Effekten av PuraStat för att förhindra fördröjd blödning efter endoskopisk resektion av kolorektala lesioner

1. BAKGRUND OCH BAKGRUND

   Endoskopisk resektion används ofta för hantering av benigna och tidiga neoplastiska gastrointestinala (GI) lesioner. Blödning kan uppstå under eller efter endoskopisk slemhinneresektion och kan påverka patientens sjuklighet och mortalitet. Efter kolorektal endoskopisk mukosal resektion (EMR) kan den fördröjda blödningsfrekvensen variera mellan 5 och 9 % [1, 2]. Flera endoskopiska hemostatiska terapier baserade på koagulering, klippning eller adrenalin kan användas för att förebygga eller behandla blödning efter polypektomi.

   Adrenalin har en tillfällig effekt, är förknippat med minskning av tidig postpolypektomiblödning men minskar inte risken för fördröjd blödning [3]. Användningen av koagulationstång kan vara associerad med komplikationer som perforering [4] och nekros [5], och dess roll för att förhindra fördröjd blödning är ännu inte fastställd [3]. Olika hemoclips kan användas i detta sammanhang. Användningen av dem kan dock vara tekniskt svår i vissa tjocktarmsområden och kan vara svårare att distribuera och att förbli på plats under långa perioder i vänster tjocktarm och ändtarm där tjocktarmsväggen är tjockare [6]. Clips är effektiva för att fullständigt stänga av slemhinnedefekter i endast 57% av fallen [7] [6] och det har inverkan på förebyggandet av fördröjd blödning. De flesta studier som utvärderar avhandlingar olika strategier utförs i högvolymcentra med hög expertis på endoskopisk terapi.

   Det finns ett behov av en säker, effektiv och vänlig att använda förebyggande hemostatisk terapi, som skulle vara lättare att implementera, oavsett storlek på slemhinnedefekter, plats och endoskopistens expertis.

   PuraStat är en syntetisk självmonterande vattenhaltig peptid som joniseras snabbt för att bilda ett nätverk av nanofibrer när den kommer i kontakt med blod eller jonisk vätska. Det är en säker, icke-biogen, biokompatibel, resorberbar peptidhydrogel utan risk för infektionsöverföring och finns tillgänglig i 1 ml, 3 ml och 5 ml sprutor. Sprutan är ansluten till en dedikerad endoskopikateter som placeras genom endoskopets arbetskanal. Det är CE-märkt och indicerat för användning för hemostas i följande situationer som inträffar under operation, när hemostas genom ligering eller standardmetoder är otillräcklig eller opraktisk: blödning från små blodkärl och sipprar från kapillärer i parenkymet i fasta organ, sipprar från vaskulära organ. anastomoser, blödningar från små blodkärl och sipprar från kapillärer i mag-tarmkanalen efter kirurgiska ingrepp. PuraStat är också indicerat för minskning av fördröjd blödning efter gastrointestinala endoskopiska submukosala dissektionsprocedurer (ESD) i tjocktarmen.

   Studier har föreslagit att PuraStat kan ha ett brett utbud av fördelar, inklusive hemostas och regenerering av mjuka vävnader [8-18].

   En studie på 25 patienter i kardiovaskulär kirurgi med PuraStat visade att inga postoperativa blödningar eller biverkningar [8]. Ohri et al.2018, publicerade en genomförbarhets- och effektstudie med 50 patienter inom hjärtkirurgi för vuxna, som konstaterade PuraStat som ett lättanvänt och effektivt hemostatiskt medel i ett brett spektrum av hjärtingrepp [9]. Dessutom genomförde Ananda et al, 2017 en hemostatisk effekt- och genomförbarhetsstudie med 60 patienter i ENT-turbinatkirurgi utan näspackning som visade att ingen postoperativ återblödning observerades hos alla patienter och att läkningen gick bra i frånvaro av adhesion[10] . En GI-pilotstudie med 12 patienter utvärderade PuraStats hemostatiska effekt efter endoskopisk resektion av gastrisk neoplasi och PuraStat visade sig vara effektiv [15]. Pioche et al. genomförde 2016 en studie av PuraStat som används profylaktiskt efter endoskopisk resektion hos patienter med hög risk för fördröjd blödning, vilket visar en fördröjd blödningsfrekvens på 6,2 % [16]. Uraoka et al. demonstrerade användningen av PuraStat för att förhindra fördröjd blödning och förbättra magsårläkning efter ESD med god effekt [17]. Senast 2018 publicerades en studie av Bhandari et al. där PuraStat användes på 100 patienter som genomgick endoskopisk resektion för att bedöma säkerhet, genomförbarhet, hemostatisk effekt och fördröjda blödningsfrekvenser. Denna studie visade att PuraStat är effektivt för att kontrollera blödningar och en fördröjd blödningsfrekvens på 3 % [18].

   PuraStat är ett nytt hemostatiskt medel med publicerade hemostatiska säkerhets- och effektdata inom ett antal kirurgiska/interventionsområden. Det finns dock begränsade försöks- och observationsdata i relation till fördröjd blödning efter endoskopisk resektion.

   Utredarna syftar till att utvärdera PuraStats kliniska effektivitet, säkerhet och tekniska genomförbarhet för att förhindra postkolorektal EMR fördröjd blödning.

2. MÅL & MÅL

   Att genomföra en prospektiv interventionell, multicenterstudie för att utvärdera användningen av PuraStat för att förhindra fördröjd blödning efter kolorektal EMR.

   2.1 Primärt mål

   • Att bedöma förekomsten av fördröjd blödning efter kolorektal EMR med PuraStat (definition ovan).

   2.2 Sekundära mål

   • För att bedöma den tekniska genomförbarheten och användarvänligheten av PuraStat när det används för att förhindra GI-blödning
   • För att övervaka eventuella oväntade reaktioner som kan tillskrivas användningen av PuraStat
   • För att utvärdera förekomsten av övergripande allvarliga biverkningar såsom postpolypektomisyndrom, feber, smärta eller perforation.

3. STUDERA DESIGN

   3.1 Sammanfattning av studiedesign Detta är en prospektiv interventionell, multicentrisk studie för att samla in data om den kliniska effektiviteten, säkerheten och genomförbarheten av PuraStat för att förhindra fördröjd blödning efter kolorektal EMR.

   3.2 Primära och sekundära slutpunkter/resultatmått

   Primärt slutpunkt - Kliniskt relevant fördröjd blödningsfrekvens (enligt definitionen ovan) Sekundära slutpunkter

   - Teknisk genomförbarhet av PuraStat-applikation till önskad plats

   • Varaktighet för tillämpning av PuraStat
   • Förekomst av misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSAR) relaterade till PuraStat
4. STUDIEDELTAGARE 4.1 Studiemiljö

Forskningen kommer att genomföras på flera deltagande platser med Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, som sponsor

Webbplatser:

1. Sjukhus Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Karolinska Universitetssjukhuset (Stockholm)

4.2 Övergripande beskrivning av studiedeltagare

Patienter kommer att hamna i följande kategori:

1. De som kräver profylaktiska åtgärder för att förhindra framtida GI-blödning efter en endoskopisk resektion med hög risk:

   Kolorektala icke-pedunkulerade lesioner > 2 cm

   4.3 Behörighetskriterier Inklusionskriterier

   Allt av följande:

   • Närvaro av 1 lesion >2cm i tjocktarmen eller ändtarmen
   • Patienter kan ge informerat samtycke.
   • Patienter över 18 år. Exklusions kriterier

   NÅGOT av följande:

   • resektion av mer än en stor (≥20 mm) polyp

   • ulcererad lesion (Paris III-morfologi)

   • lesioner med invasiv komponent

   • inflammatorisk tarmsjukdom

   • dåligt hälsotillstånd (American Society of Anesthesiologists klass IV)

   • resektion genom endoskopisk submukosal dissektion

   • ofullständig EMR

   • användning av klämmor i slemhinnedefekten

   • tidigare försök till endoskopisk resektion av samma lesion

   • misstänkt djup skada i muscularis propria

   • koagulationsstörning (internationellt normaliserat förhållande >1,5, blodplättar

   • graviditet

   Periprocedurbehandling med blodplättar eller antikoagulantia kommer att utföras enligt ESGE-riktlinjerna [19].

   Kategorin "trombocythämmande terapi" inkluderade behandling med acetylsalicylsyra, klopidogrel, dubbel antiblodplättsbehandling och andra antiaggreganter. Aspirin kommer inte att avbrytas, men tienopyridiner kommer rutinmässigt att avbrytas 5 till 7 dagar före EMR och återinföras dagen efter proceduren. Kategorin för antikoagulantia inkluderar behandling med acenocumarol eller warfarin, orala antikoagulantia av icke-vitamin K (NOAC) och överbryggande terapi med lågmolekylärt heparin. Acenocumarol eller warfarin kommer att avbrytas 5 dagar före ingreppet. Överbryggande behandling med heparin kommer att användas enligt rekommendationer. Före proceduren, ett internationellt normaliserat förhållande (INR)

5. PROVTAGNING Denna studie syftar till att undersöka användningen, effektiviteten, genomförbarheten och säkerheten av PuraStat för att minska fördröjd blödning efter EMR i tjocktarmen. Fördröjd blödning i tjocktarmen efter EMR registreras som mellan 5-9 %. Detta är en förstudie där utredarna siktar på att inkludera cirka 144 patienter som behandlas med PuraStat under en 12-månadersperiod.

6. STUDIEPROCEDURER Ett särskilt formulär för fallrapportering (CRF) för att fånga datapunkter kommer att utformas och göras tillgängligt för alla deltagande centra. CRF kommer att innehålla alla data som behövs för studien men inga patientidentifierbara detaljer. Alla endoskopister som deltar i studien kommer att utbildas i användningen av PuraStat. Patienterna kommer att följas upp för tecken på [kliniskt relevant] fördröjd blödning.

Erfarna seniorendoskopister (>100 framgångsrika EMR vardera) kommer att utföra procedurerna med konventionella eller högupplösta vitljusendoskop. Lesionsstorleken kommer att mätas antingen med öppen pincett eller med den längsgående kanten av en öppen snara. Injektionsassisterad EMR med lyftlösning med indigokarmin/metylenblått kommer att utföras enligt litteraturen.

ERBE-modeller (VIO-200, VIO-300 eller VIO 3 kommer att användas i det automatiskt kontrollerade läget (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Tyskland) Koagulering av submukosala kärl med hjälp av snarespetskoagulering, argonplasmakoagulering eller koagulering pincett kommer att utföras när endoskopisten ansåg det nödvändigt. Om blödning uppstår under proceduren (omedelbar blödning), kommer specifika profylaktiska åtgärder på selektiva kärl att utföras och registreras.

7.1 Rekrytering Utredarna räknar med att alla deltagande centra kommer att rekrytera 144 patienter.

7.2 Screening och inskrivning I idealfallet kommer alla patienter som uppfyller inklusionskriterierna för studien att kontaktas för inkludering för att undvika potentiell bias. Patienterna kommer att få information om proceduren inom en lämplig tidsram. Undertecknat informerat samtycke kommer att erhållas prospektivt från patienten för användning av deras data för inkludering i studien.

7.3 Studiebedömningar En säker elektronisk databas kommer att användas för datainmatning. Utvärdering efter koloskopi kommer att utföras efter 7 och 30 dagar av en extern bedömare genom telefonintervju.

Se nedan för exempel på datapunkter som ska samlas in:

A. Pre-endoskopi

• Patientdemografi (ålder, kön)
• Samsjukligheter (diabetes, njursvikt, kardiorespiratoriska sjukdomar)
• Användning av antikoagulantia och trombocythämmare och datum för avbrott (om tillämpligt) och bryggbehandling (om tillämpligt)
• ASA poäng
• Tidigare endoskopisk behandling
• Typ av endoskopisk procedur
• Hemoglobin och urea (vid baslinjen eller vid inläggning)
• Vitala tecken (blodtryck, puls)

B. Vid endoskopi

- Datum för förfarandet

• Sederingssätt (generell anestesi, propofol eller medveten sedering)
• Endoskopifynd
• Tidpunkt för start och slut av resektion (indirekt bedömning av resektionssvårighet)
• ml saltlösning för subepitelial lyftning
• Typ och storlek på snaran som används
• Typ av resektionsprocedur (polypektomi, en bloc EMR, piecemeal EMR)
• Skadens storlek
• lesions plats
• Lesionsmorfologi (t.ex. Paris-klassificering, NICE-klassificering)
• Storlek på resektionsbas
• Återstående lesion (J/N)
• Tilläggsanvändning av clips, APC eller profylaktisk koagulering
• Indikation för PuraStat - som profylaktiskt medel för att förhindra blödning
• Mängden PuraStat som används (mls) över det resekerade området
• Längd i tid för Purastat-applikation
• Enkel applicering:
• Kateterblockering (J/N)
• Fullständig täckning (% av täckt blödande område)
• Intraprocedurella komplikationer

C. Efter endoskopi

• Komplikationer (upp till 30 dagar) enligt definitionen ovan
• Fördröjd perforering (tid, behandling, resultat)
• Fördröjd blödning (tid, behandling, resultat)
• Postpolypektomisyndrom (tid, behandling, resultat)
• Akutkirurgi (tid, behandling, resultat)
• Död
• Andra allvarliga biverkningar (hjärt-/andningsvägar) som leder till sjukhusvistelse/interventionsbehandling (tid, behandling, resultat)
• Längd på sjukhusinläggning
• Uppföljning av endoskopifynd (i tillämpliga fall - t.ex. för vidare hantering av återblödning eller fördröjd blödning inom 30 dagar efter det primära ingreppet där PuraStat användes)

7.4 Avbrytande/utdragande av deltagare från studiebehandling Patienter kommer att kunna välja att ta tillbaka sina uppgifter från databasen i ett senare skede om så önskas.

7.5 Definition av studieslut Varje patient anses vara studiedeltagare i 30 dagar efter den första användningen av PuraStat. Slutdatumet för studien är 30 dagar efter att PuraStat använts på den senast rekryterade patienten.

8. INTERVENTIONER 8.1 Beskrivning av studie Intervention/behandling Detta är en interventionsstudie av PuraStat som används profylaktiskt för att minska fördröjd blödning efter EMR i tjocktarmen

PuraStat levereras i en förfylld spruta och finns för närvarande i 1mL, 3mL och 5mL sprutor. Den levereras via en dedikerad kateter som passerar genom arbetskanalen (minst 2,8 mm diameter) på endoskopet. Det appliceras på slemhinnedefekten under direkt visualisering i slutet av EMR-proceduren, vilket säkerställer att det täcker hela det resekerade området.

9. BEDÖMNING AV SÄKERHET När en komplikation uppstår som har egenskaperna hos en misstänkt oväntad allvarlig biverkning, (dvs. relaterat' - det vill säga det härrör från administrering av någon av forskningsprocedurerna; och "oväntad" - det vill säga typen av händelse är inte listad i tillverkarens information som en förväntad händelse, och är också allvarlig - d.v.s. leder till döden, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller långvarig sjukhusvistelse, ihållande eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga. , medfödd anomali eller annan viktig medicinsk händelse) kommer webbplatser att uppmanas att rapportera detta till chefsutredaren och chefsutredaren kommer i sin tur att rapportera denna information direkt till tillverkaren. Chefsutredaren kommer också att bedöma om händelsen ska rapporteras till den lokala tillsynsmyndigheten.

10. DATAHANTERING OCH REGISTRERINGSHANTERING 10.1 Datainsamlingsformulär Data kommer att registreras på en dedikerad CFR efter den första endoskopin där PuraStat användes. Det anonymiserade dataformuläret kommer sedan att föras in i en säker lösenordsskyddad elektronisk databas med lämpliga säkerhetskopieringssystem och säkerhetsprotokoll på plats. Ingen patientidentifierbar data kommer att lagras i databasen. Datainsamlingsformulären och den elektroniska databasen kommer att samla in information om data som beskrivs ovan i punkterna 9.3 A-C.

10.2 Datahantering

All data kommer att infogas i en e-CRF/pappers-CRF längs de olika stegen i processen: före och omedelbart efter koloskopi och under uppföljningen.

Komplikationer utvärderas externt via telefonsamtal eller vid klinikbesök 7 och 30 dagar efter ingreppet och efter genomgång av journaler.

Alla allvarliga negativa effekter kommer att rapporteras till och granskas av en styrelse för datasäkerhet.

Varje patient kommer att ha ett identifikationskodnummer som möjliggör anonym lagring av all data.

All data kommer att lagras i en anonymiserad elektronisk lösenordsskyddad databas som kommer att bedömas av den ena medlemmen i forskargruppen och en extern bedömare (på varje sjukhus).

11. DATAANALYS Beskrivning av analyspopulationer

All data kommer att anonymiseras lagras. En intention to treat-analys kommer att utföras hos alla inkluderade alla patienter. Analysen per protokoll kommer att inkludera de fall där fullständig behandling av slemhinnedefekter med PuraStat uppnås.

12. ETIK 12.1 Deltagarnas konfidentialitet Studiepersonalen kommer att säkerställa att deltagarnas anonymitet upprätthålls. Deltagarna kommer att identifieras endast deltagarens kodnummer på CRF och eventuell elektronisk databas. Alla dokument kommer att förvaras säkert och endast tillgängliga för studiepersonal och auktoriserad personal. Studien kommer att följa dataskyddslagen som kräver att uppgifter anonymiseras så snart det är praktiskt möjligt att göra det

12.2 Andra etiska överväganden Denna studie kommer att genomföras med förbehåll för godkännande av varje institutions forskningsetiska kommitté. Det kommer att genomföras i enlighet med förordningarna om medicin för mänskligt bruk (klinisk prövning) (2004), riktlinjerna för International Conference for Harmonization of Good Clinical Practice (ICH GCP) och World Association Declaration of Helsingfors (1964) och Skottland (2000) ändringar .

Patientsekretessen kommer att upprätthållas genomgående. Ingen information kommer att avslöjas eller reproduceras genom vilken patienter kan identifieras. Om ny relevant information skulle uppstå från andra studier på PuraStat (t.ex. om säkerhets- eller effektprofil), kommer sponsorn att granska detta och sprida informationen på lämpligt sätt till studiedeltagarna.

12.3 Helsingforsdeklarationen Studien kommer att genomföras i enlighet med ändringarna i Helsingforsdeklarationen (1964) och Skottland (2000).

13. FINANSIERING OCH FÖRSÄKRING Enheten är CE-märkt och täcks av en produktansvarsförsäkring från företaget, vars bevis kan tillhandahållas på begäran. Det kommer inte att finnas några extra behandlingskostnader förknippade med studien eftersom den hemostatiska enheten kommer att tillhandahållas gratis för studiens syfte av tillverkaren, 3-D Matrix.

14. RESURSER, UTRUSTNING OCH FYSIKALISKA ANLÄGGNINGAR

Alla inkluderade centra har hög volym av terapeutisk endoskopi, nämligen vid endoskopisk mukosal resektion i tjocktarmen och ändtarmen.

Alla deltagande endoskopister har hög expertis på EMR av kolorektala lesioner. Alla procedurer kommer att utföras med högupplöst endoskopi, med karakterisering av lesioner. ERBE elektrokirurgiska enheter kommer att användas i alla procedurer enligt beskrivningen ovan.

15. SPRIDNING OCH RESULTAT Analysen av data kommer att presenteras vid nationella och internationella konferenser. Resultaten kommer därefter att publiceras i peer reviewed vetenskapliga tidskrifter och spridas till relevanta patientgrupper.