PuraStatin teho viivästyneen verenvuodon ehkäisyyn kolorektaalisten vaurioiden endoskooppisen resektion jälkeen

1. TAUSTA JA PERUSTELUT

   Endoskooppista resektiota käytetään usein hyvänlaatuisten ja varhaisten neoplastisten maha-suolikanavan (GI) leesioiden hoitoon. Verenvuotoa voi esiintyä endoskooppisen limakalvoresektion aikana tai sen jälkeen, ja se voi vaikuttaa potilaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Kolorektaalisen endoskooppisen limakalvoresektion (EMR) jälkeen viivästynyt verenvuoto voi vaihdella 5-9 % [1, 2]. Useita endoskooppisia hemostaattisia hoitoja, jotka perustuvat koagulaatioon, leikkaamiseen tai adrenaliiniin, voidaan käyttää estämään tai hoitamaan polypektomian jälkeistä verenvuotoa.

   Adrenaliinilla on väliaikainen vaikutus, se liittyy varhaisen polypektomian jälkeisen verenvuodon vähentämiseen, mutta se ei vähennä viivästyneen verenvuodon riskiä [3]. Koagulaatiopihtien käyttöön voi liittyä komplikaatioita, kuten perforaatiota [4] ja nekroosia [5], eikä sen roolia viivästyneen verenvuodon ehkäisyssä ole vielä vahvistettu [3]. Tässä yhteydessä voidaan käyttää erilaisia ​​hemoklippejä. Niiden käyttö voi kuitenkin olla teknisesti vaikeaa joillakin paksusuolen alueilla, ja niitä voi olla vaikeampi ottaa käyttöön ja pysyä paikallaan pitkiä aikoja vasemmassa paksusuolessa ja peräsuolessa, jossa paksusuolen seinämä on paksumpi [6]. Klipsit ovat tehokkaita limakalvovaurioiden täydellisessä sulkemisessa vain 57 %:ssa tapauksista [7] [6] ja tällä on vaikutusta viivästyneen verenvuodon ehkäisyyn. Suurin osa opinnäytetöiden eri strategioita arvioivista tutkimuksista tehdään volyymikeskuksissa, joissa on korkea endoskooppisen hoidon asiantuntemus.

   Tarvitaan turvallinen, tehokas ja ystävällinen käyttää ennaltaehkäisevää hemostaattista hoitoa, joka olisi helpompi ottaa käyttöön limakalvovaurion koosta, sijainnista ja endoskoopin asiantuntemuksesta riippumatta.

   PuraStat on synteettinen itsekokoontuva vesipohjainen peptidi, joka ionisoituu nopeasti muodostaen nanokuituverkoston joutuessaan kosketuksiin veren tai ionisen nesteen kanssa. Se on turvallinen, ei-biogeeninen, biologisesti yhteensopiva, resorboituva peptidihydrogeeli, jolla ei ole infektioriskiä, ​​ja sitä on saatavana 1 ml:n, 3 ml:n ja 5 ml:n ruiskuissa. Ruisku on yhdistetty erityiseen endoskopiakatetriin, joka asetetaan endoskoopin työkanavan läpi. Se on CE-merkitty ja tarkoitettu käytettäväksi hemostaasiin seuraavissa tilanteissa leikkauksen aikana, kun hemostaasi ligaatiolla tai tavanomaisilla keinoilla on riittämätön tai epäkäytännöllinen: verenvuoto pienistä verisuonista ja tihkuminen kiinteiden elinten parenkyymin kapillaareista, vuoto verisuonista anastomoosit, verenvuoto pienistä verisuonista ja vuoto ruoansulatuskanavan kapillaareista kirurgisten toimenpiteiden jälkeen. PuraStat on tarkoitettu myös viivästyneiden verenvuotojen vähentämiseen paksusuolen maha-suolikanavan endoskooppisen submukosaalisen dissektion (ESD) jälkeen.

   Tutkimukset ovat osoittaneet, että PuraStatilla voi olla monenlaisia ​​etuja, mukaan lukien hemostaasi ja pehmytkudosten regeneraatio [8-18].

   25 potilaalla tehty sydän- ja verisuonikirurgian tutkimus PuraStatilla osoitti, ettei leikkauksen jälkeistä verenvuotoa tai haittavaikutuksia ilmennyt [8]. Ohri ym. 2018 julkaisivat 50 potilaan toteutettavuus- ja tehokkuustutkimuksen aikuisten sydänkirurgiassa, jonka mukaan PuraStat on helppokäyttöinen ja tehokas hemostaattinen aine monenlaisissa sydäntoimenpiteissä [9]. Lisäksi Ananda ym. vuonna 2017 suorittivat 60 potilaan hemostaattisen tehon ja toteutettavuustutkimuksen ENT-turbinate-leikkauksessa ilman nenän tukkeutumista, mikä osoitti, että kaikilla potilailla ei havaittu leikkauksen jälkeistä verenvuotoa ja parantuminen sujui hyvin, jos kiinnittymistä ei muodostunut[10]. . 12 potilaan GI-pilottitutkimuksessa arvioitiin PuraStatin hemostaattista tehoa mahalaukun neoplasian endoskooppisen resektion jälkeen, ja PuraStatin todettiin olevan tehokas [15]. Pioche et ai. suoritti vuonna 2016 tutkimuksen PuraStatista, jota käytettiin profylaktisesti endoskooppisen resektion jälkeen potilailla, joilla oli suuri viivästyneen verenvuodon riski, ja se osoitti 6,2 %:n viivästyneen verenvuodon [16]. Uraoka et ai. osoitti PuraStatin käytön estämään viivästynyttä verenvuotoa ja tehostamaan mahahaavojen paranemista ESD:n jälkeen hyvällä vaikutuksella [17]. Viimeksi vuonna 2018 Bhandari et al. jossa PuraStatia käytettiin 100 potilaalla, joille tehtiin endoskooppinen resektio turvallisuuden, toteutettavuuden, hemostaattisen tehon ja viivästyneiden verenvuotojen arvioimiseksi. Tämä tutkimus osoitti PuraStatin olevan tehokas verenvuodon hillitsemisessä ja 3 %:n viivästyneessä verenvuodossa [18].

   PuraStat on uusi hemostaattinen lääke, jolla on julkaistut hemostaattiset turvallisuus- ja tehotiedot useilla kirurgisilla/interventioalueilla. Endoskooppisen resektion jälkeisestä viivästyneestä verenvuodosta on kuitenkin vain vähän tutkimus- ja havaintotietoja.

   Tutkijat pyrkivät arvioimaan PuraStatin kliinistä tehokkuutta, turvallisuutta ja teknistä toteutettavuutta kolorektaalisen EMR-viivästyneen verenvuodon ehkäisyssä.

2. TAVOITTEET JA TAVOITTEET

   Tehdä prospektiivinen interventio, monikeskustutkimus PuraStatin käytön arvioimiseksi kolorektaalisen EMR:n jälkeisen viivästyneen verenvuodon ehkäisyyn.

   2.1 Ensisijainen tavoite

   • Arvioida viivästyneen verenvuodon ilmaantuvuus kolorektaalisen EMR:n jälkeen käyttämällä PuraStatia (määritelmä yllä).

   2.2 Toissijaiset tavoitteet

   • PuraStatin teknisen toteutettavuuden ja käytön helppouden arvioiminen, kun sitä käytetään maha-suolikanavan verenvuodon ehkäisyyn
   • Valvoa odottamattomia reaktioita, jotka voivat johtua PuraStatin käytöstä
   • Vakavien haittatapahtumien, kuten polypektomian jälkeisen oireyhtymän, kuumeen, kivun tai perforaation, yleisen ilmaantuvuuden arvioimiseksi.

3. OPINTUSUUNNITTELU

   3.1 Yhteenveto tutkimuksen suunnittelusta Tämä on prospektiivinen interventio, monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on kerätä tietoa PuraStatin kliinisestä tehokkuudesta, turvallisuudesta ja toteutettavuudesta kolorektaalisen EMR:n jälkeisen viivästyneen verenvuodon ehkäisyssä.

   3.2 Ensisijaiset ja toissijaiset päätepisteet/tulostoimenpiteet

   Ensisijainen päätepiste - Kliinisesti merkityksellinen viivästynyt verenvuoto (kuten edellä on määritelty) Toissijaiset päätetapahtumat

   - PuraStat-sovelluksen tekninen toteutettavuus haluttuun paikkaan

   • PuraStatin käytön kesto
   • PuraStatiin liittyvien epäiltyjen odottamattomien vakavien haittavaikutusten (SUSAR) esiintyminen
4. TUTKIMUKSEN OSALLISTUJAT 4.1 Opiskeluasetukset

Tutkimus suoritetaan useissa osallistuvissa kohteissa, ja sponsorina toimii sairaala Pedro Hispano, Matosinhos, Portugali.

Sivustot:

1. Sairaala Pedro Hispano, Matosinhos, Portugali
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Karolinska University Hospital (Tukholma)

4.2 Yleiskuvaus tutkimukseen osallistuneista

Potilaat kuuluvat alla olevaan luokkaan:

1. Ne, jotka tarvitsevat profylaktisia toimenpiteitä estämään tulevaa GI-verenvuotoa suuren riskin endoskooppisen resektion jälkeen:

   Kolo- ja peräsuolen varrettomat vauriot > 2 cm

   4.3 Kelpoisuuskriteerit Sisällyskriteerit

   Kaikki seuraavat:

   • 1 vaurio > 2 cm paksu- tai peräsuolessa
   • Potilaat, jotka voivat antaa tietoisen suostumuksen.
   • Yli 18-vuotiaat potilaat. Poissulkemiskriteerit

   MIKKI seuraavista:

   • useamman kuin yhden suuren (≥20 mm) polyypin resektio

   • haavainen leesio (Pariisi III -morfologia)

   • leesiot, joissa on invasiivisia komponentteja

   • tulehduksellinen suolistosairaus

   • huono terveydentila (American Society of Anesthesiologists, luokka IV)

   • resektio endoskooppisella submukosaalisen dissektiolla

   • epätäydellinen EMR

   • klipsien käyttö limakalvovauriossa

   • aiemmat yritykset endoskooppisesta resektiosta samasta vauriosta

   • epäillään syvää vauriota muscularis propriassa

   • hyytymishäiriö (kansainvälinen normalisoitu suhde >1,5, verihiutaleet

   • raskaus

   Proseduurien jälkeinen hoito verihiutaleiden tai antikoagulanttien avulla suoritetaan ESGE:n ohjeiden [19] mukaisesti.

   "Verihiutaleiden vastainen hoito" -luokka sisälsi hoidon aspiriinilla, klopidogreelilla, kaksoisverihiutalehoidolla ja muilla antiaggreganteilla. Aspiriinia ei lopeteta, mutta tienopyridiinien käyttö lopetetaan rutiininomaisesti 5–7 päivää ennen EMR:tä ja otetaan uudelleen käyttöön toimenpiteen jälkeisenä päivänä. Antikoagulanttihoitoluokka sisältää hoidon asenokumarolilla tai varfariinilla, ei-vitamiini K:n oraaliset antikoagulantit (NOAC) ja siltahoito matalan molekyylipainon hepariinilla. Asenokumarolin tai varfariinin käyttö lopetetaan 5 päivää ennen toimenpidettä. Siltahoitoa hepariinilla käytetään suosituksen mukaisesti. Ennen toimenpidettä kansainvälinen normalisoitu suhde (INR)

5. NÄYTTEENOTTO Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia PuraStatin käyttöä, tehokkuutta, toteutettavuutta ja turvallisuutta koolonin EMR:n aiheuttaman viivästyneen verenvuodon vähentämisessä. Viivästynyt verenvuoto paksusuolessa EMR:n jälkeen kirjataan olevan 5-9 %. Tämä on toteutettavuustutkimus, jossa tutkijoiden tavoitteena on ottaa mukaan noin 144 potilasta, joita hoidettiin PuraStatilla 12 kuukauden ajanjakson aikana.

6. TUTKIMUSMENETTELYT Erillinen tapausraporttilomake (CRF) datapisteiden keräämistä varten suunnitellaan ja asetetaan kaikkien osallistuvien keskusten saataville. CRF sisältää kaikki tutkimukseen tarvittavat tiedot, mutta ei potilaan tunnistettavia tietoja. Kaikki tutkimukseen osallistuvat endoskoopit koulutetaan PuraStatin käyttöön. Potilaita seurataan [kliinisesti merkityksellisen] viivästyneen verenvuodon varalta.

Kokeneet johtavat endoskopistit (yli 100 onnistunutta EMR:tä kukin) suorittavat toimenpiteet käyttämällä tavanomaisia ​​tai teräväpiirtoisia valkovaloendoskooppeja. Leesion koko mitataan joko avoimilla pihdeillä tai avoimen virvelen pituussuuntaisella reunalla. Injektioavusteinen EMR nostoliuoksella indigokarmiinin/metyleenisinisen kanssa suoritetaan kirjallisuuden mukaan.

ERBE-mallit (VIO-200, VIO-300 tai VIO 3 käytetään automaattisessa ohjatussa tilassa (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Saksa) Submukosaalisten verisuonten koagulaatio virvelykärjen koagulaatiolla, argonplasmakoagulaatiolla tai koagulaatiolla pihdit tehdään, kun endoskopii katsoi sen tarpeelliseksi. Jos verenvuotoa esiintyy toimenpiteen aikana (välitön verenvuoto), valikoiduille suonille suoritetaan erityisiä ennaltaehkäiseviä toimenpiteitä, jotka kirjataan.

7.1 Rekrytointi Tutkijat arvioivat, että kaikki osallistuvat keskukset rekrytoivat 144 potilasta.

7.2 Seulonta ja ilmoittautuminen Ihannetapauksessa kaikki tutkimukseen osallistumiskriteerit täyttävät potilaat otetaan yhteyttä mahdollisen harhaanjohtamisen välttämiseksi. Potilaille tiedotetaan toimenpiteestä sopivassa ajassa. Allekirjoitettu tietoinen suostumus hankitaan prospektiivisesti potilaalta tietojensa käyttöön sisällyttämiseksi tutkimukseen.

7.3 Opintojen arvioinnit Tietojen syöttämiseen käytetään suojattua sähköistä tietokantaa. Kolonoskopian jälkeisen arvioinnin suorittaa 7 ja 30 päivää ulkopuolinen arvioija puhelinhaastattelulla.

Katso alta näyte kerättävistä tietopisteistä:

A. Pre-endoskopia

• Potilaan demografiset tiedot (ikä, sukupuoli)
• Samanaikaiset sairaudet (diabetes, munuaisten vajaatoiminta, sydän- ja hengityselimet)
• Antikoagulanttien ja verihiutaleiden käyttö sekä lopetuspäivämäärä (tarvittaessa) ja siltahoito (tarvittaessa)
• ASA-pisteet
• Aiempi endoskooppinen hoito
• Endoskooppisen toimenpiteen tyyppi
• Hemoglobiini ja urea (lähtötilanteessa tai vastaanoton yhteydessä)
• Elintoiminnot (verenpaine, pulssi)

B. Endoskopiassa

- Menettelyn päivämäärä

• Sedaatiota (yleinen anestesia, propofoli tai tietoinen sedaatio)
• Endoskopian löydökset
• Leikkauksen alkamis- ja päättymisaika (resektion vaikeuden epäsuora arviointi)
• ml suolaliuosta subepiteelin poistamiseen
• Käytetyn virvelen tyyppi ja koko
• Resektiotoimenpiteen tyyppi (polypektomia, en bloc EMR, osittainen EMR)
• Leesion koko
• Leesion sijainti
• Leesion morfologia (esim. Pariisin luokitus, NICE-luokitus)
• Resektion pohjan koko
• Jäännösleesio (K/E)
• Klipsien, APC:n tai profylaktisen koagulaation lisäkäyttö
• PuraStatin käyttöaihe - profylaktisena aineena verenvuodon estämiseksi
• Käytetyn PuraStatin määrä (ml) resektoidulla alueella
• Purastat-hakemuksen kesto
• Helppokäyttöisyys:
• Katetrin tukos (K/E)
• Peiton kattavuus (% vuotoalueesta)
• Menettelyn sisäiset komplikaatiot

C. Endoskopian jälkeinen tarkastus

• Komplikaatiot (enintään 30 päivää), kuten edellä on määritelty
• Viivästynyt perforaatio (aika, hoito, tulos)
• Viivästynyt verenvuoto (aika, hoito, tulos)
• Postpolypektomian oireyhtymä (aika, hoito, tulos)
• Hätäleikkaus (aika, hoito, lopputulos)
• Kuolema
• Muut vakavat haittatapahtumat (sydän/hengitys), jotka johtavat sairaalahoitoon/interventiohoitoon (aika, hoito, lopputulos)
• Sairaalahoidon kesto
• Seuraa endoskopialöydöksiä (tarvittaessa - esim. uusintaverenvuodon tai viivästyneen verenvuodon jatkohoitoa varten 30 päivän sisällä ensisijaisesta toimenpiteestä, jossa PuraStatia käytettiin)

7.4 Osallistujien keskeyttäminen/poistaminen tutkimushoidosta Potilaat voivat halutessaan poistaa tietonsa tietokannasta myöhemmässä vaiheessa.

7.5 Tutkimuksen päättymisen määritelmä Jokainen potilas katsotaan tutkimukseen osallistuvana 30 päivän ajan PuraStatin ensimmäisen käytön jälkeen. Tutkimuksen viimeinen päättymispäivä on 30 päivää sen jälkeen, kun PuraStatia on käytetty viimeksi värvätyllä potilaalla.

8. TOIMENPITEET 8.1 Tutkimuksen kuvaus Intervention / Hoidon kuvaus Tämä on PuraStatin interventiotutkimus, jota käytetään profylaktisesti vähentämään viivästynyttä verenvuotoa paksusuolen EMR:n jälkeen

PuraStat toimitetaan esitäytetyssä ruiskussa, ja se on tällä hetkellä saatavana 1 ml:n, 3 ml:n ja 5 ml:n ruiskuissa. Se toimitetaan erityisen katetrin kautta, joka viedään endoskoopin työkanavan (halkaisijaltaan vähintään 2,8 mm) läpi. Sitä levitetään limakalvovaurioon suoran visualisoinnin alaisena EMR-toimenpiteen lopussa varmistaen, että se peittää koko resektoidun alueen.

9. TURVALLISUUDEN ARVIOINTI Jos ilmenee komplikaatio, jolla on epäillyn odottamattoman vakavan haittavaikutuksen ominaisuudet (esim. liittyvät" - eli se johtui minkä tahansa tutkimusmenettelyn hallinnoinnista; ja "odottamaton" - eli tapahtumatyyppiä ei ole lueteltu valmistajan tiedoissa odotetuksi tapahtumaksi, ja se on myös vakava - eli se johtaa kuolemaan, on hengenvaarallinen, vaatii sairaalahoitoa tai pitkittynyttä sairaalahoitoa, jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys , synnynnäinen poikkeavuus tai muu tärkeä lääketieteellinen tapahtuma) sivustoja pyydetään ilmoittamaan tästä päätutkijalle, ja päätutkija puolestaan ​​ilmoittaa nämä tiedot suoraan valmistajalle. Päätutkija arvioi myös, pitäisikö tapahtumasta ilmoittaa paikalliselle sääntelyvirastolle.

10. TIETOJEN KÄSITTELY JA TIETOJEN SÄILYTTÄMINEN 10.1 Tiedonkeruulomakkeet Tiedot tallennetaan erityiseen CFR:ään alkuperäisen endoskopian jälkeen, jossa PuraStatia käytettiin. Anonymisoitu tietolomake syötetään sitten suojattuun salasanalla suojattuun sähköiseen tietokantaan, jossa on asianmukaiset varmuuskopiointijärjestelmät ja suojausprotokollat. Potilaiden tunnistettavia tietoja ei tallenneta tietokantaan. Tiedonkeruulomakkeet ja sähköinen tietokanta keräävät tiedot edellä kohdissa 9.3 A-C kuvatuista tiedoista.

10.2 Tietojen hallinta

Kaikki tiedot syötetään e-CRF/paperi-CRF:ään prosessin eri vaiheissa: ennen kolonoskopiaa ja heti sen jälkeen sekä seurannan aikana.

Komplikaatiot arvioidaan ulkopuolisesti puhelimitse tai klinikalla käynnin aikana 7 ja 30 päivää toimenpiteen jälkeen ja potilaskertomusten tarkastelun jälkeen.

Kaikista vakavista haittavaikutuksista raportoidaan tietoturvallisuuden valvontalautakunnalle, ja ne tarkastetaan.

Jokaisella potilaalla on tunnuskoodi, joka mahdollistaa kaikkien tietojen anonymisoidun tallennuksen.

Kaikki tiedot tallennetaan anonymisoituun sähköiseen salasanalla suojattuun tietokantaan, jonka yksi tutkimusryhmän jäsen ja yksi ulkopuolinen arvioija arvioivat (jossakin sairaalassa).

11. TIETOJEN ANALYYSI Analyysipopulaatioiden kuvaus

Kaikki tiedot tallennetaan anonymisoituina. Kaikille mukaan lukien kaikille potilaille tehdään aikomus hoitaa analyysi. Protokollakohtainen analyysi sisältää tapaukset, joissa täydellinen limakalvovaurion hoito PuraStatilla on saavutettu.

12. EETTIIKKA 12.1 Osallistujien luottamuksellisuus Tutkimushenkilöstö varmistaa, että osallistujien anonyymiys säilyy. Osallistujat tunnistetaan vain osallistujan koodinumerolla CRF:ssä ja sähköisessä tietokannassa. Kaikki asiakirjat säilytetään turvallisesti ja vain tutkimushenkilöstön ja valtuutetun henkilöstön käytettävissä. Tutkimus noudattaa tietosuojalakia, joka edellyttää tietojen anonymisointia heti, kun se on käytännössä mahdollista

12.2 Muut eettiset näkökohdat Tämä tutkimus suoritetaan kunkin laitoksen tutkimuseettisen komitean hyväksynnän jälkeen. Se suoritetaan ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden (Clinical Trial) määräysten (2004), kansainvälisen hyvän kliinisen käytännön harmonisointikonferenssin (ICH GCP) ohjeiden ja Maailmanliiton Helsingin julistuksen (1964) ja Skotlannin (2000) muutosten mukaisesti. .

Potilasluottamuksellisuus säilyy koko ajan. Mitään tietoja, joiden avulla potilaat voitaisiin tunnistaa, ei luovuteta tai toisteta. Jos muista PuraStatia koskevista tutkimuksista ilmenee uutta relevanttia tietoa (esim. turvallisuus- tai tehoprofiilista), sponsori tarkistaa tämän ja jakaa tiedot asianmukaisesti tutkimukseen osallistujille.

12.3 Helsingin julistus Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen (1964) ja Skotlannin (2000) muutosten mukaisesti.

13. RAHOITUS JA VAKUUTUS Laitteessa on CE-merkki ja se on yhtiön tuotevastuuvakuutuksen piirissä, josta todisteet voidaan toimittaa pyynnöstä. Tutkimukseen ei liity ylimääräisiä hoitokustannuksia, koska hemostaattinen laite toimitetaan maksutta tutkimusta varten valmistajan 3-D Matrixin toimesta.

14. RESURSSIT, LAITTEET JA FYSIKAALISET TILAT

Kaikissa mukana olevissa keskuksissa on suuri määrä terapeuttista endoskopiaa, nimittäin endoskooppinen limakalvon resektio paksu- ja peräsuolessa.

Kaikilla osallistuvilla endoskopiateilla on korkea asiantuntemus kolorektaalisten leesioiden EMR:stä. Kaikki toimenpiteet suoritetaan HD-endoskopialla ja leesioiden karakterisointi. ERBE-sähkökirurgisia yksiköitä käytetään kaikissa edellä kuvatuissa toimenpiteissä.

15. LEVITTÄMINEN JA TULOKSET Tietojen analysointi esitellään kansallisissa ja kansainvälisissä konferensseissa. Tulokset julkaistaan ​​myöhemmin vertaisarvioiduissa tieteellisissä julkaisuissa ja jaetaan asiaankuuluville potilasryhmille.