Regime contendo beta-lactâmicos para o encurtamento da terapia da doença da úlcera de Buruli (BLMs4BU)
Regime contendo beta-lactâmicos para o encurtamento da terapia da doença da úlcera de Buruli: comparação de 8 semanas de terapia padrão (rifampicina mais claritromicina) versus 4 semanas de terapia padrão mais amoxicilina/clavulanato [RC8 vs. RCA4]
A úlcera de Buruli (BU) é uma doença tropical negligenciada (DTN) da pele causada pelo Mycobacterium ulcerans. Afeta a pele, tecidos moles e ossos, causando morbidade, estigma e incapacidade a longo prazo. O maior fardo recai sobre as crianças na África subsaariana. O tratamento de BU requer 8 semanas com rifampicina e claritromicina diariamente, tratamento de feridas e, às vezes, enxerto de tecido e cirurgia. A cicatrização pode levar até um ano. A conformidade é desafiadora devido a determinantes socioeconômicos e pode representar um fardo financeiro insuportável para a família.
Estudos recentes liderados por membros deste Consórcio demonstraram que beta-lactâmicos combinados com rifampicina e claritromicina são sinérgicos contra M. ulcerans in vitro. Amoxicilina/ácido clavulânico é oral, adequado para tratamento em adultos e crianças, e prontamente disponível com pedigree clínico estabelecido. Sua inclusão em uma terapia oral tripla BU tem o potencial de melhorar a cicatrização e encurtar a terapia BU.
Os investigadores propõem um estudo multicêntrico de fase II controlado, randomizado, controlado e cego, aberto, em Benin, com participantes estratificados de acordo com as lesões da categoria BU e randomizados em dois regimes orais: (i) Padrão [RC8]: rifampicina mais claritromicina (RC) terapia por 8 semanas; e (ii) Investigacional [RCA4]: padrão (RC) mais amoxicilina/clavulanato (A) por 4 semanas. Pelo menos, um total de 140 pacientes será recrutado (70 por braço de tratamento), dos quais pelo menos 132 serão confirmados por PCR. O resultado primário de eficácia será a cicatrização da lesão sem recorrência e sem cirurgia de excisão 12 meses após o início do tratamento (ou seja, cura). Um painel de especialistas clínicos avaliando a necessidade de cirurgia de excisão em ambos os braços de tratamento será cego para alocação de tratamento, a fim de fazer comparações objetivas. A decisão pela cirurgia de excisão será adiada para 14 semanas após o início do tratamento com antibióticos. Os desfechos secundários de eficácia clínica incluem recorrência, taxas de descontinuação e adesão ao tratamento e incidência de efeitos adversos, entre outros. Além disso, dois sub-estudos serão realizados: uma análise farmacocinética (PK) e um estudo de depuração bacteriana.
Se for bem-sucedido, este estudo criará um novo paradigma para o tratamento de BU, que poderá informar mudanças nas políticas e práticas da OMS. Este estudo também pode fornecer informações sobre estratégias de abreviação de tratamento para outras infecções micobacterianas, como tuberculose ou hanseníase.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Christian Johnson
- Número de telefone: 0022996221132
- E-mail: rochchristianjohnson@gmail.com
Locais de estudo
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Allada, Benim
- Recrutamento
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Allada
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Contato:
- Gilbert Ayelo
- E-mail: gilvinos@yahoo.fr
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Lalo, Benim
- Recrutamento
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Lalo
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Contato:
- Godwin Kpoton
- E-mail: brodelinekpot@gmail.com
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Pobè, Benim
- Recrutamento
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Pobè
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Contato:
- Ronald Gnimavo
- E-mail: ronaldgnimavo@gmail.com
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Todos os pacientes (ambos os sexos) com um novo diagnóstico clínico muito provável ou provável (critérios de pontuação da OMS) de BU (todas as categorias: I, II, III) e eletrocardiograma (ECG) normal na linha de base dando consentimento informado serão incluídos no estudo, conforme acordado pela equipe de tratamento do centro de estudo liderada pelos médicos principais.
Critério de exclusão:
- Crianças < 5 anos e adultos > 70 anos.
- Crianças em lares adotivos.
- Pacientes com peso inferior a 11 quilos.
- Gravidez positiva (teste de urina: beta-HCG positivo).
- Tratamento prévio de úlcera de Buruli, tuberculose ou hanseníase com pelo menos um dos medicamentos do estudo.
- Pacientes com diagnóstico de hanseníase ou doença tuberculosa.
- Hipersensibilidade a pelo menos um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes.
- História de uma reação de hipersensibilidade imediata grave (p. anafilaxia) a outro agente beta-lactâmico (por exemplo, uma cefalosporina, carbapenem ou monobactam).
- História de icterícia/comprometimento hepático devido a amoxicilina/ácido clavulânico ou rifampicina.
- Pacientes com histórico de tratamento com antibióticos macrolídeos ou quinolonas, medicamentos antituberculose ou medicamentos imunomoduladores, incluindo corticosteroides, no período de um mês.
- Pacientes atualmente recebendo tratamento com qualquer medicamento que possa interagir com os medicamentos do estudo, ou seja, anticoagulantes, ciclosporina, fenitoína ou fenobarbital. As usuárias de anticoncepcionais orais devem ser notificadas de que tal anticoncepcional é menos confiável se tomado com rifampicina; métodos anticoncepcionais adicionais (mecânicos) serão discutidos com o participante do estudo (Apêndice 5).
- Pacientes com co-infecção pelo HIV.
- Pacientes com prolongamento do QTc > 450 ms no ECG ou em outros medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QTc. Nesse caso, se houver suspeita de doença BU, os pacientes receberão terapia de 8 semanas com rifampicina mais estreptomicina.
- Pacientes incapazes de tomar medicação oral ou com doença gastrointestinal que possa interferir na absorção do medicamento.
- Pacientes com história ou sinais clínicos atuais de ascite, icterícia, miastenia gravis, disfunção renal (conhecida ou suspeita), diabetes mellitus e comprometimento imunológico grave ou evidência de tuberculose ou hanseníase; doença terminal (por exemplo, câncer metastático), malignidade hematológica, doença hepática crônica, teste de função hepática anormal e doença arterial coronariana ou qualquer outra condição que impeça a inclusão no estudo na opinião do médico do estudo.
- Evidência de uma condição clinicamente significativa (conforme julgado pelo investigador) ou anormalidade (além da indicação que está sendo estudada) que pode comprometer a segurança ou a interpretação da eficácia do estudo ou dos desfechos de segurança
- Pacientes com estenoses intestinais conhecidas ou suspeitas que não toleram a claritromicina.
- Pacientes com uma condição de saúde mental que possa interferir no cumprimento do protocolo do estudo na opinião do médico do estudo.
- Pacientes (ou pais/representantes legais) que não estão dispostos a dar consentimento informado ou retirar o consentimento.
- Os critérios de exclusão específicos para o subestudo PK são doentes com menos de 15 anos ou menos de 40 kg ou com compromisso renal com um nível de creatinina superior ao normal no Benim (7-14 mg/L).
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: RC8, Rifampicina mais Claritromicina por 8 semanas
Terapia com rifampicina mais claritromicina (RC) por 8 semanas
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O tratamento será rifampicina (600 mg, diariamente) e claritromicina (500 mg, duas vezes ao dia) durante 8 semanas.
Quanto à posologia, a dosagem de rifampicina e claritromicina será padronizada de acordo com o peso corporal do paciente seguindo as orientações da OMS.
Em geral, para um adulto de 60 kg a dosagem será RIF, 10 mg/kg uma vez ao dia e CLA, 7,5 mg/kg duas vezes ao dia.
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Experimental: RCA4, Rifampicina mais Claritromicina mais Amoxicilina/clavulanato por 4 semanas.
Rifampicina mais Claritromicina (RC) mais Amoxicilina/clavulanato (A) por 4 semanas.
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Quanto à posologia, a dosagem de rifampicina e claritromicina será padronizada de acordo com o peso corporal do paciente seguindo as orientações da OMS. Em geral, para um adulto de 60 kg a dosagem será RIF, 10 mg/kg uma vez ao dia e CLA, 7,5 mg/kg duas vezes ao dia. As dosagens de amoxicilina/clavulanato são calculadas de acordo com as indicações do fabricante: Dose de amoxicilina/clavulanato 1.000/125 mg duas vezes ao dia, totalizando 2.000/250 mg/dia, para pacientes acima de 40 kg, e 22,5/5,6 mg/kg duas vezes ao dia, totalizando 45/11,25 mg/dia. kg/dia, para iguais e abaixo de 40 kg. Para crianças, a posologia será adaptada à idade do paciente de acordo com as indicações do fabricante do medicamento. A frequência da administração de AMX/CLV corresponderá à do CLA, duas vezes ao dia. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de cura, ou seja, proporção de pacientes com cicatrização completa da lesão sem recorrência e sem cirurgia de excisão 12 meses após o início do tratamento, na população PCR+ por protocolo (PP)
Prazo: 12 meses após o início do tratamento
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A população PP PCR+ inclui aqueles pacientes randomizados com diagnóstico clínico de Muito Provável BU ou Provável BU, PCR+ e sem violações graves do protocolo.
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12 meses após o início do tratamento
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Derivar e comparar a área sob a curva (AUC) (parâmetro farmacocinético) para RIF, CLA e AMX para os dois grupos (RC8 e RCA4) no estado estacionário.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Derive e compare a concentração mínima (Cτ) (parâmetro farmacocinético) para RIF, CLA e AMX para os dois grupos (RC8 e RCA4) no estado estacionário.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Derive e compare a concentração máxima de droga observada (Cmax) (parâmetro farmacocinético) para RIF, CLA e AMX para os dois grupos (RC8 e RCA4) no estado estacionário.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Derive e compare o tempo até a concentração máxima de droga observada (tmax) (parâmetro farmacocinético) para RIF, CLA e AMX para os dois grupos (RC8 e RCA4) no estado estacionário.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Derive e compare a meia-vida de eliminação (t1/2) (parâmetro farmacocinético) para RIF, CLA e AMX para os dois grupos (RC8 e RCA4) no estado estacionário.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Caracterizar o POPPK em pacientes BU randomizados em RCA4 e derivar os parâmetros PK da população, como Clearance aparente (CL/F), juntamente com potenciais covariáveis de interesse.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Isso envolverá a investigação da variabilidade inter e intrasujeito para RIF e AMX. A População Farmacocinética (POPPK) é definida como os participantes na População de Segurança (SP) que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado e têm pelo menos uma amostra PK avaliável. Os participantes serão analisados de acordo com o tratamento efetivamente recebido. |
Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Caracterizar o POPPK em pacientes BU randomizados em RCA4 e derivar os parâmetros PK da população, como volume aparente de distribuição (V/F), juntamente com potenciais covariáveis de interesse.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Isso envolverá a investigação da variabilidade inter e intrasujeito para RIF e AMX. A População Farmacocinética (POPPK) é definida como os participantes na População de Segurança (SP) que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado e têm pelo menos uma amostra PK avaliável. Os participantes serão analisados de acordo com o tratamento efetivamente recebido. |
Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Caracterizar o POPPK em pacientes BU randomizados em RCA4 e derivar parâmetros PK da população, como Taxa de Absorção (Ka), juntamente com potenciais covariáveis de interesse.
Prazo: Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Isso envolverá a investigação da variabilidade inter e intrasujeito para RIF e AMX. A População Farmacocinética (POPPK) é definida como os participantes na População de Segurança (SP) que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado e têm pelo menos uma amostra PK avaliável. Os participantes serão analisados de acordo com o tratamento efetivamente recebido. |
Entre a semana 1 e a semana 2 após o início do tratamento
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Taxa de cicatrização completa da lesão sem recorrência e sem cirurgia de excisão, 12 meses após o início do tratamento nas populações expostas com intenção de tratar (ITT-E) PCR+, diagnóstico clínico PP (CD) e CD ITT-E
Prazo: 12 meses após o início do tratamento
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Intenção de Tratar Expostos (ITT-E) PCR + população: A população ITT-E PCR+ inclui os pacientes randomizados com diagnóstico clínico de Muito Provável BU ou Provável BU, PCR+ que tomaram, pelo menos, uma dose dos medicamentos do estudo. Essa população pode incluir os principais violadores do protocolo. Por Protocolo (PP) População de Diagnóstico Clínico (CD): A população PP DC inclui os pacientes randomizados com diagnóstico clínico de Muito Provável BU ou Provável BU e sem violações graves do protocolo. Esta população inclui PCR+ e PCR-. População de diagnóstico clínico (CD) exposta com intenção de tratar (ITT-E): A população de CD ITT-E inclui os pacientes randomizados com diagnóstico clínico de BU Muito Provável ou BU Provável que tomaram, pelo menos, uma dose dos medicamentos do estudo. Essa população pode incluir PCR+ e PCR - e os principais violadores do protocolo. |
12 meses após o início do tratamento
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Taxa de cicatrização completa da lesão sem recorrência e sem cirurgia de excisão 12 meses após o início do tratamento por categoria (I, II e III) análise de lesões em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
12 meses após o início do tratamento
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Taxa de recorrência dentro de 12 meses após o início do tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Taxa de descontinuação do tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Braço comparador ativo (RC8): 8 semanas; Braço experimental (RCA4): 4 semanas
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Braço comparador ativo (RC8): 8 semanas; Braço experimental (RCA4): 4 semanas
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Taxa de adesão ao tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Braço comparador ativo (RC8): 8 semanas; Braço experimental (RCA4): 4 semanas
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Braço comparador ativo (RC8): 8 semanas; Braço experimental (RCA4): 4 semanas
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Taxa de resposta paradoxal dentro de 12 meses após o início do tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Tempo médio de cicatrização após o início do tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses do início do tratamento até a data do tempo de cicatrização
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses do início do tratamento até a data do tempo de cicatrização
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Proporção de pacientes com redução na área de superfície da lesão dentro de 12 meses após o início do tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Intervalo entre cicatrização e recorrência dentro de 12 meses após o início do tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Incidência de todos os eventos adversos (EAs), Eventos Adversos Graves (SAE), Suspeita de Reações Adversas Medicamentosas Suspeitas Graves (SUSAR) dentro de 12 meses após o início do tratamento entre os braços de tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Taxa de depuração bacteriana mediana entre os braços de tratamento na população do subestudo de depuração bacteriana
Prazo: Dentro de 8 semanas ou 14 semanas após o início do tratamento de acordo com o tempo de cicatrização
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Dentro de 8 semanas ou 14 semanas após o início do tratamento de acordo com o tempo de cicatrização
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Taxa de pacientes com melhoria na Pontuação de Limitação Funcional da úlcera de Buruli (BUFLS) dentro de 12 meses após o início do tratamento entre os braços de tratamento em todas as populações ITT-E e PP
Prazo: Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Expostos com Intenção de Tratar (ITT-E): esta população consistirá em todos os pacientes randomizados que recebem pelo menos uma dose da medicação do estudo randomizado. Os pacientes serão avaliados de acordo com seu tratamento randomizado, independentemente do tratamento que recebem. Por protocolo (PP): esta população consistirá em indivíduos da população ITT-E que completaram o estudo e não são grandes violadores do protocolo. |
Dentro de 12 meses após o início do tratamento
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Diretor de estudo: Santiago Ramón-García, Fundacion Agencia Aragonesa para la Investigacion y Desarrollo (ARAID)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, Narunsky K, du Bois J, Venter A, Phillips PP, Gillespie SH, McHugh TD, Hoelscher M, Heinrich N, Rehal S, van Soolingen D, van Ingen J, Magis-Escurra C, Burger D, Plemper van Balen G, Aarnoutse RE; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1058-65. doi: 10.1164/rccm.201407-1264OC.
- O'Brien DP, Athan E, Blasdell K, De Barro P. Tackling the worsening epidemic of Buruli ulcer in Australia in an information void: time for an urgent scientific response. Med J Aust. 2018 Apr 16;208(7):287-289. doi: 10.5694/mja17.00879. No abstract available.
- Revill WD, Morrow RH, Pike MC, Ateng J. A controlled trial of the treatment of Mycobacterium ulcerans infection with clofazimine. Lancet. 1973 Oct 20;2(7834):873-7. doi: 10.1016/s0140-6736(73)92005-9. No abstract available.
- Espey DK, Djomand G, Diomande I, Dosso M, Saki MZ, Kanga JM, Spiegel RA, Marston BJ, Gorelkin L, Meyers WM, Portaels F, Deming MS, Horsburgh CR Jr. A pilot study of treatment of Buruli ulcer with rifampin and dapsone. Int J Infect Dis. 2002 Mar;6(1):60-5. doi: 10.1016/s1201-9712(02)90138-4.
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- Indutores de citocromo P-450 CYP3A
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- Indutores do Citocromo P-450 CYP2C9
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