ブルーリ潰瘍治療の短縮のためのベータラクタム含有レジメン (BLMs4BU)
ブルーリ潰瘍治療の短縮のためのベータラクタム含有レジメン: 8 週間の標準治療 (リファンピシン + クラリスロマイシン) と 4 週間の標準 + アモキシシリン/クラブラン酸治療の比較 [RC8 対 RCA4]
ブルーリ潰瘍 (BU) は、Mycobacterium ulcerans によって引き起こされる皮膚顧みられない熱帯病 (NTD) です。 皮膚、軟部組織、骨に影響を与え、長期的な罹患率、スティグマ、障害を引き起こします。 最大の負担はサハラ以南のアフリカの子供たちにかかっています。 BU の治療には、毎日のリファンピシンとクラリスロマイシンによる 8 週間の治療、創傷ケア、時には組織移植と手術が必要です。 治癒には最大1年かかる場合があります。 コンプライアンスは、社会経済的決定要因のために困難であり、家庭に耐え難い経済的負担をもたらす可能性があります。
このコンソーシアムのメンバーが主導した最近の研究では、リファンピシンおよびクラリスロマイシンと組み合わせたベータラクタムが in vitro で M. ulcerans に対して相乗的であることを示しました。 アモキシシリン/クラブラン酸は経口であり、成人および小児の治療に適しており、確立された臨床家系で容易に入手できます。 トリプル経口 BU 療法に含めることで、治癒を改善し、BU 療法を短縮する可能性があります。
研究者らは、参加者を BU カテゴリーの病変に従って層別化し、2 つの経口レジメンで無作為化するベナンでの単一の盲検無作為化非盲検非劣性第 II 相多施設試験を提案する: (i) 標準 [RC8]: リファンピシン + クラリスロマイシン(RC) 8週間の治療; (ii) 治験 [RCA4]: 標準 (RC) とアモキシシリン/クラブラン酸 (A) を 4 週間。 少なくとも合計140人の患者が募集され（治療群ごとに70人）、そのうち少なくとも132人がPCRで確認されます。 主要な有効性の結果は、治療開始から 12 か月後 (すなわち、 治す）。 両方の治療群で切除手術の必要性を評価する臨床専門家パネルは、客観的な比較を行うために、治療の割り当てについて盲検化されます。 切除手術の決定は、抗生物質治療の開始後 14 週間まで延期されます。 副次的な臨床効果の結果には、再発、治療の中止率とコンプライアンス率、および副作用の発生率などが含まれます。 さらに、薬物動態（PK）分析と細菌クリアランス研究の 2 つのサブ研究が実施されます。
成功すれば、この研究は BU 治療の新しいパラダイムを生み出し、WHO の方針と実践に変化をもたらす可能性があります。 この試験は、結核やハンセン病などの他のマイコバクテリア感染症の治療短縮戦略に関する情報も提供する可能性があります。
調査の概要
状態
条件
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Christian Johnson
- 電話番号：0022996221132
- メール：rochchristianjohnson@gmail.com
研究場所
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Allada、ベナン
- 募集
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Allada
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コンタクト：
- Gilbert Ayelo
- メール：gilvinos@yahoo.fr
-
Lalo、ベナン
- 募集
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Lalo
-
コンタクト：
- Godwin Kpoton
- メール：brodelinekpot@gmail.com
-
Pobè、ベナン
- 募集
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Pobè
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コンタクト：
- Ronald Gnimavo
- メール：ronaldgnimavo@gmail.com
-
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
-インフォームドコンセントを与えるベースラインでBU（すべてのカテゴリ：I、II、III）および正常な心電図（ECG）の新しい非常に可能性が高いまたは可能性が高い（WHOスコアリング基準）臨床診断を持つすべての患者（男女ともに）が研究に含まれます。主任臨床医が率いる研究施設の治療チームによって合意された通り。
除外基準:
- 5歳未満の子供と70歳以上の大人。
- フォスターケアの子供たち。
- 体重が11kg未満の患者。
- 妊娠陽性（尿検査：β-HCG陽性）。
- -少なくとも1つの治験薬によるブルーリ潰瘍、結核またはハンセン病の以前の治療。
- ハンセン病または結核疾患と診断された患者。
- -治験薬の少なくとも1つまたは賦形剤のいずれかに対する過敏症。
- 重度の即時過敏反応の病歴（例： アナフィラキシー）を別のベータラクタム剤（セファロスポリン、カルバペネムまたはモノバクタムなど）に。
- -アモキシシリン/クラブラン酸またはリファンピシンによる黄疸/肝障害の病歴。
- -マクロライドまたはキノロン系抗生物質、抗結核薬、またはコルチコステロイドを含む免疫調節薬による治療歴のある患者 1か月以内。
- -現在、研究薬と相互作用する可能性のある薬物による治療を受けている患者、すなわち抗凝固剤、シクロスポリン、フェニトインまたはフェノバルビトン。 経口避妊薬の使用者には、リファンピシンと併用すると避妊薬の信頼性が低下することを通知する必要があります。追加の（機械的）避妊法については、研究参加者と話し合います（付録 5）。
- HIV重複感染の患者。
- -心電図またはQTc間隔を延長することが知られている他の薬でQTc延長が450ミリ秒を超える患者。 この場合、BU 疾患が疑われる場合、患者には 8 週間のリファンピシンとストレプトマイシン療法が提供されます。
- 経口薬を服用できない患者、または薬物の吸収を妨げる可能性のある胃腸疾患を患っている患者。
- -腹水、黄疸、重症筋無力症、腎機能障害（既知または疑われる）、真性糖尿病、重度の免疫不全、または結核またはハンセン病の証拠の病歴または現在の臨床徴候を有する患者; -末期疾患（例：転移した癌）、血液悪性腫瘍、慢性肝疾患、異常な肝機能検査および冠動脈疾患、または研究への登録を妨げるその他の状態 医師の意見。
- 安全性を損なう可能性のある臨床的に重要な（治験責任医師が判断した）状態または異常（研究対象の適応症以外）または試験の有効性または安全性のエンドポイントの解釈の証拠
- -クラリスロマイシンに耐えられない既知または疑われる腸狭窄のある患者。
- -研究医師の意見で、研究プロトコルの遵守を妨げる可能性がある精神的健康状態の患者。
- -インフォームドコンセントまたは同意の撤回を行う意思がない患者（または親/法定代理人）。
- PK サブスタディの特定の除外基準は、15 歳未満または 40 kg 未満の患者、またはベナンの正常レベル (7 ～ 14 mg/L) より高いクレアチニン レベルを伴う腎障害のある患者です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：RC8、リファンピシンとクラリスロマイシンを 8 週間
リファンピシンとクラリスロマイシン（RC）による8週間の治療
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治療は、リファンピシン（600 mg、1日2回）とクラリスロマイシン（500 mg、1日2回）を8週間行います。
薬量学に関しては、リファンピシンとクラリスロマイシンの投与量は、WHO のガイドラインに従って患者の体重に応じて標準化されます。
一般に、体重60kgの成人の場合、RIF、10mg/kgを1日1回、CLA、7.5mg/kgを1日2回投与する。
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実験的：RCA4、リファンピシン + クラリスロマイシン + アモキシシリン/クラブラン酸を 4 週間。
リファンピシン + クラリスロマイシン (RC) + アモキシシリン/クラブラン酸 (A) を 4 週間。
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薬量学に関しては、リファンピシンとクラリスロマイシンの投与量は、WHO のガイドラインに従って患者の体重に応じて標準化されます。 一般に、体重60kgの成人の場合、RIF、10mg/kgを1日1回、CLA、7.5mg/kgを1日2回投与する。 アモキシシリン/クラブラン酸塩の投与量は、メーカーの指示に従って計算されます。 アモキシシリン/クラブラン酸塩の用量は、1000/125 mgを1日2回、合計2000/250 mg/日（体重40 kgを超える患者の場合）、および22.5/5.6 mg/kgを1日2回、合計45/11.25 mg/日となります。 kg/日、40kg以下の場合。 小児の場合、薬学は製薬会社の指示に従って患者の年齢に適応されます。 AMX/CLV 投与の頻度は CLA の投与頻度と一致し、1 日 2 回です。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治癒率、すなわち、Per Protocol (PP) PCR+ 集団における、治療開始から 12 か月後に再発も切除手術もなしに病変が完全に治癒した患者の割合
時間枠：治療開始から12ヶ月
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PP PCR+集団には、非常に可能性が高いBUまたは可能性が高いBU、PCR+の臨床診断を受け、プロトコルの重大な違反がない無作為化された患者が含まれます。
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治療開始から12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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定常状態での 2 つのグループ (RC8 および RCA4) の RIF、CLA、および AMX の曲線下面積 (AUC) (薬物動態パラメーター) を導き出し、比較します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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治療開始後1週目から2週目まで
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定常状態での 2 つのグループ (RC8 および RCA4) の RIF、CLA、および AMX のトラフ濃度 (Cτ) (薬物動態パラメーター) を導出し、比較します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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治療開始後1週目から2週目まで
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定常状態での 2 つのグループ (RC8 および RCA4) の RIF、CLA、および AMX の最大観測薬物濃度 (Cmax) (薬物動態パラメーター) を導き出し、比較します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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治療開始後1週目から2週目まで
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定常状態での 2 つのグループ (RC8 および RCA4) の RIF、CLA、および AMX の最大観測薬物濃度 (tmax) (薬物動態パラメーター) までの時間を導き出し、比較します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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治療開始後1週目から2週目まで
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導出し、定常状態で 2 つのグループ (RC8 および RCA4) の RIF、CLA、および AMX の消失半減期 (t1/2) (薬物動態パラメーター) を比較します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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治療開始後1週目から2週目まで
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RCA4 で無作為化された BU 患者の POPPK を特徴付け、見かけのクリアランス (CL/F) などの人口 PK パラメーターを、関心のある潜在的な共変量と共に導き出します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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これには、RIF と AMX の被験者間および被験者内の変動性の調査が含まれます。 薬物動態集団 (POPPK) は、無作為化された治験薬を少なくとも 1 回投与され、評価可能な PK サンプルが少なくとも 1 つある安全集団 (SP) の参加者として定義されます。 参加者は、実際に受けた治療に応じて分析されます。 |
治療開始後1週目から2週目まで
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RCA4 で無作為化された BU 患者の POPPK を特徴付け、見かけの分布体積 (V/F) などの集団 PK パラメーターを、関心のある潜在的な共変量と共に導き出します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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これには、RIF と AMX の被験者間および被験者内の変動性の調査が含まれます。 薬物動態集団 (POPPK) は、無作為化された治験薬を少なくとも 1 回投与され、評価可能な PK サンプルが少なくとも 1 つある安全集団 (SP) の参加者として定義されます。 参加者は、実際に受けた治療に応じて分析されます。 |
治療開始後1週目から2週目まで
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RCA4 で無作為化された BU 患者の POPPK を特徴付け、吸収率 (Ka) などの集団 PK パラメーターを、関心のある潜在的な共変量と共に導き出します。
時間枠：治療開始後1週目から2週目まで
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これには、RIF と AMX の被験者間および被験者内の変動性の調査が含まれます。 薬物動態集団 (POPPK) は、無作為化された治験薬を少なくとも 1 回投与され、評価可能な PK サンプルが少なくとも 1 つある安全集団 (SP) の参加者として定義されます。 参加者は、実際に受けた治療に応じて分析されます。 |
治療開始後1週目から2週目まで
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Intention-to-Treat Exposed (ITT-E) PCR+、PP Clinical Diagnose (CD)、および ITT-E CD 集団における治療開始から 12 か月後の、再発および切除手術なしの完全病変治癒率
時間枠：治療開始から12ヶ月
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露出した (ITT-E) PCR + 集団を治療する意図: ITT-E PCR+ 集団には、治験薬を少なくとも 1 回服用した、非常に可能性が高い BU または可能性が高い BU、PCR+ の臨床診断を受けた無作為化された患者が含まれます。 この人口には、プロトコルの主要な違反者が含まれている可能性があります。 プロトコルごと (PP) の臨床診断 (CD) 母集団: PP CD集団には、非常に可能性が高いBUまたは可能性が高いBUの臨床診断を受け、プロトコルの重大な違反がない無作為化された患者が含まれます。 この母集団には、PCR+ と PCR - の両方が含まれます。 露出した（ITT-E）臨床診断（CD）集団を治療する意図： ITT-E CD 集団には、治験薬を少なくとも 1 回服用した臨床診断が非常に可能性が高い BU または可能性が高い BU のランダム化された患者が含まれます。 この母集団には、PCR+ と PCR - の両方、およびプロトコルの主要な違反者が含まれる可能性があります。 |
治療開始から12ヶ月
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すべての ITT-E および PP 集団におけるカテゴリー (I、II、および III) 病変分析による、治療開始から 12 か月後の再発および切除手術なしの完全な病変治癒率
時間枠：治療開始から12ヶ月
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月
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すべての ITT-E および PP 集団における治療開始から 12 か月以内の再発率
時間枠：治療開始から12ヶ月以内
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内
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すべての ITT-E および PP 集団における治療中止率
時間枠：アクティブな比較アーム (RC8): 8 週間;実験群 (RCA4): 4 週間
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
アクティブな比較アーム (RC8): 8 週間;実験群 (RCA4): 4 週間
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すべての ITT-E および PP 集団における治療遵守率
時間枠：アクティブな比較アーム (RC8): 8 週間;実験群 (RCA4): 4 週間
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
アクティブな比較アーム (RC8): 8 週間;実験群 (RCA4): 4 週間
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すべての ITT-E および PP 集団における治療開始から 12 か月以内の逆説的反応の割合
時間枠：治療開始から12ヶ月以内
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内
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すべての ITT-E および PP 集団における治療開始後の治癒までの時間の中央値
時間枠：治療開始から12ヶ月以内、治癒日まで
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内、治癒日まで
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すべての ITT-E および PP 集団において、治療開始から 12 か月以内に病変表面積が減少した患者の割合
時間枠：治療開始から12ヶ月以内
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内
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すべての ITT-E および PP 集団における治療開始から 12 か月以内の治癒と再発の間隔
時間枠：治療開始から12ヶ月以内
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内
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すべての ITT-E および PP 集団の治療群における、治療開始から 12 か月以内のすべての有害事象 (AE)、重篤な有害事象 (SAE)、重篤な予期しない副作用の疑い (SUSAR) の発生率
時間枠：治療開始から12ヶ月以内
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内
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バクテリアクリアランスサブスタディ集団における治療群間のバクテリアクリアランス率の中央値
時間枠：治癒期間に応じて、治療開始後8週間または14週間以内
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治癒期間に応じて、治療開始後8週間または14週間以内
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すべての ITT-E および PP 集団における治療群の中で、治療開始から 12 か月以内にブルーリ潰瘍の機能制限スコア (BUFLS) が改善した患者の割合
時間枠：治療開始から12ヶ月以内
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暴露された治療意図（ITT-E）：この集団は、無作為化された治験薬の少なくとも1回の投与を受ける無作為化されたすべての患者で構成されます。 患者は、受ける治療に関係なく、無作為化された治療に従って評価されます。 プロトコルごと (PP): この母集団は、ITT-E 母集団のうち、研究を完了し、主要なプロトコル違反者ではない被験者で構成されます。 |
治療開始から12ヶ月以内
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- スタディディレクター：Santiago Ramón-García、Fundacion Agencia Aragonesa para la Investigacion y Desarrollo (ARAID)
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, Narunsky K, du Bois J, Venter A, Phillips PP, Gillespie SH, McHugh TD, Hoelscher M, Heinrich N, Rehal S, van Soolingen D, van Ingen J, Magis-Escurra C, Burger D, Plemper van Balen G, Aarnoutse RE; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1058-65. doi: 10.1164/rccm.201407-1264OC.
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本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
- 病理学的プロセス
- 皮膚疾患
- 感染症
- 皮膚潰瘍
- 細菌感染症
- 細菌感染症および真菌症
- グラム陽性菌感染症
- 放線菌感染症
- マイコバクテリウム感染症
- 抗酸菌感染症、非結核
- 潰瘍
- ブルーリ潰瘍
- 薬理作用の分子機構
- 抗感染剤
- 核酸合成阻害剤
- 酵素阻害剤
- 抗菌剤
- シトクロム P-450 CYP3A 阻害剤
- シトクロム P-450 酵素阻害剤
- らい病剤
- タンパク質合成阻害剤
- シトクロム P-450 酵素誘導剤
- シトクロム P-450 CYP3A インデューサー
- 抗結核剤
- 抗生物質、抗結核薬
- シトクロム P-450 CYP2B6 インデューサー
- シトクロム P-450 CYP2C8 インデューサー
- シトクロム P-450 CYP2C19 インデューサー
- シトクロム P-450 CYP2C9 インデューサー
- β-ラクタマーゼ阻害剤
- リファンピン
- アモキシシリン
- クラリスロマイシン
- クラブラン酸
- クラブラン酸
- アモキシシリン-クラブラン酸カリウム配合剤
その他の研究ID番号
- TC281
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
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