Eficacia de PuraStat para la prevención del sangrado retardado después de la resección endoscópica de lesiones colorrectales

1. ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN

   La resección endoscópica se usa con frecuencia para el tratamiento de lesiones gastrointestinales (GI) neoplásicas benignas y tempranas. El sangrado puede ocurrir durante o después de la resección endoscópica de la mucosa y puede afectar la morbilidad y mortalidad del paciente. Después de la resección endoscópica de la mucosa (EMR) colorrectal, la tasa de sangrado tardío puede oscilar entre el 5 y el 9% [1, 2]. Se pueden usar varias terapias hemostáticas endoscópicas basadas en coagulación, clipaje o adrenalina para prevenir o tratar el sangrado pospolipectomía.

   La adrenalina tiene un efecto temporal, se asocia con la reducción del sangrado pospolipectomía temprano, pero no reduce el riesgo de sangrado tardío [3]. El uso de pinzas de coagulación puede estar asociado con complicaciones como perforación [4] y necrosis [5], y su papel en la prevención del sangrado tardío aún no está establecido [3]. Se pueden aplicar diferentes hemoclips en este contexto. Sin embargo, su uso puede ser técnicamente difícil en algunas áreas del colon y puede ser más difícil de implementar y permanecer en su lugar durante largos períodos en el colon izquierdo y el recto, donde la pared del colon es más gruesa [6]. Los clips son efectivos en el cierre completo de los defectos de la mucosa en solo el 57% de los casos [7] [6] y eso tiene un impacto en la prevención del sangrado tardío. La mayoría de los estudios que evalúan estas diferentes estrategias se realizan en centros de alto volumen con alta experiencia en terapia endoscópica.

   Existe la necesidad de una terapia hemostática preventiva segura, eficaz y fácil de usar, que sea más fácil de implementar, independientemente del tamaño del defecto de la mucosa, la ubicación y la experiencia del endoscopista.

   PuraStat es un péptido acuoso autoensamblado sintético que se ioniza rápidamente para formar una red de nanofibras cuando entra en contacto con sangre o fluido iónico. Es un hidrogel peptídico reabsorbible, seguro, no biogénico, biocompatible, sin riesgo de transmisión de infecciones y está disponible en jeringas de 1 ml, 3 ml y 5 ml. La jeringa se conecta a un catéter de endoscopia dedicado que se coloca a través del canal de trabajo del endoscopio. Tiene la marca CE y está indicado para su uso en hemostasia en las siguientes situaciones encontradas, durante la cirugía, cuando la hemostasia por ligadura o por medios estándar es insuficiente o poco práctica: sangrado de pequeños vasos sanguíneos y exudación de capilares del parénquima de órganos sólidos, exudación de vasos sanguíneos anastomosis, sangrado de vasos sanguíneos pequeños y supuración de capilares del tracto gastrointestinal después de procedimientos quirúrgicos. PuraStat también está indicado para la reducción del sangrado tardío después de procedimientos de disección submucosa endoscópica (ESD) gastrointestinal en el colon.

   Los estudios han sugerido que PuraStat puede tener una amplia gama de beneficios, incluida la hemostasia y la regeneración de los tejidos blandos [8-18].

   Un estudio de 25 pacientes en cirugía cardiovascular con PuraStat mostró que no hubo sangrado posoperatorio ni eventos adversos [8]. Ohri et al.2018, publicaron un estudio de viabilidad y eficacia de 50 pacientes en cirugía cardíaca en adultos, concluyendo que PuraStat es un agente hemostático eficaz y fácil de usar en una amplia gama de procedimientos cardíacos [9]. Además, Ananda et al, 2017 realizaron un estudio de viabilidad y eficacia hemostática en 60 pacientes en cirugía de cornetes ORL sin taponamiento nasal, demostrando en todos los pacientes que no se observó un nuevo sangrado posoperatorio y que la cicatrización fue buena en ausencia de formación de adherencias[10] . Un estudio piloto GI de 12 pacientes evaluó la eficacia hemostática de PuraStat después de la resección endoscópica de una neoplasia gástrica y se encontró que PuraStat era efectivo [15]. Pioché et al. en 2016 realizó un estudio de PuraStat utilizado profilácticamente después de la resección endoscópica en pacientes con alto riesgo de hemorragia tardía, demostrando una tasa de hemorragia tardía del 6,2 % [16]. Uroka et al. demostró el uso de PuraStat para prevenir el sangrado tardío y mejorar la cicatrización de la úlcera gástrica después de la ESD con buenos resultados [17]. Más recientemente, en 2018, Bhandari et al. publicaron un estudio. donde se utilizó PuraStat en 100 pacientes sometidos a resección endoscópica para evaluar la seguridad, la viabilidad, la eficacia hemostática y las tasas de hemorragia tardía. Este estudio demostró que PuraStat es eficaz para controlar el sangrado y una tasa de sangrado retardado del 3 % [18].

   PuraStat es un nuevo agente hemostático con datos de seguridad y eficacia hemostáticos publicados en varias áreas quirúrgicas/intervencionistas. Sin embargo, existen datos limitados de ensayos y observaciones en relación con el sangrado tardío después de la resección endoscópica.

   El objetivo de los investigadores es evaluar la eficacia clínica, la seguridad y la viabilidad técnica de PuraStat en la prevención del sangrado tardío posterior a la EMR colorrectal.

2. FINES Y OBJETIVOS

   Llevar a cabo un estudio multicéntrico de intervención prospectivo para evaluar el uso de PuraStat para la prevención del sangrado tardío después de la EMR colorrectal.

   2.1 Objetivo principal

   • Evaluar la incidencia de sangrado tardío después de EMR colorrectal utilizando PuraStat (definición anterior).

   2.2 Objetivos secundarios

   • Evaluar la viabilidad técnica y la facilidad de uso de PuraStat cuando se utiliza en la prevención del sangrado gastrointestinal.
   • Para monitorear cualquier reacción inesperada que pueda atribuirse al uso de PuraStat
   • Evaluar la incidencia de eventos adversos graves generales como el síndrome pospolipectomía, fiebre, dolor o perforación.

3. DISEÑO DEL ESTUDIO

   3.1 Resumen del diseño del estudio Este es un estudio multicéntrico de intervención prospectivo para recopilar datos sobre la eficacia clínica, la seguridad y la viabilidad de PuraStat en la prevención del sangrado tardío después de la EMR colorrectal.

   3.2 Criterios de valoración primarios y secundarios/medidas de resultado

   Criterio de valoración principal: tasa de hemorragia tardía clínicamente relevante (como se define anteriormente) Criterios de valoración secundarios

   - Viabilidad técnica de la aplicación PuraStat en el sitio deseado

   • Duración de la aplicación de PuraStat
   • Ocurrencia de sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) relacionadas con PuraStat
4. PARTICIPANTES DEL ESTUDIO 4.1 Ámbito del estudio

La investigación se llevará a cabo en múltiples sitios participantes con el Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, actuando como patrocinador.

Sitios:

1. Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Lovaina (Lovaina)
3. Hospital Universitario Karolinska (Estocolmo)

4.2 Descripción general de los participantes del estudio

Los pacientes entrarán en la siguiente categoría:

1. Aquellos que requieren medidas profilácticas para prevenir futuras hemorragias gastrointestinales después de una resección endoscópica de alto riesgo:

   Lesiones colorrectales no pedunculadas > 2cm

   4.3 Criterios de elegibilidad Criterios de inclusión

   Todo lo siguiente:

   • Presencia de 1 lesión >2cm en colon o recto
   • Pacientes capaces de dar su consentimiento informado.
   • Pacientes mayores de 18 años. Criterio de exclusión

   Cualquiera de los siguientes:

   • resección de más de un pólipo grande (≥20 mm)

   • lesión ulcerada (morfología de París III)

   • lesiones con componente invasivo

   • Enfermedad inflamatoria intestinal

   • mal estado de salud (clase IV de la Sociedad Estadounidense de Anestesiólogos)

   • resección por disección submucosa endoscópica

   • EMR incompleto

   • uso de clips en el defecto de la mucosa

   • intentos previos de resección endoscópica de la misma lesión

   • sospecha de daño profundo en la muscularis propria

   • trastorno de la coagulación (índice internacional normalizado >1,5, plaquetas

   • el embarazo

   El manejo periprocedimiento con antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes se realizará de acuerdo con las guías ESGE [19].

   La categoría de "terapia antiplaquetaria" incluía el tratamiento con aspirina, clopidogrel, doble terapia antiplaquetaria y otros antiagregantes. La aspirina no se suspenderá, pero las tienopiridinas se suspenderán de forma rutinaria de 5 a 7 días antes de la EMR y se reintroducirán el día después del procedimiento. La categoría de terapia anticoagulante incluye tratamiento con acenocumarol o warfarina, anticoagulantes orales sin vitamina K (NOAC) y terapia puente con heparina de bajo peso molecular. Se suspenderá acenocumarol o warfarina 5 días antes del procedimiento. La terapia puente con heparina se utilizará según lo recomendado. Antes del procedimiento, una razón internacional normalizada (INR)

5. MUESTREO El objetivo de este estudio es investigar el uso, la eficacia, la viabilidad y la seguridad de PuraStat para reducir el sangrado tardío después de la EMR en el colon. El sangrado tardío en el colon después de la EMR se registra entre el 5 y el 9 %. Este es un estudio de viabilidad en el que los investigadores pretenden incluir aproximadamente 144 pacientes tratados con PuraStat durante un período de 12 meses.

6. PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO Se diseñará y pondrá a disposición de todos los centros participantes un formulario de informe de caso (CRF) dedicado para capturar puntos de datos. El CRF contendrá todos los datos necesarios para el estudio pero ningún detalle identificable del paciente. Todos los endoscopistas que participen en el estudio recibirán capacitación en el uso de PuraStat. Se realizará un seguimiento de los pacientes en busca de evidencia de hemorragia tardía [clínicamente relevante].

Los endoscopistas senior experimentados (>100 EMR exitosos cada uno) realizarán los procedimientos utilizando endoscopios de luz blanca convencionales o de alta definición. El tamaño de la lesión se medirá con pinzas abiertas o con el borde longitudinal de un asa abierta. La RME asistida por inyección con solución de lifting con índigo carmín/azul de metileno se realizará de acuerdo con la literatura.

Modelos ERBE (VIO-200, VIO-300 o VIO 3 se utilizarán en el modo controlado automático (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Alemania) Coagulación de vasos submucosos mediante coagulación con punta de asa, coagulación con plasma de argón o coagulación se realizará fórceps cuando el endoscopista lo considere necesario. Si se produce sangrado durante el procedimiento (sangrado inmediato), se realizarán y registrarán medidas profilácticas específicas en vasos selectivos.

7.1 Reclutamiento Los investigadores anticipan que todos los centros participantes reclutarán 144 pacientes.

7.2 Selección e inscripción Idealmente, todos los pacientes que cumplan con los criterios de inclusión para el estudio serán abordados para su inclusión para evitar posibles sesgos. Los pacientes recibirán información sobre el procedimiento en un marco de tiempo adecuado. Se obtendrá prospectivamente el consentimiento informado firmado del paciente para el uso de sus datos para su inclusión en el estudio.

7.3 Evaluaciones del estudio Se utilizará una base de datos electrónica segura para el ingreso de datos. La valoración post colonoscopia se realizará a los 7 y 30 días por un asesor externo mediante entrevista telefónica.

Vea a continuación una muestra de los puntos de datos que se recopilarán:

A. Preendoscopia

• Datos demográficos del paciente (edad, sexo)
• Comorbilidades (diabetes, insuficiencia renal, cardiorrespiratorias)
• Uso de anticoagulantes y antiplaquetarios y fecha de suspensión (si corresponde) y terapia puente (si corresponde)
• puntuación ASA
• Tratamiento endoscópico previo
• Tipo de procedimiento endoscópico
• Hemoglobina y urea (al inicio o al ingreso)
• Signos vitales (presión arterial, pulso)

B. En la endoscopia

- Fecha de trámite

• Modo de sedación (anestesia general, propofol o sedación consciente)
• Hallazgos endoscópicos
• Hora de inicio y finalización de la resección (evaluación indirecta de la dificultad de la resección)
• mL de solución salina para levantamiento subepitelial
• Tipo y tamaño de trampa utilizada
• Tipo de procedimiento de resección (polipectomía, EMR en bloque, EMR fragmentario)
• Tamaño de la lesión
• Ubicación de la lesión
• Morfología de la lesión (por ejemplo, clasificación de París, clasificación NICE)
• Tamaño de la base de resección
• Lesión residual (S/N)
• Uso adyuvante de clips, APC o coagulación profiláctica
• Indicación de PuraStat - como agente profiláctico para prevenir hemorragias
• Cantidad de PuraStat utilizada (ml) sobre el área resecada
• Tiempo de aplicación de Purastat
• Facilidad de aplicación:
• Obstrucción del catéter (S/N)
• Cobertura completa (% del área sangrante cubierta)
• Complicaciones intraprocedimiento

C. Posterior a la endoscopia

• Complicaciones (hasta 30 días) como se define anteriormente
• Perforación tardía (tiempo, tratamiento, resultado)
• Sangrado retardado (tiempo, tratamiento, resultado)
• Síndrome post polipectomía (tiempo, tratamiento, resultado)
• Cirugía de emergencia (tiempo, tratamiento, resultado)
• Muerte
• Otros eventos adversos graves (cardiacos/respiratorios) que resultaron en hospitalización/tratamiento intervencionista (tiempo, tratamiento, resultado)
• Duración del ingreso hospitalario
• Seguimiento de los resultados de la endoscopia (cuando corresponda, p. ej., para el tratamiento adicional de nuevas hemorragias o hemorragias tardías dentro de los 30 días posteriores al procedimiento primario en el que se utilizó PuraStat)

7.4 Interrupción/retirada de participantes del tratamiento del estudio Los pacientes podrán optar por retirar sus datos de la base de datos en una etapa posterior si así lo desean.

7.5 Definición de finalización del estudio Cada paciente se considera participante del estudio durante los 30 días posteriores al uso inicial de PuraStat. La fecha de finalización final del estudio es 30 días después de que se use PuraStat en el último paciente reclutado.

8. INTERVENCIONES 8.1 Descripción de la intervención/tratamiento del estudio Este es un estudio de intervención de PuraStat utilizado de forma profiláctica para reducir el sangrado tardío después de la EMR en el colon.

PuraStat se suministra en una jeringa precargada y actualmente está disponible en jeringas de 1 ml, 3 ml y 5 ml. Se administra a través de un catéter dedicado que se pasa a través del canal de trabajo (diámetro mínimo de 2,8 mm) del endoscopio. Se aplica en el defecto de la mucosa bajo visualización directa al final del procedimiento de EMR, asegurándose de cubrir toda el área resecada.

9. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD Cuando ocurre una complicación que tiene las características de una Sospecha de Reacción Adversa Grave Inesperada (es decir, relacionado', es decir, resultó de la administración de cualquiera de los procedimientos de investigación; e 'inesperado', es decir, el tipo de evento no figura en la información del fabricante como un evento esperado, y también es grave, es decir, provoca la muerte, pone en peligro la vida, requiere hospitalización u hospitalización prolongada, discapacidad/incapacidad persistente o significativa , anomalía congénita u otro evento médico importante) se les pedirá a los sitios que informen esto al Investigador Jefe y el Investigador Jefe, a su vez, informará esta información directamente al fabricante. El Investigador Jefe también evaluará si el evento debe ser informado a la Agencia Reguladora local.

10. MANEJO DE DATOS Y MANTENIMIENTO DE REGISTROS 10.1 Formularios de recopilación de datos Los datos se registrarán en un CFR dedicado después de la endoscopia inicial en la que se utilizó PuraStat. El formulario de datos anonimizados se ingresará luego en una base de datos electrónica protegida con contraseña con sistemas de respaldo y protocolos de seguridad apropiados. No se almacenarán datos identificables del paciente en la base de datos. Los formularios de recolección de datos y la base de datos electrónica capturarán información sobre los datos descritos anteriormente en los puntos 9.3 A-C.

10.2 Gestión de datos

Todos los datos se insertarán en un e-CRF/CRF en papel a lo largo de los diferentes pasos del proceso: antes e inmediatamente después de la colonoscopia y durante el seguimiento.

Las complicaciones se evaluarán externamente por llamada telefónica o durante una visita a la clínica a los 7 y 30 días después del procedimiento y después de la revisión de los registros médicos.

Todos los efectos adversos graves serán informados y revisados ​​por una junta de monitoreo de seguridad de datos.

Cada paciente tendrá un número de código de identificación que permitirá el almacenamiento anónimo de todos los datos.

Todos los datos se almacenarán en una base de datos electrónica anónima protegida con contraseña que será evaluada por un miembro del grupo de investigación y un evaluador externo (en cada hospital).

11. ANÁLISIS DE DATOS Descripción de las Poblaciones de Análisis

Todos los datos serán anónimos almacenados. Se realizará un análisis por intención de tratar en todos los pacientes incluidos. El análisis por protocolo incluirá los casos en los que se logra el tratamiento completo del defecto de la mucosa con PuraStat.

12. ÉTICA 12.1 Confidencialidad de los participantes El personal del estudio se asegurará de que se mantenga el anonimato de los participantes. Los participantes serán identificados únicamente con el número de código de participante en el CRF y en cualquier base de datos electrónica. Todos los documentos se almacenarán de forma segura y solo podrán acceder a ellos el personal del estudio y el personal autorizado. El estudio cumplirá con la Ley de Protección de Datos, que exige que los datos sean anónimos tan pronto como sea práctico hacerlo.

12.2 Otras consideraciones éticas Este estudio se realizará sujeto a la aprobación del comité de ética de investigación de cada Institución. Se llevará a cabo de acuerdo con las regulaciones de Medicina para Uso Humano (Ensayo Clínico) (2004), las pautas de la Conferencia Internacional para la Armonización de Buenas Prácticas Clínicas (ICH GCP) y las enmiendas de la Declaración de Helsinki (1964) y Escocia (2000) de la Asociación Mundial .

La confidencialidad del paciente se mantendrá en todo momento. No se divulgará ni reproducirá información a través de la cual se pueda identificar a los pacientes. En caso de que surja nueva información relevante de otros estudios sobre PuraStat (p. ej., sobre el perfil de seguridad o eficacia), el patrocinador la revisará y difundirá la información de manera adecuada a los participantes del estudio.

12.3 Declaración de Helsinki El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las enmiendas de la Declaración de Helsinki (1964) y Escocia (2000).

13. FINANCIACIÓN Y SEGURO El dispositivo tiene la marca CE y está cubierto por un seguro de responsabilidad del producto de la empresa, cuya prueba se puede proporcionar a pedido. No habrá costos adicionales de tratamiento asociados con el estudio, ya que el fabricante, 3-D Matrix, proporcionará el dispositivo hemostático de forma gratuita para los fines del estudio.

14. RECURSOS, EQUIPOS E INSTALACIONES FÍSICAS

Todos los centros incluidos tienen un alto volumen de endoscopia terapéutica, concretamente en la resección endoscópica de la mucosa en el colon y el recto.

Todos los endoscopistas participantes tienen una alta experiencia en EMR de lesiones colorrectales. Todos los procedimientos se realizarán con endoscopia de alta definición, con caracterización de lesiones. Las unidades electroquirúrgicas de ERBE se utilizarán en todos los procedimientos descritos anteriormente.

15. DIFUSIÓN Y RESULTADO El análisis de los datos será presentado en congresos nacionales e internacionales. Los resultados se publicarán posteriormente en revistas científicas revisadas por pares y se difundirán a grupos de pacientes relevantes.