Effekten af ​​PuraStat til forebyggelse af forsinket blødning efter endoskopisk resektion af kolorektale læsioner

1. BAGGRUND OG RATIONALE

   Endoskopisk resektion bruges ofte til behandling af godartede og tidlige neoplastiske gastrointestinale (GI) læsioner. Blødning kan forekomme under eller efter endoskopisk slimhinderesektion og kan påvirke patientens morbiditet og dødelighed. Efter kolorektal endoskopisk mucosal resektion (EMR) kan den forsinkede blødningshastighed variere mellem 5 og 9 % [1, 2]. Adskillige endoskopiske hæmostatiske terapier baseret på koagulation, klipning eller adrenalin kan bruges til at forebygge eller behandle post-polypektomi blødning.

   Adrenalin har en midlertidig effekt, er forbundet med reduktion af tidlig post-polypektomi blødning, men reducerer ikke risikoen for forsinket blødning [3]. Brugen af ​​koagulationspincet kan være forbundet med komplikationer såsom perforation [4] og nekrose [5], og dens rolle i forebyggelsen af ​​forsinket blødning er endnu ikke fastlagt [3]. Forskellige hæmoclips kan anvendes i denne sammenhæng. Deres brug kan dog være teknisk vanskelig i nogle tyktarmsområder og kan være sværere at implementere og forblive på plads i lange perioder i venstre tyktarm og endetarm, hvor tyktarmsvæggen er tykkere [6]. Clips er effektive til fuldstændig lukning af slimhindefejl i kun 57% af tilfældene [7] [6], og det har indflydelse på forebyggelsen af ​​forsinket blødning. De fleste undersøgelser, der evaluerer afhandlingernes forskellige strategier, udføres i højvolumencentre med høj ekspertise inden for endoskopisk terapi.

   Der er behov for en sikker, effektiv og venlig at bruge forebyggende hæmostatisk terapi, som ville være lettere at implementere, uanset slimhindefejls størrelse, placering og endoskopistens ekspertise.

   PuraStat er et syntetisk selvsamlende vandigt peptid, der ioniserer hurtigt for at danne et netværk af nanofibre, når det kommer i kontakt med blod eller ionisk væske. Det er en sikker, ikke-biogen, biokompatibel, resorberbar peptidhydrogel uden risiko for infektionsoverførsel og fås i 1 ml, 3 ml og 5 ml sprøjter. Sprøjten er forbundet til et dedikeret endoskopikateter, der placeres gennem endoskopets arbejdskanal. Det er CE-mærket og indiceret til brug til hæmostase i følgende situationer, der opstår under kirurgi, når hæmostase ved ligering eller standardmidler er utilstrækkelig eller upraktisk: blødning fra små blodkar og siver fra kapillærer i parenkymet i faste organer, siver fra vaskulær anastomoser, blødning fra små blodkar og siver fra kapillærer i mave-tarmkanalen efter kirurgiske indgreb. PuraStat er også indiceret til reduktion af forsinket blødning efter gastrointestinale endoskopiske submucosal dissektion (ESD) procedurer i tyktarmen.

   Undersøgelser har antydet, at PuraStat kan have en lang række fordele, herunder hæmostase og regenerering af blødt væv [8-18].

   Et studie på 25 patienter i kardiovaskulær kirurgi med PuraStat viste, at ingen postoperativ blødning eller bivirkninger [8]. Ohri et al.2018, udgav et 50-patienters gennemførligheds- og effektivitetsstudie i hjertekirurgi for voksne, der konkluderede, at PuraStat er et letanvendeligt og effektivt hæmostatisk middel i en bred vifte af hjerteprocedurer [9]. Derudover foretog Ananda et al, 2017 en hæmostatisk effekt- og gennemførlighedsundersøgelse på 60 patienter i ENT-turbinatkirurgi uden næsepakning, hvilket viste, at der hos alle patienter ikke blev observeret nogen postoperativ genblødning, og helingen gik godt i fravær af adhæsionsdannelse[10] . En 12-patient GI-pilotundersøgelse vurderede PuraStats hæmostatiske effektivitet efter endoskopisk resektion af gastrisk neoplasi, og PuraStat blev fundet at være effektiv [15]. Pioche et al. udførte i 2016 en undersøgelse af PuraStat anvendt profylaktisk efter endoskopisk resektion hos patienter med høj risiko for forsinket blødning, hvilket viser en forsinket blødningsrate på 6,2 % [16]. Uraoka et al. demonstreret brugen af ​​PuraStat til forebyggelse af forsinket blødning og forøgelse af heling af mavesår efter ESD med god effekt [17]. Senest i 2018 blev en undersøgelse offentliggjort af Bhandari et al. hvor PuraStat blev brugt på 100 patienter, der gennemgår endoskopisk resektion for at vurdere sikkerhed, gennemførlighed, hæmostatisk effekt og forsinkede blødningsrater. Denne undersøgelse viste, at PuraStat er effektiv til at kontrollere blødning og en forsinket blødningsrate på 3 % [18].

   PuraStat er et nyt hæmostatisk middel med offentliggjorte hæmostatiske sikkerheds- og effektdata i en række kirurgiske/interventionsområder. Der er dog begrænsede forsøgs- og observationsdata i forhold til forsinket blødning efter endoskopisk resektion.

   Efterforskerne sigter mod at evaluere PuraStats kliniske effektivitet, sikkerhed og tekniske gennemførlighed i forebyggelsen af ​​post-kolorektal EMR forsinket blødning.

2. MÅL OG MÅL

   At udføre en prospektiv interventionel, multicenter undersøgelse for at evaluere brugen af ​​PuraStat til forebyggelse af forsinket blødning efter kolorektal EMR.

   2.1 Primært mål

   • At vurdere forekomsten af ​​forsinket blødning efter kolorektal EMR ved hjælp af PuraStat (definition ovenfor).

   2.2 Sekundære mål

   • At vurdere den tekniske gennemførlighed og brugervenlighed af PuraStat, når det bruges til forebyggelse af GI-blødning
   • At overvåge eventuelle uventede reaktioner, der kan tilskrives brugen af ​​PuraStat
   • For at evaluere forekomsten af ​​overordnede alvorlige bivirkninger såsom post-polypektomi syndrom, feber, smerter eller perforation.

3. STUDERE DESIGN

   3.1 Sammenfatning af undersøgelsesdesign Dette er en prospektiv interventionel, multicentrisk undersøgelse til at indsamle data om den kliniske effektivitet, sikkerhed og gennemførlighed af PuraStat til forebyggelse af forsinket blødning efter kolorektal EMR.

   3.2 Primære og sekundære endepunkter/resultatmål

   Primært endepunkt - Klinisk relevant forsinket blødningshastighed (som defineret ovenfor) Sekundære endepunkter

   - Teknisk gennemførlighed af PuraStat-applikation til det ønskede sted

   • Varighed af anvendelse af PuraStat
   • Forekomst af formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) relateret til PuraStat
4. STUDIEDELTAGERE 4.1 Studiemiljø

Forskningen vil blive udført på tværs af flere deltagende steder med Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal, der fungerer som sponsor

Websteder:

1. Hospital Pedro Hispano, Matosinhos, Portugal
2. UZ Leuven (Leuven)
3. Karolinska Universitetshospitalet (Stockholm)

4.2 Overordnet beskrivelse af undersøgelsesdeltagere

Patienter vil falde i nedenstående kategori:

1. Dem, der kræver profylaktiske foranstaltninger for at forhindre fremtidig GI-blødning efter en højrisiko-endoskopisk resektion:

   Kolorektale ikke-pedunkulerede læsioner > 2 cm

   4.3 Berettigelseskriterier Inklusionskriterier

   Alle følgende:

   • Tilstedeværelse af 1 læsion >2 cm i tyktarmen eller endetarmen
   • Patienter i stand til at give informeret samtykke.
   • Patienter over 18 år. Eksklusionskriterier

   ENHVER af følgende:

   • resektion af mere end én stor (≥20 mm) polyp

   • ulcereret læsion (Paris III morfologi)

   • læsioner med invasiv komponent

   • inflammatorisk tarmsygdom

   • dårlig helbredstilstand (American Society of Anesthesiologists klasse IV)

   • resektion ved endoskopisk submucosal dissektion

   • ufuldstændig EMR

   • brug af clips i slimhindefejlen

   • tidligere forsøg på endoskopisk resektion af samme læsion

   • mistanke om dyb skade i muscularis propria

   • koagulationsforstyrrelse (internationalt normaliseret ratio >1,5, blodplader

   • graviditet

   Periprocedurebehandling med antiblodplader eller antikoagulantia vil blive udført i henhold til ESGE-retningslinjerne [19].

   Kategorien "trombocythæmmende behandling" omfattede behandling med aspirin, clopidogrel, dobbelt antiblodpladebehandling og andre antiaggreganter. Aspirin vil ikke blive seponeret, men thienopyridiner vil rutinemæssigt seponeres 5 til 7 dage før EMR og genindføres dagen efter proceduren. Antikoagulerende terapikategori omfatter behandling med acenocumarol eller warfarin, non-vitamin K orale antikoagulantia (NOAC'er) og brobehandling med lavmolekylært heparin. Acenocumarol eller warfarin vil blive afbrudt 5 dage før proceduren. Brobehandling med heparin vil blive brugt som anbefalet. Før proceduren, et internationalt normaliseret forhold (INR)

5. PRØVETAGNING Denne undersøgelse har til formål at undersøge brugen, effektiviteten, gennemførligheden og sikkerheden af ​​PuraStat til at reducere forsinket blødning efter EMR i tyktarmen. Forsinket blødning i tyktarmen efter EMR registreres som værende mellem 5-9 %. Dette er et feasibility-studie, hvor efterforskerne sigter mod at inkludere cirka 144 patienter behandlet med PuraStat over en 12 måneders periode.

6. UNDERSØGELSESPROCEDURER En dedikeret Case Report Form (CRF) til at indfange datapunkter vil blive designet og stillet til rådighed for alle deltagende centre. CRF vil indeholde alle de nødvendige data til undersøgelsen, men ingen patientidentificerbare detaljer. Alle endoskopister, der deltager i undersøgelsen, vil blive trænet i brugen af ​​PuraStat. Patienterne vil blive fulgt op for tegn på [klinisk relevant] forsinket blødning.

Erfarne seniorendoskopister (>100 vellykkede EMR'er hver) vil udføre procedurerne ved hjælp af konventionelle eller high definition hvidt lys endoskoper. Læsionsstørrelsen vil blive målt enten med åben pincet eller med den langsgående kant af en åben snare. Injektionsassisteret EMR med løfteopløsning med indigo carmin/methylenblåt vil blive udført i henhold til litteraturen.

ERBE-modeller (VIO-200, VIO-300 eller VIO 3 vil blive brugt i den automatisk kontrollerede tilstand (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Tübingen, Tyskland) Koagulering af submucosale kar ved hjælp af snarespidskoagulering, argonplasmakoagulering eller koagulering tang vil blive udført, når endoskopisten fandt det nødvendigt. Hvis der opstår blødning under proceduren (øjeblikkelig blødning), vil specifikke profylaktiske foranstaltninger på selektive kar blive udført og registreret.

7.1 Rekruttering Efterforskerne forventer, at alle deltagende centre vil rekruttere 144 patienter.

7.2 Screening og indskrivning Ideelt set vil alle patienter, der opfylder inklusionskriterierne for undersøgelsen, blive kontaktet for inklusion for at undgå potentiel bias. Patienterne vil få information om proceduren inden for en passende tidsramme. Underskrevet informeret samtykke vil blive indhentet prospektivt fra patienten til brug af deres data til inklusion i undersøgelsen.

7.3 Studievurderinger En sikker elektronisk database vil blive brugt til dataindtastning. Vurdering efter koloskopi vil blive udført efter 7 og 30 dage af en ekstern bedømmer ved telefoninterview.

Se nedenfor for eksempler på datapunkter, der skal indsamles:

A. Præ-endoskopi

• Patientdemografi (alder, køn)
• Komorbiditeter (diabetes, nyresvigt, kardiorespiratorisk)
• Brug af antikoagulantia og trombocythæmmere og dato stoppet (hvis relevant) og brobehandling (hvis relevant)
• ASA score
• Tidligere endoskopisk behandling
• Type af endoskopisk procedure
• Hæmoglobin og urinstof (ved baseline eller ved indlæggelse)
• Vitale tegn (blodtryk, puls)

B. Ved endoskopi

- Dato for procedure

• Sedationsmåde (generel anæstesi, propofol eller bevidst sedation)
• Endoskopi fund
• Tidspunkt for start og afslutning af resektion (indirekte vurdering af resektionsbesvær)
• ml saltvand til subepitelløftning
• Type og størrelse af den anvendte snare
• Type resektionsprocedure (polypektomi, en bloc EMR, piecemeal EMR)
• Størrelse af læsionen
• Læsionens placering
• Læsionsmorfologi (f.eks. Paris-klassifikation, NICE-klassifikation)
• Størrelse af resektionsbase
• Resterende læsion (J/N)
• Supplerende brug af clips, APC eller profylaktisk koagulation
• Indikation for PuraStat - som profylaktisk middel til forebyggelse af blødning
• Mængde af PuraStat brugt (mls) over resektioneret område
• Længde i tid af Purastat-applikation
• Brugervenlighed:
• Kateterblokering (J/N)
• Fuldstændig dækning (% af dækket blødende område)
• Intraprocessuelle komplikationer

C. Post endoskopi

• Komplikationer (op til 30 dage) som defineret ovenfor
• Forsinket perforation (tid, behandling, resultat)
• Forsinket blødning (tid, behandling, udfald)
• Post polypektomi syndrom (tid, behandling, resultat)
• Akutkirurgi (tid, behandling, resultat)
• Død
• Andre alvorlige uønskede hændelser (hjerte/luftveje), der resulterer i hospitalsindlæggelse/interventionsbehandling (tid, behandling, resultat)
• Længde af hospitalsindlæggelse
• Opfølgning af endoskopifund (hvor relevant - f.eks. til yderligere behandling af genblødning eller forsinket blødning inden for 30 dage efter primær procedure, hvor PuraStat blev brugt)

7.4 Afbrydelse/tilbagetrækning af deltagere fra undersøgelsesbehandling Patienter vil kunne vælge at trække deres data tilbage fra databasen på et senere tidspunkt, hvis det ønskes.

7.5 Definition af slutningen af ​​undersøgelsen Hver patient betragtes som en undersøgelsesdeltager i 30 dage efter den første brug af PuraStat. Den endelige slutdato for undersøgelsen er 30 dage efter, at PuraStat er brugt til den sidst rekrutterede patient.

8. INTERVENTIONER 8.1 Beskrivelse af undersøgelsen Intervention/Behandling Dette er en interventionsundersøgelse af PuraStat anvendt profylaktisk til at reducere forsinket blødning efter EMR i tyktarmen

PuraStat leveres i en fyldt sprøjte og er i øjeblikket tilgængelig i 1 ml, 3 ml og 5 ml sprøjter. Det leveres via et dedikeret kateter, der føres gennem arbejdskanalen (minimum 2,8 mm i diameter) på endoskopet. Det påføres i slimhindefejlen under direkte visualisering i slutningen af ​​EMR-proceduren, hvilket sikrer at dække hele det resekerede område.

9. VURDERING AF SIKKERHED Når der opstår en komplikation, der har karakteristika af en formodet uventet alvorlig bivirkning, (dvs. relateret' - det vil sige, det er resultatet af administrationen af ​​en hvilken som helst af forskningsprocedurerne; og 'uventet' - det vil sige, at typen af ​​hændelse ikke er angivet i producentens oplysninger som en forventet hændelse og er også Alvorlig - dvs. resulterer i døden, er livstruende, kræver hospitalsindlæggelse eller længerevarende hospitalsindlæggelse, vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet , medfødt anomali eller anden vigtig medicinsk hændelse) vil websteder blive bedt om at rapportere dette til den ledende efterforsker, og den ledende efterforsker vil igen rapportere disse oplysninger direkte til producenten. Chief Investigator vil også vurdere, om hændelsen skal indberettes til det lokale tilsynsmyndighed.

10. DATAHÅNDTERING OG REGISTRERINGSBEVARING 10.1 Dataindsamlingsformularer Data vil blive registreret på en dedikeret CFR efter den indledende endoskopi, hvor PuraStat blev brugt. Den anonymiserede dataformular vil derefter blive indtastet i en sikker adgangskodebeskyttet elektronisk database med passende sikkerhedskopieringssystemer og sikkerhedsprotokoller på plads. Ingen patientidentificerbare data vil blive gemt i databasen. Dataindsamlingsformularerne og den elektroniske database vil opsamle oplysninger om data beskrevet ovenfor i punkt 9.3 A-C.

10.2 Datastyring

Alle data vil blive indsat i en e-CRF/papir-CRF langs de forskellige trin i processen: før og umiddelbart efter koloskopi og under opfølgningen.

Komplikationer vil blive vurderet eksternt ved telefonopkald eller ved et klinikbesøg 7 og 30 dage efter indgrebet og efter gennemgang af journaler.

Alle alvorlige bivirkninger vil blive rapporteret til og gennemgået af et datasikkerhedsovervågningspanel.

Hver patient vil have et identifikationskodenummer, der vil muliggøre anonymiseret lagring af alle data.

Alle data vil blive gemt i en anonymiseret elektronisk adgangskodebeskyttet database, som vil blive vurderet af det ene medlem af forskningsgruppen og en ekstern bedømmer (på hvert hospital).

11. DATAANALYSE Beskrivelse af analysepopulationer

Alle data vil blive anonymiseret opbevaret. En intention to treat-analyse vil blive udført i alle inkluderede alle patienter. Protokolanalysen vil omfatte de tilfælde, hvor der opnås fuldstændig slimhindedefektbehandling med PuraStat.

12. ETIK 12.1 Deltagernes fortrolighed Undersøgelsespersonalet vil sikre, at deltagernes anonymitet bevares. Deltagerne vil kun blive identificeret deltagerens kodenummer på CRF og enhver elektronisk database. Alle dokumenter vil blive opbevaret sikkert og kun tilgængelige for studiepersonale og autoriseret personale. Undersøgelsen vil overholde databeskyttelsesloven, som kræver, at data anonymiseres, så snart det er praktisk muligt

12.2 Andre etiske overvejelser Denne undersøgelse vil blive udført med forbehold for godkendelse af hver institutions forskningsetiske komité. Det vil blive udført i overensstemmelse med reglerne for medicin til menneskelig brug (klinisk forsøg) (2004), retningslinjer for International Conference for Harmonization of Good Clinical Practice (ICH GCP) og World Association Declaration of Helsinki (1964) og Skotland (2000) ændringer .

Patienthemmeligheden vil blive opretholdt hele vejen igennem. Ingen information vil blive afsløret eller gengivet, hvorigennem patienter kan identificeres. Skulle der opstå ny relevant information fra andre undersøgelser af PuraStat (f.eks. om sikkerheds- eller effektivitetsprofil), vil sponsoren gennemgå dette og formidle informationen på passende måde til deltagerne i undersøgelsen.

12.3 Helsinki-erklæringen Undersøgelsen vil blive udført i overensstemmelse med ændringerne i Helsinki-erklæringen (1964) og Skotland (2000).

13. FINANSIERING OG FORSIKRING Apparatet er CE-mærket og er dækket af en produktansvarsforsikring fra virksomheden, hvis bevis kan fremvises efter anmodning. Der vil ikke være nogen ekstra behandlingsomkostninger forbundet med undersøgelsen, da den hæmostatiske enhed vil blive leveret gratis til undersøgelsens formål af producenten, 3-D Matrix.

14. RESSOURCER, UDSTYR OG FYSISKE FACILITETER

Alle inkluderede centre har et højt volumen af ​​terapeutisk endoskopi, nemlig ved endoskopisk slimhinderesektion i tyktarmen og endetarmen.

Alle deltagende endoskopister har høj ekspertise i EMR af kolorektale læsioner. Alle procedurer vil blive udført med high-definition endoskopi med karakterisering af læsioner. ERBE elektrokirurgiske enheder vil blive brugt i alle procedurer som beskrevet ovenfor.

15. FORMIDLING OG RESULTAT Analysen af ​​dataene vil blive præsenteret på nationale og internationale konferencer. Resultaterne vil efterfølgende blive publiceret i peer reviewed videnskabelige tidsskrifter og formidlet til relevante patientgrupper.