부룰리 궤양 질환 치료의 단축을 위한 베타-락탐 함유 요법 (BLMs4BU)
부룰리 궤양 질환 치료 기간 단축을 위한 베타락탐 함유 요법: 8주 표준 요법(Rifampicin + Clarithromycin) vs. 4주 표준 플러스 Amoxicillin/Clavulanate 요법[RC8 vs. RCA4] 비교
부룰리 궤양(BU)은 마이코박테리움 울세란스에 의해 발생하는 피부 소외 열대병(NTD)입니다. 피부, 연조직 및 뼈에 영향을 주어 장기적인 이환율, 낙인 및 장애를 유발합니다. 가장 큰 부담은 사하라 사막 이남 아프리카의 어린이들에게 있습니다. BU를 치료하려면 매일 리팜피신 및 클라리스로마이신, 상처 관리, 때로는 조직 이식 및 수술로 8주가 필요합니다. 치유에는 최대 1년이 걸릴 수 있습니다. 규정 준수는 사회경제적 결정 요인으로 인해 어려운 일이며 가구에 감당할 수 없는 재정적 부담을 줄 수 있습니다.
이 컨소시엄의 구성원이 주도한 최근 연구에서는 리팜피신 및 클래리트로마이신과 결합된 베타-락탐이 체외에서 M. Amoxicillin/clavulanate는 경구용이며 성인과 어린이의 치료에 적합하며 확립된 임상 혈통으로 쉽게 구할 수 있습니다. 삼중 경구 BU 요법에 포함되면 치유를 개선하고 BU 요법을 단축할 수 있는 잠재력이 있습니다.
조사관은 BU 범주 병변에 따라 계층화되고 2가지 경구 요법으로 무작위화된 참가자와 함께 베냉에서 단일 맹검, 무작위, 제어 공개 라벨 비열등성 2상 다기관 시험을 제안합니다. (i) 표준 [RC8]: 리팜피신 + 클라리스로마이신 (RC) 8주간 요법; 및 (ii) 연구[RCA4]: 4주 동안 표준(RC) + 아목시실린/클라불라네이트(A). 적어도 총 140명의 환자가 모집될 것이며(치료 부문당 70명), 이 중 최소 132명이 PCR로 확인될 것입니다. 1차 효능 결과는 재발 없이 치료 시작 후 12개월(즉, 치유법). 두 치료 부문에서 절제 수술의 필요성을 평가하는 임상 전문가 패널은 목표 비교를 위해 치료 할당에 대해 눈이 멀게 됩니다. 절제 수술에 대한 결정은 항생제 치료 시작 후 14주로 연기됩니다. 2차 임상 효능 결과에는 재발, 치료 중단 및 순응도, 부작용 발생률 등이 포함됩니다. 또한, 약동학(PK) 분석 및 세균 제거 연구의 두 가지 하위 연구가 수행될 것입니다.
성공한다면 이 연구는 BU 치료의 새로운 패러다임을 만들어 WHO 정책과 관행의 변화를 알릴 수 있을 것입니다. 이 시험은 또한 결핵이나 나병과 같은 다른 마이코박테리아 감염에 대한 치료 단축 전략에 대한 정보를 제공할 수 있습니다.
연구 개요
상태
정황
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Christian Johnson
- 전화번호: 0022996221132
- 이메일: rochchristianjohnson@gmail.com
연구 장소
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Allada, 베냉
- 모병
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Allada
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연락하다:
- Gilbert Ayelo
- 이메일: gilvinos@yahoo.fr
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Lalo, 베냉
- 모병
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Lalo
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연락하다:
- Godwin Kpoton
- 이메일: brodelinekpot@gmail.com
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Pobè, 베냉
- 모병
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Pobè
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연락하다:
- Ronald Gnimavo
- 이메일: ronaldgnimavo@gmail.com
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
BU(모든 범주: I, II, III) 및 사전 동의를 제공하는 정상 심전도(ECG)의 새로운 매우 가능성이 높거나 가능성이 높은(WHO 점수 기준) 임상 진단을 받은 모든 환자(성별 모두)가 연구에 포함됩니다. 수석 임상의가 이끄는 연구 현장 치료 팀이 동의한 대로.
제외 기준:
- 어린이 < 5세 및 성인 > 70세.
- 위탁 보호 아동.
- 체중이 11kg 미만인 환자.
- 임신 양성(소변 검사: 베타-HCG 양성).
- 적어도 하나의 연구 약물을 사용한 Buruli 궤양, 결핵 또는 나병의 이전 치료.
- 나병 또는 결핵 질환을 진단받은 환자.
- 적어도 하나의 연구 약물 또는 임의의 부형제에 대한 과민성.
- 중증의 즉각적인 과민 반응(예. 아나필락시스) 다른 베타락탐 제제(예: 세팔로스포린, 카바페넴 또는 모노박탐).
- 아목시실린/클라불란산 또는 리팜피신으로 인한 황달/간 장애의 병력.
- 1개월 이내에 마크로라이드 또는 퀴놀론계 항생제, 항결핵제 또는 코르티코스테로이드를 포함한 면역조절제를 사용한 치료 이력이 있는 환자.
- 현재 연구 약물과 상호 작용할 가능성이 있는 약물, 즉 항응고제, 사이클로스포린, 페니토인 또는 페노바르비톤으로 치료를 받고 있는 환자. 경구 피임약 사용자는 그러한 피임약이 리팜피신과 함께 복용할 경우 덜 신뢰할 수 있음을 알려야 합니다. 추가적인 (기계적) 피임 방법은 연구 참여자와 논의될 것입니다(부록 5).
- HIV 동시 감염 환자.
- ECG 또는 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 다른 약물에서 QTc 연장이 >450ms인 환자. 이 경우 BU 질환이 의심되는 경우 환자에게 8주 리팜피신 플러스 스트렙토마이신 요법이 제공됩니다.
- 경구용 약물을 복용할 수 없거나 약물 흡수를 방해할 가능성이 있는 위장관 질환이 있는 환자.
- 복수, 황달, 중증 근무력증, 신장 기능 장애(알려지거나 의심되는), 진성 당뇨병, 중증 면역 손상 또는 결핵 또는 나병의 증거가 있거나 현재 임상 징후가 있는 환자; 말기 질환(예: 전이된 암), 혈액학적 악성 종양, 만성 간 질환, 비정상적인 간 기능 테스트 및 관상 동맥 질환 또는 연구 의사의 의견에 따라 연구 등록을 방해하는 기타 상태.
- 안전성 또는 시험 효능 또는 안전성 종점의 해석을 손상시킬 수 있는 (연구자가 판단한) 임상적으로 유의한 상태 또는 이상(연구 중인 적응증 제외)의 증거
- 클래리스로마이신을 견딜 수 없는 알려진 또는 의심되는 장 협착이 있는 환자.
- 연구 의사의 의견에 따라 연구 프로토콜 준수를 방해할 가능성이 있는 정신 건강 상태를 가진 환자.
- 정보에 입각한 동의 또는 동의 철회를 원하지 않는 환자(또는 부모/법정 대리인).
- PK 하위 연구의 특정 제외 기준은 15세 미만 또는 40kg 미만 또는 베냉의 정상 수준(7-14mg/L)보다 크레아티닌 수준이 높은 신장애 환자입니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: RC8, Rifampicin + Clarithromycin 8주간
8주 동안 Rifampicin + Clarithromycin(RC) 요법
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치료는 리팜피신(600mg, 매일)과 클라리스로마이신(500mg, 하루 2회)을 8주 동안 투여하는 것입니다.
용법상 리팜피신과 클래리스로마이신의 용량은 WHO 지침에 따라 환자 체중에 따라 표준화됩니다.
일반적으로 성인 60kg의 경우 RIF는 10mg/kg 1일 1회, CLA는 7.5mg/kg 1일 2회 투여합니다.
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실험적: RCA4, Rifampicin + Clarithromycin + Amoxicillin/clavulanate 4주 동안.
4주 동안 리팜피신 + Clarithromycin(RC) + Amoxicillin/clavulanate(A).
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용법상 리팜피신과 클래리스로마이신의 용량은 WHO 지침에 따라 환자 체중에 따라 표준화됩니다. 일반적으로 성인 60kg의 경우 RIF는 10mg/kg 1일 1회, CLA는 7.5mg/kg 1일 2회 투여합니다. 아목시실린/클라불라네이트의 복용량은 제조업체 표시에 따라 계산됩니다. 아목시실린/클라불라네이트 1000/125mg을 1일 2회(총 2000/250mg/일), 체중이 40kg을 초과하는 환자의 경우 22.5/5.6mg/kg을 1일 2회(총 45/11.25mg/일) kg/일, 40kg 이하인 경우. 어린이의 경우, 약품 제조사의 지시에 따라 환자의 연령에 맞게 약량을 조정합니다. AMX/CLV 투여 빈도는 CLA 투여 빈도와 동일하며 하루 2회입니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료율, 즉 치료 시작 12개월 후 재발 없이 절제 수술 없이 병변이 완전히 치유된 환자의 비율, Per Protocol(PP) PCR+ 모집단
기간: 치료 시작 후 12개월
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PP PCR+ 모집단은 매우 가능성이 높은 BU 또는 가능성이 높은 BU, PCR+의 임상 진단을 받고 프로토콜을 크게 위반하지 않는 무작위 환자를 포함합니다.
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치료 시작 후 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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정상 상태에서 두 그룹(RC8 및 RCA4)에 대한 RIF, CLA 및 AMX에 대한 곡선 아래 면적(AUC)(약동학 매개변수)을 도출하고 비교합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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정상 상태에서 두 그룹(RC8 및 RCA4)에 대한 RIF, CLA 및 AMX의 최저 농도(Cτ)(약동학 매개변수)를 도출하고 비교합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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정상 상태에서 두 그룹(RC8 및 RCA4)에 대한 RIF, CLA 및 AMX에 대한 관찰된 최대 약물 농도(Cmax)(약동학 파라미터)를 도출하고 비교합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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정상 상태에서 두 그룹(RC8 및 RCA4)에 대한 RIF, CLA 및 AMX에 대한 최대 관찰 약물 농도(tmax)(약동학 매개변수)까지의 시간을 도출하고 비교합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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정상 상태에서 두 그룹(RC8 및 RCA4)에 대한 RIF, CLA 및 AMX에 대한 제거 반감기(t1/2)(약동학 매개변수)를 도출하고 비교합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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RCA4에 무작위 배정된 BU 환자의 POPPK를 특성화하고 관심 있는 잠재적 공변량과 함께 겉보기 클리어런스(CL/F)와 같은 모집단 PK 매개변수를 도출합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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여기에는 RIF 및 AMX에 대한 개체 간 및 개체 내 변동성 조사가 포함됩니다. 약동학 모집단(POPPK)은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 받고 평가 가능한 PK 샘플이 최소 1개 있는 안전 인구(SP)의 참가자로 정의됩니다. 참가자는 실제로 받은 치료에 따라 분석됩니다. |
치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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RCA4에 무작위 배정된 BU 환자의 POPPK를 특성화하고 관심 있는 잠재적 공변량과 함께 겉보기 분포 용적(V/F)과 같은 모집단 PK 매개변수를 도출합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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여기에는 RIF 및 AMX에 대한 개체 간 및 개체 내 변동성 조사가 포함됩니다. 약동학 모집단(POPPK)은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 받고 평가 가능한 PK 샘플이 최소 1개 있는 안전 인구(SP)의 참가자로 정의됩니다. 참가자는 실제로 받은 치료에 따라 분석됩니다. |
치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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RCA4에 무작위화된 BU 환자의 POPPK를 특성화하고 관심 있는 잠재적 공변량과 함께 흡수율(Ka)과 같은 모집단 PK 매개변수를 도출합니다.
기간: 치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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여기에는 RIF 및 AMX에 대한 개체 간 및 개체 내 변동성 조사가 포함됩니다. 약동학 모집단(POPPK)은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 받고 평가 가능한 PK 샘플이 최소 1개 있는 안전 인구(SP)의 참가자로 정의됩니다. 참가자는 실제로 받은 치료에 따라 분석됩니다. |
치료 시작 후 1주에서 2주 사이
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed) PCR+, PP 임상 진단(CD) 및 ITT-E CD 모집단에서 치료 시작 후 12개월 동안 재발 및 절제 수술 없이 완전한 병변 치유율
기간: 치료 시작 후 12개월
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노출된 치료 의도(ITT-E) PCR + 모집단: ITT-E PCR+ 모집단에는 최소 1회 용량의 연구 약물을 복용한 매우 가능성이 높은 BU 또는 가능성이 있는 BU, PCR+의 임상 진단을 받은 무작위 환자가 포함됩니다. 이 인구에는 프로토콜의 주요 위반자가 포함될 수 있습니다. 프로토콜(PP) 당 임상 진단(CD) 모집단: PP CD 모집단은 매우 가능성이 높은 BU 또는 가능성이 높은 BU의 임상 진단을 받고 프로토콜을 크게 위반하지 않는 무작위 환자를 포함합니다. 이 모집단에는 PCR+와 PCR -가 모두 포함됩니다. 노출 치료 의도(ITT-E) 임상 진단(CD) 집단: ITT-E CD 모집단은 최소 1회 용량의 연구 약물을 복용한 매우 가능성이 높은 BU 또는 가능성이 있는 BU의 임상 진단을 받은 무작위 환자를 포함합니다. 이 모집단에는 PCR+ 및 PCR -과 프로토콜의 주요 위반자가 포함될 수 있습니다. |
치료 시작 후 12개월
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모든 ITT-E 및 PP 모집단에서 범주(I, II 및 III) 병변 분석에 의한 치료 시작 12개월 후 재발 및 절제 수술 없이 완전한 병변 치유율
기간: 치료 시작 후 12개월
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 시작 후 12개월
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모든 ITT-E 및 PP 모집단에서 치료 개시 12개월 이내 재발률
기간: 치료 개시 후 12개월 이내
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 개시 후 12개월 이내
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모든 ITT-E 및 PP 모집단의 치료 중단율
기간: 활성 비교기 암(RC8): 8주; 실험군(RCA4): 4주
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
활성 비교기 암(RC8): 8주; 실험군(RCA4): 4주
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모든 ITT-E 및 PP 모집단의 치료 순응도
기간: 활성 비교기 암(RC8): 8주; 실험군(RCA4): 4주
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
활성 비교기 암(RC8): 8주; 실험군(RCA4): 4주
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모든 ITT-E 및 PP 모집단에서 치료 개시 12개월 이내의 역설적 반응 비율
기간: 치료 개시 후 12개월 이내
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 개시 후 12개월 이내
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모든 ITT-E 및 PP 모집단에서 치료 개시 후 치유 시간 중앙값
기간: 치료 시작 후 12개월 이내 치유 시점까지
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 시작 후 12개월 이내 치유 시점까지
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모든 ITT-E 및 PP 모집단에서 치료 개시 12개월 이내에 병변 표면적이 감소한 환자의 비율
기간: 치료 개시 후 12개월 이내
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 개시 후 12개월 이내
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모든 ITT-E 및 PP 모집단에서 치료 개시 후 12개월 이내에 치유와 재발 사이의 간격
기간: 치료 개시 후 12개월 이내
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 개시 후 12개월 이내
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모든 ITT-E 및 PP 모집단의 치료군에서 치료 개시 12개월 이내에 모든 부작용(AE), 심각한 부작용(SAE), 심각한 예상치 못한 의심되는 약물 부작용(SUSAR)의 발생률
기간: 치료 개시 후 12개월 이내
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 개시 후 12개월 이내
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세균 제거 하위 연구 모집단의 치료 부문 중 세균 제거 중앙값 비율
기간: 치유 시간에 따라 치료 개시 후 8주 이내 또는 14주 이내
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치유 시간에 따라 치료 개시 후 8주 이내 또는 14주 이내
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모든 ITT-E 및 PP 모집단의 치료군에서 치료 시작 12개월 이내에 Buruli 궤양 기능 제한 점수(BUFLS)가 개선된 환자의 비율
기간: 치료 개시 후 12개월 이내
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ITT-E(Intention-to-Treat Exposed): 이 모집단은 최소 1회 용량의 무작위 연구 약물을 투여받는 모든 무작위 환자로 구성됩니다. 환자는 받는 치료와 상관없이 무작위 치료에 따라 평가됩니다. 프로토콜 당(PP): 이 모집단은 연구를 완료하고 주요 프로토콜 위반자가 아닌 ITT-E 모집단의 피험자로 구성됩니다. |
치료 개시 후 12개월 이내
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공동 작업자 및 조사자
협력자
수사관
- 연구 책임자: Santiago Ramón-García, Fundacion Agencia Aragonesa para la Investigacion y Desarrollo (ARAID)
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, Narunsky K, du Bois J, Venter A, Phillips PP, Gillespie SH, McHugh TD, Hoelscher M, Heinrich N, Rehal S, van Soolingen D, van Ingen J, Magis-Escurra C, Burger D, Plemper van Balen G, Aarnoutse RE; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1058-65. doi: 10.1164/rccm.201407-1264OC.
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