiker verfügen über hohe Fachkenntnisse in der EMR von kolorektalen Läsionen. Alle Eingriffe werden mit High-Definition-Endoskopie mit Charakterisierung der Läsionen durchgeführt. ERBE-Elektrochirurgiegeräte werden bei allen oben beschriebenen Eingriffen verwendet.

15. VERBREITUNG UND ERGEBNISSE Die Analyse der Daten wird auf nationalen und internationalen Konferenzen präsentiert. Die Ergebnisse werden anschließend in von Experten begutachteten wissenschaftlichen Zeitschriften veröffentlicht und an relevante Patientengruppen weitergegeben.