Эффективность PuraStat для профилактики отсроченных кровотечений после эндоскопической резекции колоректальных поражений

1. ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ

   Эндоскопическая резекция часто используется для лечения доброкачественных и ранних неопластических поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Кровотечение может возникнуть во время или после эндоскопической резекции слизистой оболочки и может повлиять на заболеваемость и смертность пациента. После колоректальной эндоскопической резекции слизистой оболочки (EMR) частота отсроченных кровотечений может составлять от 5 до 9% [1, 2]. Несколько эндоскопических гемостатических методов лечения, основанных на коагуляции, клипировании или адреналине, могут быть использованы для предотвращения или лечения кровотечения после полипэктомии.

   Адреналин оказывает временное действие, связан с уменьшением ранних постполипэктомических кровотечений, но не снижает риск отсроченных кровотечений [3]. Использование коагуляционных щипцов может быть связано с такими осложнениями, как перфорация [4] и некроз [5], а их роль в предотвращении отсроченного кровотечения пока не установлена ​​[3]. В этом контексте могут применяться различные гемоклипы. Тем не менее, их использование может быть технически сложным в некоторых областях толстой кишки, и их может быть сложнее установить и оставить на месте в течение длительного времени в левой части толстой кишки и прямой кишке, где стенка толстой кишки более толстая [6]. Зажимы эффективны при полном закрытии дефектов слизистой только в 57% случаев [7][6], что оказывает влияние на профилактику отсроченных кровотечений. Большинство исследований, оценивающих эти различные стратегии, проводятся в крупных центрах с большим опытом эндоскопической терапии.

   Необходима безопасная, эффективная и удобная в использовании профилактическая гемостатическая терапия, которую было бы легче применять независимо от размера дефекта слизистой оболочки, его местоположения и квалификации эндоскописта.

   PuraStat представляет собой синтетический самособирающийся водный пептид, который быстро ионизируется с образованием сети нановолокон при контакте с кровью или ионной жидкостью. Это безопасный, небиогенный, биосовместимый, рассасывающийся пептидный гидрогель без риска передачи инфекции, выпускается в шприцах по 1 мл, 3 мл и 5 мл. Шприц подсоединяется к специальному эндоскопическому катетеру, который вводится через рабочий канал эндоскопа. Он имеет маркировку СЕ и показан для использования для гемостаза в следующих ситуациях, возникающих во время операции, когда гемостаз лигированием или стандартными средствами недостаточен или нецелесообразен: кровотечение из мелких кровеносных сосудов и просачивание из капилляров паренхимы твердых органов, просачивание из сосудистых анастомозы, кровотечения из мелких кровеносных сосудов и просачивание из капилляров желудочно-кишечного тракта после хирургических вмешательств. PuraStat также показан для уменьшения отсроченного кровотечения после процедур желудочно-кишечной эндоскопической подслизистой диссекции (ESD) в толстой кишке.

   Исследования показали, что PuraStat может иметь широкий спектр преимуществ, включая гемостаз и регенерацию мягких тканей [8-18].

   Исследование с участием 25 пациентов в сердечно-сосудистой хирургии с помощью PuraStat показало отсутствие послеоперационных кровотечений или нежелательных явлений [8]. Ohri et al., 2018, опубликовали исследование осуществимости и эффективности взрослой кардиохирургии с участием 50 пациентов, сделав вывод о PuraStat как о простом в использовании и эффективном гемостатическом средстве при широком спектре кардиологических процедур [9]. Кроме того, Ananda et al., 2017, провел исследование гемостатической эффективности и осуществимости 60 пациентов в хирургии носовых раковин ЛОР без тампонирования носа, продемонстрировав, что у всех пациентов не наблюдалось послеоперационного повторного кровотечения, а заживление проходило хорошо при отсутствии образования спаек [10]. . В пилотном исследовании желудочно-кишечного тракта с участием 12 пациентов оценивалась гемостатическая эффективность PuraStat после эндоскопической резекции неоплазии желудка, и было установлено, что PuraStat эффективен [15]. Пиоше и др. в 2016 году провели исследование PuraStat, используемого профилактически после эндоскопической резекции у пациентов с высоким риском отсроченного кровотечения, продемонстрировав частоту отсроченного кровотечения 6,2% [16]. Ураока и др. продемонстрировали использование PuraStat для предотвращения отсроченного кровотечения и ускорения заживления язвы желудка после ESD с хорошим эффектом [17]. Совсем недавно, в 2018 году, исследование было опубликовано Bhandari et al. где PuraStat использовался у 100 пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию, для оценки безопасности, осуществимости, гемостатической эффективности и частоты отсроченных кровотечений. Это исследование показало, что PuraStat эффективно останавливает кровотечение и снижает частоту кровотечений на 3% [18].

   PuraStat является новым кровоостанавливающим средством с опубликованными данными о кровоостанавливающей безопасности и эффективности в ряде хирургических и интервенционных областей. Тем не менее, данные исследований и наблюдений в отношении отсроченного кровотечения после эндоскопической резекции ограничены.

   Исследователи стремятся оценить клиническую эффективность, безопасность и техническую осуществимость PuraStat для предотвращения отсроченных кровотечений после колоректального ЭМИ.

2. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ

   Провести проспективное интервенционное многоцентровое исследование для оценки использования PuraStat для предотвращения отсроченных кровотечений после колоректального ЭМИ.

   2.1 Основная цель

   • Для оценки частоты отсроченных кровотечений после колоректальной ЭМИ с использованием PuraStat (определение выше).

   2.2 Второстепенные цели

   • Оценить техническую осуществимость и простоту использования PuraStat для профилактики желудочно-кишечных кровотечений.
   • Отслеживать любые неожиданные реакции, которые могут быть связаны с использованием PuraStat.
   • Для оценки частоты общих серьезных нежелательных явлений, таких как постполипэктомический синдром, лихорадка, боль или перфорация.

3. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

   3.1 Резюме дизайна исследования Это проспективное интервенционное многоцентровое исследование для сбора данных о клинической эффективности, безопасности и применимости PuraStat для предотвращения отсроченных кровотечений после колоректального EMR.

   3.2 Первичные и вторичные конечные точки/результаты

   Первичная конечная точка — Клинически значимая отсроченная частота кровотечений (как определено выше) Вторичные конечные точки

   - Техническая возможность применения PuraStat на нужном сайте

   • Продолжительность применения PuraStat
   • Возникновение подозреваемых непредвиденных серьезных побочных реакций (SUSAR), связанных с PuraStat
4. УЧАСТНИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ 4.1 Условия исследования

Исследование будет проводиться на нескольких сайтах-участниках, спонсором которого выступает больница Педро Хиспано, Матозиньюш, Португалия.

Места:

1. Больница Педро Испано, Матозиньюш, Португалия
2. УЗ Левен (Leuven)
3. Больница Каролинского университета (Стокгольм)

4.2 Общее описание участников исследования

Пациенты попадают в следующую категорию:

1. Те, кто требует профилактических мер для предотвращения будущих желудочно-кишечных кровотечений после эндоскопической резекции высокого риска:

   Колоректальные поражения без ножки > 2 см

   4.3 Критерии приемлемости Критерии включения

   Все следующее:

   • Наличие 1 очага >2 см в толстой или прямой кишке
   • Пациенты, способные дать информированное согласие.
   • Пациенты старше 18 лет. Критерий исключения

   ЛЮБОЕ из следующего:

   • резекция более одного крупного (≥20 мм) полипа

   • язвенное поражение (морфология Paris III)

   • поражения с инвазивным компонентом

   • воспалительное заболевание кишечника

   • плохое состояние здоровья (класс IV Американского общества анестезиологов)

   • резекция путем эндоскопической подслизистой диссекции

   • неполный ЭМИ

   • использование клипс при дефекте слизистой оболочки

   • предыдущие попытки эндоскопической резекции того же поражения

   • подозрение на глубокое повреждение собственной мышечной оболочки

   • нарушение свертывания крови (международное нормализованное отношение >1,5, тромбоциты

   • беременность

   Перипроцедурное лечение антиагрегантами или антикоагулянтами будет проводиться в соответствии с рекомендациями ESGE [19].

   Категория «антитромбоцитарная терапия» включала лечение аспирином, клопидогрелем, двойную антитромбоцитарную терапию и другие антиагреганты. Прием аспирина не прекращается, но прием тиенопиридинов обычно прекращается за 5–7 дней до ЭМИ и возобновляется на следующий день после процедуры. Категория антикоагулянтной терапии включает лечение аценокумаролом или варфарином, пероральными антикоагулянтами без витамина К (НОАК) и промежуточную терапию низкомолекулярным гепарином. Прием аценокумарола или варфарина будет прекращен за 5 дней до процедуры. В соответствии с рекомендациями будет использоваться переходная терапия гепарином. Перед процедурой международный нормализованный коэффициент (МНО)

5. ОТБОР ПРОБ Это исследование направлено на изучение использования, эффективности, осуществимости и безопасности PuraStat для уменьшения отсроченных кровотечений после ЭМИ в толстой кишке. Отсроченное кровотечение в толстой кишке после ЭМИ регистрируется в пределах 5-9%. Это технико-экономическое обоснование, в которое исследователи стремятся включить примерно 144 пациента, получавших лечение с помощью PuraStat в течение 12-месячного периода.

6. ПРОЦЕДУРЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Будет разработана и предоставлена ​​всем участвующим центрам специальная форма истории болезни (CRF) для сбора точек данных. CRF будет содержать все данные, необходимые для исследования, но не содержит сведений, позволяющих идентифицировать пациента. Все эндоскописты, участвующие в исследовании, будут обучены использованию PuraStat. Пациенты будут находиться под наблюдением для выявления признаков [клинически значимого] отсроченного кровотечения.

Опытные старшие эндоскописты (более 100 успешных EMR каждый) будут выполнять процедуры с использованием обычных эндоскопов или эндоскопов высокого разрешения с белым светом. Размер поражения будет измеряться либо открытыми щипцами, либо продольным краем открытой петли. ЭМИ с инъекцией лифтингового раствора с индигокармином/метиленовым синим будет проводиться в соответствии с литературными данными.

Модели ERBE (VIO-200, VIO-300 или VIO 3 будут использоваться в режиме автоматического управления (Endocut-Q, ERBE Electromedizin®, Тюбинген, Германия) Коагуляция подслизистых сосудов с помощью коагуляции кончика петли, аргоноплазменной коагуляции или коагуляции щипцы будут выполнены, когда эндоскопист сочтет это необходимым. Если во время процедуры возникнет кровотечение (немедленное кровотечение), будут проведены и запротоколированы специфические профилактические мероприятия на селективных сосудах.

7.1 Набор участников Исследователи ожидают, что все участвующие центры наберут 144 пациента.

7.2 Скрининг и зачисление В идеале все пациенты, отвечающие критериям включения в исследование, должны быть включены в исследование, чтобы избежать потенциальной систематической ошибки. Пациентам будет предоставлена ​​информация о процедуре в соответствующие сроки. Подписанное информированное согласие будет получено от пациента на использование его данных для включения в исследование.

7.3 Оценка исследования Для ввода данных будет использоваться защищенная электронная база данных. Оценка после колоноскопии будет проводиться через 7 и 30 дней внешним оценщиком посредством телефонного интервью.

См. ниже образец точек данных, которые необходимо собрать:

А. Предэндоскопия

• Демографические данные пациентов (возраст, пол)
• Сопутствующие заболевания (сахарный диабет, почечная недостаточность, сердечно-легочная недостаточность)
• Использование антикоагулянтов и антитромбоцитов, а также дата прекращения (если применимо) и переходной терапии (если применимо)
• оценка ASA
• Предшествующее эндоскопическое лечение
• Тип эндоскопической процедуры
• Гемоглобин и мочевина (исходно или при поступлении)
• Основные показатели жизнедеятельности (артериальное давление, пульс)

Б. При эндоскопии

- Дата процедуры

• Способ седации (общая анестезия, пропофол или седация в сознании)
• Результаты эндоскопии
• Время начала и окончания резекции (косвенная оценка сложности резекции)
• мл физиологического раствора для субэпителиального лифтинга
• Тип и размер используемой ловушки
• Тип процедуры резекции (полипэктомия, ЭМИ единым блоком, ЭМИ по частям)
• Размер поражения
• Место поражения
• Морфология поражения (например, Парижская классификация, классификация NICE)
• Размер базы резекции
• Остаточное поражение (да/нет)
• Дополнительное использование клипс, АПК или профилактической коагуляции
• Показания для PuraStat - в качестве профилактического средства для предотвращения кровотечения.
• Количество использованного PuraStat (мл) на резецируемой области
• Длительность применения Purastat
• Простота применения:
• Блокировка катетера (Да/Нет)
• Полнота покрытия (% покрытой области кровотечения)
• Внутрипроцедурные осложнения

C. После эндоскопии

• Осложнения (до 30 дней), как определено выше
• Отсроченная перфорация (время, лечение, исход)
• Отсроченное кровотечение (время, лечение, исход)
• Постполипэктомический синдром (время, лечение, исход)
• Неотложная хирургия (сроки, лечение, исход)
• Смерть
• Другие серьезные нежелательные явления (сердечные/респираторные), приводящие к госпитализации/интервенционному лечению (время, лечение, исход)
• Продолжительность госпитализации
• Последующие результаты эндоскопии (где применимо - например, для дальнейшего лечения повторного кровотечения или отсроченного кровотечения в течение 30 дней после первичной процедуры, когда использовался PuraStat)

7.4 Прекращение участия/отказ участников от участия в исследовании Лечение Пациенты могут отказаться от своих данных из базы данных на более позднем этапе, если они того пожелают.

7.5 Определение окончания исследования Каждый пациент считается участником исследования в течение 30 дней после первого использования PuraStat. Окончательная дата окончания исследования — 30 дней после того, как PuraStat был использован у последнего набранного пациента.

8. ВМЕШАТЕЛЬСТВА 8.1 Описание исследовательского вмешательства/лечения Это интервенционное исследование PuraStat, используемого профилактически для уменьшения задержки кровотечения после ЭМИ в толстой кишке.

PuraStat поставляется в предварительно заполненном шприце и в настоящее время доступен в шприцах на 1 мл, 3 мл и 5 мл. Он вводится через специальный катетер, пропущенный через рабочий канал (диаметром не менее 2,8 мм) эндоскопа. Его наносят на дефект слизистой оболочки под прямой визуализацией в конце процедуры ЭМИ, обеспечивая покрытие всей области резекции.

9. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ Если возникает осложнение, имеющее характеристики Подозрения на Неожиданную Серьезную Побочную Реакцию (т.е. связанный», то есть возникший в результате проведения какой-либо из исследовательских процедур; и «неожиданный» — то есть тип события не указан в информации производителя как ожидаемое событие, а также является серьезным — т. е. приводит к смерти, угрожает жизни, требует госпитализации или длительной госпитализации, стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности. , врожденная аномалия или другое важное медицинское событие) будет предложено сообщить об этом главному исследователю, а главный исследователь, в свою очередь, сообщит эту информацию непосредственно производителю. Главный следователь также оценит, следует ли сообщать о событии в местное регулирующее агентство.

10. ОБРАБОТКА ДАННЫХ И ВЕДЕНИЕ ЗАПИСЕЙ 10.1 Формы сбора данных Данные будут записаны в специальную CFR после первоначальной эндоскопии, при которой использовался PuraStat. Затем форма анонимных данных будет введена в безопасную защищенную паролем электронную базу данных с соответствующими системами резервного копирования и протоколами безопасности. В базе данных не будут храниться данные, позволяющие идентифицировать пациента. Формы сбора данных и электронная база данных будут собирать информацию о данных, описанных выше в пунктах 9.3 A-C.

10.2 Управление данными

Все данные будут внесены в электронную CRF/бумажную CRF на разных этапах процесса: до и сразу после колоноскопии и во время последующего наблюдения.

Осложнения будут оцениваться внешне по телефону или во время визита в клинику через 7 и 30 дней после процедуры и после просмотра медицинских записей.

Обо всех серьезных нежелательных явлениях будет сообщено и рассмотрено комиссией по мониторингу безопасности данных.

У каждого пациента будет идентификационный код, который позволит хранить все данные анонимно.

Все данные будут храниться в анонимной электронной базе данных, защищенной паролем, которая будет оцениваться одним членом исследовательской группы и одним внешним оценщиком (в каждой больнице).

11. АНАЛИЗ ДАННЫХ Описание анализируемых популяций

Все данные будут храниться анонимно. Анализ намерения лечить будет проводиться у всех включенных всех пациентов. Анализ по протоколу будет включать случаи, в которых достигается полное устранение дефекта слизистой оболочки с помощью PuraStat.

12. ЭТИКА 12.1 Конфиденциальность участников Исследовательский персонал обеспечит сохранение анонимности участников. Участники будут идентифицированы только по кодовому номеру участника в CRF и любой электронной базе данных. Все документы будут храниться в надежном месте, и доступ к ним будет иметь только исследовательский персонал и уполномоченный персонал. Исследование будет соответствовать Закону о защите данных, который требует анонимизации данных, как только это станет практически возможным.

12.2 Другие этические соображения Это исследование будет проводиться при условии одобрения комитетом по исследовательской этике каждого учреждения. Он будет проводиться в соответствии с положениями о лекарствах для человека (клинические испытания) (2004 г.), руководящими принципами Международной конференции по гармонизации надлежащей клинической практики (ICH GCP) и поправками к Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации (1964 г.) и Шотландии (2000 г.). .

Конфиденциальность пациента будет сохранена на протяжении всего времени. Никакая информация, по которой можно было бы идентифицировать пациентов, не будет раскрыта или воспроизведена. Если в результате других исследований PuraStat появится новая соответствующая информация (например, о профиле безопасности или эффективности), Спонсор рассмотрит ее и соответствующим образом распространит информацию среди участников исследования.

12.3 Хельсинкская декларация Исследование будет проводиться в соответствии с поправками к Хельсинкской декларации (1964 г.) и Шотландии (2000 г.).

13. ФИНАНСИРОВАНИЕ И СТРАХОВАНИЕ Устройство имеет маркировку СЕ и застраховано страхованием ответственности за качество продукции от компании, подтверждение которой может быть предоставлено по запросу. Не будет никаких дополнительных затрат на лечение, связанных с исследованием, поскольку кровоостанавливающее устройство будет предоставлено бесплатно для целей исследования производителем, 3-D Matrix.

14. РЕСУРСЫ, ОБОРУДОВАНИЕ И ФИЗИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Все включенные центры имеют большой объем лечебной эндоскопии, а именно эндоскопической резекции слизистой оболочки толстой и прямой кишки.

Все эндоскописты-участники имеют большой опыт в области ЭМР колоректальных поражений. Все процедуры будут выполняться с помощью эндоскопии высокого разрешения с характеристикой поражений. Электрохирургические аппараты ERBE будут использоваться во всех процедурах, как описано выше.

15. РАСПРОСТРАНЕНИЕ И РЕЗУЛЬТАТЫ Анализ данных будет представлен на национальных и международных конференциях. Впоследствии результаты будут опубликованы в рецензируемых научных журналах и распространены среди соответствующих групп пациентов.