Régimen que contiene betalactámicos para el acortamiento de la terapia de la enfermedad de la úlcera de Buruli (BLMs4BU)
Régimen que contiene betalactámicos para acortar el tratamiento de la enfermedad de la úlcera de Buruli: Comparación del tratamiento estándar de 8 semanas (rifampicina más claritromicina) frente al tratamiento estándar de 4 semanas más amoxicilina/clavulanato [RC8 frente a RCA4]
La úlcera de Buruli (UB) es una enfermedad tropical desatendida (NTD) de la piel causada por Mycobacterium ulcerans. Afecta la piel, los tejidos blandos y los huesos causando morbilidad, estigma y discapacidad a largo plazo. La mayor carga recae sobre los niños en el África subsahariana. El tratamiento de la BU requiere 8 semanas con rifampicina y claritromicina diarias, cuidado de la herida y, a veces, injerto de tejido y cirugía. La curación puede tardar hasta un año. El cumplimiento es un desafío debido a los determinantes socioeconómicos y puede representar una carga financiera insoportable para el hogar.
Estudios recientes dirigidos por miembros de este Consorcio demostraron que los betalactámicos combinados con rifampicina y claritromicina son sinérgicos contra M. ulcerans in vitro. La amoxicilina/clavulanato es oral, adecuada para el tratamiento en adultos y niños, y fácilmente disponible con un historial clínico establecido. Su inclusión en una terapia BU oral triple tiene el potencial de mejorar la cicatrización y acortar la terapia BU.
Los investigadores proponen un ensayo multicéntrico de fase II de no inferioridad controlado, aleatorizado, abierto, simple ciego en Benin con participantes estratificados según la categoría de lesiones BU y aleatorizados en dos regímenes orales: (i) estándar [RC8]: rifampicina más claritromicina (RC) terapia durante 8 semanas; y (ii) en investigación [RCA4]: estándar (RC) más amoxicilina/clavulanato (A) durante 4 semanas. Se reclutarán al menos un total de 140 pacientes (70 por brazo de tratamiento), de los cuales al menos 132 serán confirmados por PCR. El resultado principal de eficacia será la curación de la lesión sin recurrencia y sin cirugía de escisión 12 meses después del inicio del tratamiento (es decir, curar). Un panel de expertos clínicos que evalúe la necesidad de cirugía de escisión en ambos brazos de tratamiento estará cegado para la asignación del tratamiento a fin de realizar comparaciones objetivas. La decisión de la cirugía de escisión se retrasará hasta 14 semanas después del inicio del tratamiento con antibióticos. Los resultados secundarios de eficacia clínica incluyen la recurrencia, la interrupción del tratamiento y las tasas de cumplimiento, y la incidencia de efectos adversos, entre otros. Además, se realizarán dos subestudios: un análisis farmacocinético (PK) y un estudio de aclaramiento bacteriano.
Si tiene éxito, este estudio creará un nuevo paradigma para el tratamiento de BU, que podría informar cambios en la política y la práctica de la OMS. Este ensayo también puede proporcionar información sobre estrategias de acortamiento del tratamiento para otras infecciones micobacterianas, como la tuberculosis o la lepra.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Christian Johnson
- Número de teléfono: 0022996221132
- Correo electrónico: rochchristianjohnson@gmail.com
Ubicaciones de estudio
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Allada, Benín
- Reclutamiento
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Allada
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Contacto:
- Gilbert Ayelo
- Correo electrónico: gilvinos@yahoo.fr
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Lalo, Benín
- Reclutamiento
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Lalo
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Contacto:
- Godwin Kpoton
- Correo electrónico: brodelinekpot@gmail.com
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Pobè, Benín
- Reclutamiento
- Centre de Dépistage et de Traitement de l'Ulcère de Buruli (CDTUB) (Centers for Detection and Treatment of Buruli ulcer), Pobè
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Contacto:
- Ronald Gnimavo
- Correo electrónico: ronaldgnimavo@gmail.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Se incluirán en el estudio todos los pacientes (ambos sexos) con un nuevo diagnóstico clínico muy probable o probable (criterios de puntuación de la OMS) de UB (todas las categorías: I, II, III) y un electrocardiograma (ECG) normal al inicio que hayan dado su consentimiento informado. según lo acordado por el equipo de tratamiento del sitio de estudio dirigido por los médicos principales.
Criterio de exclusión:
- Niños < 5 años y adultos > 70 años.
- Niños en acogida.
- Pacientes que pesen menos de 11 kilogramos.
- Embarazo positivo (test de orina: beta-HCG positivo).
- Tratamiento previo de úlcera de Buruli, tuberculosis o lepra con al menos uno de los fármacos del estudio.
- Pacientes con diagnóstico de lepra o enfermedad tuberculosa.
- Hipersensibilidad a al menos uno de los fármacos del estudio o a alguno de los excipientes.
- Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad inmediata grave (p. anafilaxia) a otro agente betalactámico (p. ej., una cefalosporina, un carbapenem o un monobactámico).
- Antecedentes de ictericia/insuficiencia hepática por amoxicilina/ácido clavulánico o rifampicina.
- Pacientes con antecedentes de tratamiento con antibióticos macrólidos o quinolonas, medicación antituberculosa o fármacos inmunomoduladores, incluidos los corticosteroides, en el plazo de un mes.
- Pacientes que actualmente reciben tratamiento con cualquier fármaco que pueda interactuar con los medicamentos del estudio, es decir, anticoagulantes, ciclosporina, fenitoína o fenobarbital. Se debe informar a las usuarias de anticonceptivos orales que dichos anticonceptivos son menos fiables si se toman con rifampicina; los métodos anticonceptivos (mecánicos) adicionales se discutirán con el participante del estudio (Apéndice 5).
- Pacientes con coinfección por VIH.
- Pacientes con prolongación del intervalo QTc >450 ms en el ECG o con otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc. En este caso, si se sospecha de enfermedad BU, se ofrecerá a los pacientes 8 semanas de tratamiento con rifampicina más estreptomicina.
- Pacientes que no pueden tomar medicamentos orales o que tienen una enfermedad gastrointestinal que probablemente interfiera con la absorción del fármaco.
- Pacientes con antecedentes o signos clínicos actuales de ascitis, ictericia, miastenia gravis, disfunción renal (conocida o sospechada), diabetes mellitus y compromiso inmunológico grave, o evidencia de tuberculosis o lepra; enfermedad terminal (por ejemplo, cáncer con metástasis), cáncer hematológico, enfermedad hepática crónica, prueba de función hepática anormal y enfermedad arterial coronaria o cualquier otra afección que impediría la inscripción en el estudio en opinión del médico del estudio.
- Evidencia de una condición o anormalidad clínicamente significativa (según lo juzgado por el investigador) (que no sea la indicación que se está estudiando) que podría comprometer la seguridad o la interpretación de los criterios de valoración de eficacia o seguridad del ensayo.
- Pacientes con estenosis intestinal conocida o sospechada que no toleran la claritromicina.
- Pacientes con una afección de salud mental que probablemente interfiera con el cumplimiento del protocolo del estudio en opinión del médico del estudio.
- Pacientes (o padres/representantes legales) que no están dispuestos a dar su consentimiento informado o retirar su consentimiento.
- Los criterios de exclusión específicos para el subestudio PK son pacientes menores de 15 años o de menos de 40 kg o con insuficiencia renal con un nivel de creatinina superior al normal en Benin (7-14 mg/L).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: RC8, rifampicina más claritromicina durante 8 semanas
Tratamiento con rifampicina más claritromicina (RC) durante 8 semanas
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El tratamiento será rifampicina (600 mg, al día) y claritromicina (500 mg, dos veces al día) durante 8 semanas.
En cuanto a la posología, la dosis de rifampicina y claritromicina se estandarizará según el peso corporal del paciente siguiendo las directrices de la OMS.
En general, para un adulto de 60 kg la dosis será RIF, 10 mg/kg una vez al día y CLA, 7,5 mg/kg dos veces al día.
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Experimental: RCA4, Rifampicina más Claritromicina más Amoxicilina/clavulánico durante 4 semanas.
Rifampicina más Claritromicina (RC) más Amoxicilina/clavulanato (A) durante 4 semanas.
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En cuanto a la posología, la dosis de rifampicina y claritromicina se estandarizará según el peso corporal del paciente siguiendo las directrices de la OMS. En general, para un adulto de 60 kg la dosis será RIF, 10 mg/kg una vez al día y CLA, 7,5 mg/kg dos veces al día. Las dosis de amoxicilina/clavulanato se calculan según las indicaciones del fabricante: Dosis de amoxicilina/clavulanato 1.000/125 mg dos veces al día, lo que hace un total de 2.000/250 mg/día, para pacientes de más de 40 kg, y 22,5/5,6 mg/kg dos veces al día, lo que hace un total de 45/11,25 mg/ kg/día, para los iguales o inferiores a 40 kg. En el caso de los niños, la posología se adaptará a la edad del paciente según las indicaciones del fabricante del medicamento. La frecuencia de administración de AMX/CLV coincidirá con la de CLA, dos veces al día. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de curación, es decir, proporción de pacientes con curación completa de la lesión sin recurrencia y sin cirugía de escisión 12 meses después del inicio del tratamiento, en la población PCR+ por protocolo (PP)
Periodo de tiempo: 12 meses después del inicio del tratamiento
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La población PP PCR+ incluye aquellos pacientes aleatorizados con un diagnóstico clínico de Muy Probable BU o Probable BU, PCR+ y sin violaciones importantes del protocolo.
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12 meses después del inicio del tratamiento
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Obtenga y compare el área bajo la curva (AUC) (parámetro farmacocinético) para RIF, CLA y AMX para los dos grupos (RC8 y RCA4) en estado estacionario.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Derive y compare la concentración mínima (Cτ) (parámetro farmacocinético) para RIF, CLA y AMX para los dos grupos (RC8 y RCA4) en estado estacionario.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Derive y compare la concentración máxima observada del fármaco (Cmax) (parámetro farmacocinético) para RIF, CLA y AMX para los dos grupos (RC8 y RCA4) en estado estacionario.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Derive y compare el tiempo hasta la concentración máxima observada del fármaco (tmax) (parámetro farmacocinético) para RIF, CLA y AMX para los dos grupos (RC8 y RCA4) en estado estacionario.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Derive y compare la vida media de eliminación (t1/2) (parámetro farmacocinético) para RIF, CLA y AMX para los dos grupos (RC8 y RCA4) en estado estacionario.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Caracterice la POPPK en pacientes BU aleatorizados en RCA4 y obtenga parámetros farmacocinéticos de la población, como el aclaramiento aparente (CL/F), junto con posibles covariables de interés.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Esto implicará investigar la variabilidad inter e intrasujeto para RIF y AMX. La Población farmacocinética (POPPK) se define como los participantes en la Población de seguridad (SP) que reciben al menos una dosis del medicamento de estudio aleatorizado y tienen al menos una muestra de farmacocinética evaluable. Los participantes serán analizados de acuerdo al trato efectivamente recibido. |
Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Caracterice la POPPK en pacientes BU aleatorizados en RCA4 y obtenga parámetros farmacocinéticos de la población, como el volumen aparente de distribución (V/F), junto con posibles covariables de interés.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Esto implicará investigar la variabilidad inter e intrasujeto para RIF y AMX. La Población farmacocinética (POPPK) se define como los participantes en la Población de seguridad (SP) que reciben al menos una dosis del medicamento de estudio aleatorizado y tienen al menos una muestra de farmacocinética evaluable. Los participantes serán analizados de acuerdo al trato efectivamente recibido. |
Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Caracterice la POPPK en pacientes BU aleatorizados en RCA4 y obtenga parámetros farmacocinéticos de la población, como la tasa de absorción (Ka), junto con posibles covariables de interés.
Periodo de tiempo: Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Esto implicará investigar la variabilidad inter e intrasujeto para RIF y AMX. La Población farmacocinética (POPPK) se define como los participantes en la Población de seguridad (SP) que reciben al menos una dosis del medicamento de estudio aleatorizado y tienen al menos una muestra de farmacocinética evaluable. Los participantes serán analizados de acuerdo al trato efectivamente recibido. |
Entre la semana 1 y la semana 2 después del inicio del tratamiento
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Tasa de curación completa de la lesión sin recurrencia y sin cirugía de escisión, 12 meses después del inicio del tratamiento en las poblaciones expuestas por intención de tratar (ITT-E) PCR+, PP Clinical Diagnose (CD) y ITT-E CD
Periodo de tiempo: 12 meses después del inicio del tratamiento
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Intención de tratar expuesta (ITT-E) PCR + población: La población ITT-E PCR+ incluye a aquellos pacientes aleatorizados con diagnóstico clínico de Muy Probable BU o Probable BU, PCR+ que han tomado, al menos, una dosis de los fármacos del estudio. Esta población podría incluir a los principales infractores del protocolo. Por Protocolo (PP) Población de Diagnóstico Clínico (CD): La población de PP CD incluye a aquellos pacientes aleatorizados con un diagnóstico clínico de Muy Probable BU o Probable BU y sin violaciones importantes del protocolo. Esta población incluye tanto PCR+ como PCR-. Intención de tratar a la población expuesta (ITT-E) con diagnóstico clínico (CD): La población de EC ITT-E incluye a aquellos pacientes aleatorizados con un diagnóstico clínico de UB muy probable o UB probable que han tomado, al menos, una dosis de los medicamentos del estudio. Esta población podría incluir tanto PCR+ como PCR - y los principales infractores del protocolo. |
12 meses después del inicio del tratamiento
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Tasa de curación completa de la lesión sin recurrencia y sin cirugía de escisión 12 meses después del inicio del tratamiento por análisis de lesiones de categoría (I, II y III) en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: 12 meses después del inicio del tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
12 meses después del inicio del tratamiento
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Tasa de recurrencia dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Tasa de interrupción del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Brazo comparador activo (RC8): 8 semanas; Brazo experimental (RCA4): 4 semanas
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Brazo comparador activo (RC8): 8 semanas; Brazo experimental (RCA4): 4 semanas
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Tasa de cumplimiento del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Brazo comparador activo (RC8): 8 semanas; Brazo experimental (RCA4): 4 semanas
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Brazo comparador activo (RC8): 8 semanas; Brazo experimental (RCA4): 4 semanas
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Tasa de respuesta paradójica dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Tiempo medio de curación después del inicio del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses desde el inicio del tratamiento hasta la fecha del tiempo de curación
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses desde el inicio del tratamiento hasta la fecha del tiempo de curación
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Proporción de pacientes con reducción del área de superficie de la lesión dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Intervalo entre la curación y la recurrencia dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Incidencia de todos los eventos adversos (AE), eventos adversos graves (SAE), sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento entre los brazos de tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Tasa de eliminación bacteriana mediana entre los brazos de tratamiento en la población del subestudio de eliminación bacteriana
Periodo de tiempo: Dentro de las 8 o 14 semanas posteriores al inicio del tratamiento según el tiempo de cicatrización
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Dentro de las 8 o 14 semanas posteriores al inicio del tratamiento según el tiempo de cicatrización
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Tasa de pacientes con mejoría en la puntuación de limitación funcional (BUFLS) de la úlcera de Buruli dentro de los 12 meses posteriores al inicio del tratamiento entre los brazos de tratamiento en todas las poblaciones ITT-E y PP
Periodo de tiempo: Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Expuestos por intención de tratar (ITT-E): esta población estará compuesta por todos los pacientes aleatorizados que reciben al menos una dosis del medicamento del estudio aleatorizado. Los pacientes serán evaluados según su tratamiento aleatorizado, independientemente del tratamiento que reciban. Por protocolo (PP): esta población consistirá en sujetos de la población ITT-E que completan el estudio y no son infractores importantes del protocolo. |
Dentro de los 12 meses de iniciado el tratamiento
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Santiago Ramón-García, Fundacion Agencia Aragonesa para la Investigacion y Desarrollo (ARAID)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Boeree MJ, Diacon AH, Dawson R, Narunsky K, du Bois J, Venter A, Phillips PP, Gillespie SH, McHugh TD, Hoelscher M, Heinrich N, Rehal S, van Soolingen D, van Ingen J, Magis-Escurra C, Burger D, Plemper van Balen G, Aarnoutse RE; PanACEA Consortium. A dose-ranging trial to optimize the dose of rifampin in the treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015 May 1;191(9):1058-65. doi: 10.1164/rccm.201407-1264OC.
- O'Brien DP, Athan E, Blasdell K, De Barro P. Tackling the worsening epidemic of Buruli ulcer in Australia in an information void: time for an urgent scientific response. Med J Aust. 2018 Apr 16;208(7):287-289. doi: 10.5694/mja17.00879. No abstract available.
- Revill WD, Morrow RH, Pike MC, Ateng J. A controlled trial of the treatment of Mycobacterium ulcerans infection with clofazimine. Lancet. 1973 Oct 20;2(7834):873-7. doi: 10.1016/s0140-6736(73)92005-9. No abstract available.
- Espey DK, Djomand G, Diomande I, Dosso M, Saki MZ, Kanga JM, Spiegel RA, Marston BJ, Gorelkin L, Meyers WM, Portaels F, Deming MS, Horsburgh CR Jr. A pilot study of treatment of Buruli ulcer with rifampin and dapsone. Int J Infect Dis. 2002 Mar;6(1):60-5. doi: 10.1016/s1201-9712(02)90138-4.
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- Ramon-Garcia S, Ng C, Anderson H, Chao JD, Zheng X, Pfeifer T, Av-Gay Y, Roberge M, Thompson CJ. Synergistic drug combinations for tuberculosis therapy identified by a novel high-throughput screen. Antimicrob Agents Chemother. 2011 Aug;55(8):3861-9. doi: 10.1128/AAC.00474-11. Epub 2011 May 16.
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- Sarfo FS, Phillips RO, Zhang J, Abass MK, Abotsi J, Amoako YA, Adu-Sarkodie Y, Robinson C, Wansbrough-Jones MH. Kinetics of mycolactone in human subcutaneous tissue during antibiotic therapy for Mycobacterium ulcerans disease. BMC Infect Dis. 2014 Apr 15;14:202. doi: 10.1186/1471-2334-14-202.
- Frimpong M, Agbavor B, Duah MS, Loglo A, Sarpong FN, Boakye-Appiah J, Abass KM, Dongyele M, Amofa G, Tuah W, Frempong M, Amoako YA, Wansbrough-Jones M, Phillips RO. Paradoxical reactions in Buruli ulcer after initiation of antibiotic therapy: Relationship to bacterial load. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Aug 26;13(8):e0007689. doi: 10.1371/journal.pntd.0007689. eCollection 2019 Aug.
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Ensayos clínicos sobre Úlcera de Buruli
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