MS에서 염증 유발 시냅스병증을 치료하기 위해 장내세균불균형을 표적으로 함 (Pre-Pro-MS)
다발성 경화증에서 염증 유발 시냅스병증을 치료하기 위해 장내세균불균형을 표적으로 함
염증성 시냅스병증은 불균형한 면역 체계 항상성에 의해 유도된 다발성 경화증(MS)에서 두드러진 병원성 과정입니다. 그것의 지속성은 흥분 독성 신경 손상을 일으켜 운동 및인지 장애를 유발합니다. MS 치료에 많은 발전이 있었지만 흥분독성 시냅스 기능 장애로 인한 질병 진행을 관리하기 위한 효과적인 전략의 개발은 매우 중요합니다. 장세균불균형은 일반적으로 다발성 경화증 및 비만과 관련이 있으며 고지방식이(HFD)는 장내 미생물에 작용하여 질병을 악화시킬 수 있습니다.
장내 미생물군이 면역 반응과 뇌 기능을 형성할 수 있기 때문에 HFD에 의해 악화되는 경우에도 MS의 인간 및 실험 모델 모두에서 시냅스병증을 치료하기 위해 프리바이오틱스와 프로바이오틱스(Pre-Pro)의 식이 보충제를 통해 장내세균불균형을 표적으로 삼을 것을 제안합니다. 전반적으로, 이 프로젝트는 면역-시냅스 축을 조절하기 위해 Pre-Pro 보충제에 의해 활성화된 항염증 및 신경 보호 경로를 밝히는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
상태
정황
상세 설명
다발성 경화증은 다양한 형태를 특징으로 하는 만성 자가면역 신경퇴행성 질환입니다. 가장 흔한 것은 면역 항상성의 현저한 조절 장애를 나타내는 재발 완화(RR) MS입니다[5,6].
MS 동안 발생하는 질병 진행은 재발 동안 미엘린을 파괴하는 T 세포의 침윤에 의해 구동될 뿐만 아니라 실제로 전 염증성 분자는 신경 퇴행성 과정을 촉진하고 질병 경과에 부정적인 영향을 미치는 글루타메이트 유발 흥분 독성 시냅스 병증을 유발할 수도 있습니다 [1,2].
염증, 시냅스병증 및 신경변성은 다양한 비율로 회복 과정과 혼합되어 MS 과정을 예측할 수 없게 만들고 치료 접근 방식을 어렵게 만듭니다[1]. 생활 습관은 다발성 경화증 병태생리학의 이질성에 기여할 수 있습니다[3]. 이러한 맥락에서 장내 미생물군은 라이프스타일의 핵심 센서로 부상하고 있으며 실제로 많은 요인, 특히 식습관에 의해 지속적으로 조절되며 면역 체계 항상성을 조절함으로써 MS의 발병 및 진행에 영향을 미칠 수 있습니다[5,6].
HFD는 신경염증을 촉진하여 MS를 악화시키고 장내세균총 불균형을 유발하는 장내세균총에 영향을 미칩니다. MS에서 면역 매개 시냅스병증 및 그 기본 메커니즘은 아직 조사되지 않았습니다.
흥분독성 시냅스 기능 장애는 가역적이고 현재 이용 가능한 DMT(disease-modifying treatment)에 의해 부분적으로만 제어될 수 있다는 점을 고려할 때 MS에서 매력적인 치료 표적을 나타냅니다[1,2]. 식이 프리바이오틱스 및 프로바이오틱스(Pre-Pro) 보충에 의한 미생물군 조작은 DMT의 효능 및 항시냅스독성 작용을 향상시키기 위한 매력적인 후보일 수 있으며 전반적인 건강 관리를 개선하기 위한 보다 안전하고 효과적인 치료 전략을 가져올 수 있습니다. -MS 환자입니다.
이 임상 연구는 장내 미생물군 조작이 면역 체계를 보다 관용적인 표현형으로 전환하여 MS 인지 및 임상 결과를 개선함으로써 시냅스 변경, 신경염증 및 퇴행에 대응할 수 있는지 여부를 확인하기 위해 수행될 것입니다.
우리의 가설을 검증하기 위해 우리는 다발성 경화증 동안 Pre-Pro 보충의 효과와 작용 메커니즘을 세포 및 분자 수준에서 분석하기 위해 임상 및 실험 연구를 수행할 것입니다[6,8,9].
다음 목표는 RRMS 환자의 프리바이오틱스와 프로바이오틱스(Pre-Pro)의 식이 보충 효과를 평가함으로써 해결될 것입니다.
- 임상 장애 및 질병 경과;
- 면역 세포 항상성;
- 염증 유발 시냅스병증 및 그 분자 결정인자.
이 프로젝트는 흥분독성 시냅스병증과 관련된 MS 과정에 대한 장내 미생물 조절의 영향을 처음으로 조사하는 것을 목표로 합니다. 다학제적 접근 방식은 세포 및 분자 수준 모두에서 연장된 Pre-Pro 섭취의 면역 조절 및 시냅스 효과를 해부할 수 있는 독특한 기회를 제공할 것입니다. 또한, 미생물총에 의해 형성되는 면역-뇌 축을 제어하는 새로운 분자 행위자의 식별 가능성은 MS에 대한 현재 치료 옵션을 확장할 수 있는 새로운 기회를 열어줄 것입니다.
전반적으로, 이 프로젝트의 결과는 시냅스병증으로 인한 질병 진행에 대응하기 위한 다발성 경화증의 1차 약물 치료 외에 Pre-Pro 보충을 기반으로 하는 통합 의학을 위한 강력한 과학적 토대를 제공할 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Silvia Caioli, MD
- 전화번호: +39 3332790061
- 이메일: silviacaioli@yahoo.it
연구 연락처 백업
- 이름: Diego Centonze, MD
- 전화번호: +39 3934444159
- 이메일: centonze@uniroma2.it
연구 장소
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Isernia
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Pozzilli, Isernia, 이탈리아, 86077
- 모병
- IRCCS INM-Neuromed
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연락하다:
- Stefania Passarelli
- 전화번호: +39 0865915217
- 이메일: direzionescientifica@neuromed.it
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- RRMS 진단, Polman et al 2011. 앤 뉴롤. PMID: 21387374
- 연령 <= 18 및 => 65세
- EDSS 점수 <= 7
- 질병 기간 < 10년
- 최소 3개월부터 DMF 또는 Ocrelizumab 치료 중
- 지난달 코르티코스테로이드 투여 없음
- 서면 동의서를 제공할 수 있는 능력.
제외 기준:
- 가돌리늄에 대한 부작용
- 혈구 수 기초 변경
- 임산부 또는 수유부
- 채식주의자 또는 철저한 채식주의자
- 포함 전 30일 이내에 항생제, 프로바이오틱스, 오메가 3 또는 기타 항산화 보충제를 함유한 제품 또는 보충제를 복용
- 음식 알레르기 또는 음식 과민증의 병력
- MS 이외의 임상적으로 중요한 의학적 상태(잠복 감염, 기타 자가면역 질환)
- 과거 섭식 장애(거식증, 폭식증 또는 폭식) 또는 관련 정신 장애의 진단.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 프리프로 그룹
좋은 임상 관행에 따라 디메틸 푸마레이트 또는 오크렐리주맙 치료를 받는 RRMS 환자는 프리바이오틱스와 프로바이오틱스가 포함된 다음과 같은 식이 보충제를 받게 됩니다. 1일~15일차 : 60억 사카로마이세스 보울라디와 비피도박테리움 락티스 Bi-07®, 비피도박테리움 락티스 Bl-04, 락티카제이바실러스 파라카제이 Lpc-37, 락토바실러스 아시도필러스 NCFM®(Probactiol Duo cps, Metagenics ) oligofructose (Probactiol Stips bustine Metagenics)가 풍부한 이눌린을 포함한 프리바이오틱스 4g이 들어있는 1팩. 16~365일: 각각 75억 개의 락토바실러스 아시도필러스 NCFM®, 75억 개의 비피도박테리움 락티스 Bi-07®, 2.5ug 비타민 D3, 320ug 비타민 A, 100mg 트레오닌, 250mg 2'-푸코실락토스( Probactiol HMO Combi cps, Metagenics). |
Pre-Pro 그룹의 MS 환자는 1일부터 15일(포함)까지 매일 다음을 받습니다. Probactiol Duo 1캡슐, Metagenics (Bifidobacterium lactis Bi-07®, Bifidobacterium lactis Bl-04, Lacticaseibacillus paracasei Lpc-37, Lactobacillus acidophilus NCFM®을 포함한 60억 개의 Saccharomyces boulardii 및 85억 개의 프로바이오틱스)
말초 혈액 세포(PBMC) 및 T 세포 분리를 위한 혈액 40ml.
간헐적 세타 버스트 자극(iTBS) 프로토콜
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위약 비교기: 위약 그룹
프로바이오틱 박테리아 운반체인 전분만을 투여받는 우수한 임상 실습에 따라 디메틸 푸마레이트 또는 Ocrelizumab 치료를 받는 RRMS 환자: 1일-15일: 전분만 함유된 1캡슐 1포. 16일~365일 : 전분이 함유된 캡슐 2개. |
말초 혈액 세포(PBMC) 및 T 세포 분리를 위한 혈액 40ml.
간헐적 세타 버스트 자극(iTBS) 프로토콜
생균제 박테리아 운반체인 전분을 함유한 하루 2개의 위약 캡슐로 1년 보충.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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장내 미생물 다양성 또는 구성의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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RDNA-seq(Operational Taxonomy Unit, OTU)로 평가한 배설물 샘플의 상대적 분류군 풍부도.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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혈청 글루타메이트의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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혈청 내 글루타메이트의 절대 정량화(uM)
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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혈청 시냅스 독성 miRNA의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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Real-time PCR에 의한 상대 정량화
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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혈장 염증 분자의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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혈청 내 염증 분자의 절대 정량화(pg/ml)
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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면역 표현형의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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PMBC로부터 분리된 활성화된 CD4+CD25-T 세포에서 Treg의 백분율은 형광 활성화 세포 분류(FACS)에 의해 평가될 것입니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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T 세포 대사 자산의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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CD4+ T 세포의 대사 프로필은 XFe-96 세포외 플럭스 분석기를 사용하여 세포외 산성화율(ECAR) 및 산소 소비율(OCR)의 실시간 측정으로 평가됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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미생물 대사 산물의 변화 - 인디칸
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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소변 샘플에서 인디칸과 크레아티닌 사이의 비율(μg/mg)의 정량화
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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미생물총 대사산물의 변화 - 스카톨
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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소변 샘플에서 스카톨과 크레아티닌 사이의 비율(μg/mg)의 정량화
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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신경생리학적 반응의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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간헐적 세타 버스트 자극(iTBS) 프로토콜을 사용하여 자극 전(기준선)과 자극(10번 버스트, 각 버스트는 50Hz에서 3개의 자극으로 구성됨)으로부터 15분 및 30분 후 모터 유발 전위(MEP)의 변화를 평가하는 데 사용됩니다. . 20개의 MEP가 각 시점에서 수집됩니다.MEP의 진폭은 각 시점에서 평균화되고 평균 기준선 진폭으로 정규화됩니다. |
T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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임상 장애의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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EDSS(Expanded Disability Status Scale)/Kurtzke는 장애를 정량화하고 시간 경과에 따른 장애 수준의 변화를 모니터링하기 위해 MS 임상 협약 및 시험에서 널리 사용됩니다.
EDSS 척도의 범위는 0에서 10까지입니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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하지 기능의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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하지 기능의 정량적 측정은 Timed 25-Foot Walk(T25FW)에 의해 수행됩니다.
환자는 명확하게 표시된 25피트 코스의 한쪽 끝으로 안내되고 가능한 한 빨리 25피트를 걷도록 지시받습니다.
작업은 환자가 같은 거리를 다시 걷게 함으로써 즉시 다시 시행됩니다.
환자는 이 작업을 수행할 때 보조 장치를 사용할 수 있습니다.
두 번의 25피트 정기 걷기 시험의 평균 점수가 측정됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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상지 기능의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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상지(팔과 손) 기능은 9HPT(9-Hole Peg Test)로 평가됩니다.
주로 사용하는 손과 자주 사용하지 않는 손을 모두 두 번 테스트합니다.
우세한 손에 대한 2회 연속 시련과 비우세한 손에 대한 2회 연속 시련이 즉시 실행됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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삶의 질 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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다발성 경화증 삶의 질-54(MSQOL-54)는 일반 및 MS 특정 항목을 단일 도구로 결합하는 다차원 건강 관련 삶의 질 측정입니다. 테스트에는 일반 구성 요소로 36개 항목과 피로, 인지 기능 등과 같은 탭 MS 특정 문제에 추가된 18개 항목이 포함됩니다. 이 54개 항목 도구는 2개의 요약 점수 및 2개의 추가 단일 항목 측정과 함께 12개의 하위 척도를 생성합니다. 요약 점수는 신체 건강 종합 요약 및 정신 건강 종합 요약입니다. 단일 항목 측정은 성기능에 대한 만족도와 건강의 변화입니다. 이 구조화된 자기 보고형 설문지의 관리 시간은 약 11-18분입니다. |
T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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경도에서 중등도의 기능 장애 평가
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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PASAT(Paced Auditory Serial Addition Test)는 청각 정보 처리 속도와 유연성, 계산 능력을 평가하는 인지 기능을 측정하는 데 사용됩니다.
PASAT의 점수는 가능한 답 60개 중 정답의 총 수입니다.
이 점수는 개별적으로 사용하거나 MSFC 종합 점수의 일부로 사용할 수 있습니다.
관리 시간은 연습 세션을 포함하여 약 10-15분입니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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글로벌 인지 장애의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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미니 정신 상태 검사(MMSE)는 방향, 주의력, 기억력, 언어 및 시공간 기술을 포함한 인지 기능을 평가하는 데 사용됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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주의력 및 정보 처리 속도 평가
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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SDMT(Symbol Digit Modality Test)로 주의력과 정보 처리 속도를 평가합니다. 수험생은 90초 동안 참조 키를 사용하여 특정 숫자와 주어진 기하학적 도형을 짝지어야 합니다. SDMT 점수는 90초 간격 내 올바른 대체의 합계입니다. |
T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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음소 언어 유창성의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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단어 목록 생성(WLG)은 제한된 시간(1분) 내에 알파벳 문자가 주어졌을 때 자발적인 단어 생성과 정신적 유연성을 평가하기 위한 음소 언어 유창성 작업으로 사용됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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언어 기억 성능의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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Rey 청각 언어 학습 테스트(RAVLT)는 언어 기억을 평가하는 데 사용됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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측정 시공간 메모리의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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BVMT-R(간단한 시공간 기억력 테스트 개정판)은 시공간 기억을 측정하는 데 사용됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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우울 증상의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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Beck Depression Inventory-Second Edition(BDI-II)은 우울 증상의 존재를 평가하는 데 사용됩니다.
이 척도는 21개 항목을 포함하고 신체 및 인지 정동 증상을 모두 조사하며 점수 범위는 0에서 63까지입니다.
우울증을 감지하기 위해 컷오프 13이 사용됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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불안 증상의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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State-Trait Anxiety Inventory form Y(STAI-Y)는 불안 수준을 평가하는 데 사용됩니다.
그것은 상황적 불안 수준(상태)과 불안한 상황에 대한 경향(특성)을 모두 탐구하는 40개 항목의 자가 관리 설문지로 구성됩니다.
높은 불안에 대한 컷오프는 규범 데이터에 따라 파생됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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질병 진행 지수(PI)의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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진행 지수(PI)는 EDSS(확장 장애 상태 척도)와 질병 지속 기간(개월) 사이의 비율입니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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연간 재발률(ARR)의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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총 재발 수를 재발 위험이 있는 총 개인 시간으로 나눈 값으로 측정한 연간 재발률(ARR)의 변화.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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방사선 활동의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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방사선 활동은 가돌리늄(Gd) 정맥 주입(0.2 ml/kg) 후 기존의 MRI 스캔(1.5 테슬라)으로 평가됩니다. 능동 스캔은 T1 강조 스핀 에코 영상(T1-WI) 및 T2 강조 스핀 에코 영상(T2-WI)에서 새로운 확대 또는 재발성 병변을 보여주는 것으로 정의됩니다. 새로운 Gd+ 병변은 조영 후 T1-WI에서 전형적인 고강 신호 영역으로 정의됩니다. T2-WI에서 새롭거나 새로 커지는 병변은 이전에 정상으로 보이는 뇌 조직으로 간주되었던 영역에서 발생하는 원형 또는 타원형 병변 및/또는 이전에 안정적으로 보였던 병변에서 확인 가능한 크기 증가를 보이는 것으로 정의됩니다. |
T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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뇌 위축의 변화
기간: T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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피질 두께의 차이, 피질하 회백질 구조의 부피 및 병변 부피는 MRI 스캔으로 평가됩니다.
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T0 대 T12(개월), Pre-Pro 대 위약 그룹
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Stampanoni Bassi M, Iezzi E, Buttari F, Gilio L, Simonelli I, Carbone F, Micillo T, De Rosa V, Sica F, Furlan R, Finardi A, Fantozzi R, Storto M, Bellantonio P, Pirollo P, Di Lemme S, Musella A, Mandolesi G, Centonze D, Matarese G. Obesity worsens central inflammation and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 2020 Sep;26(10):1237-1246. doi: 10.1177/1352458519853473. Epub 2019 Jun 4.
- Mandolesi G, Gentile A, Musella A, Fresegna D, De Vito F, Bullitta S, Sepman H, Marfia GA, Centonze D. Synaptopathy connects inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2015 Dec;11(12):711-24. doi: 10.1038/nrneurol.2015.222. Epub 2015 Nov 20.
- De Vito F, Musella A, Fresegna D, Rizzo FR, Gentile A, Stampanoni Bassi M, Gilio L, Buttari F, Procaccini C, Colamatteo A, Bullitta S, Guadalupi L, Caioli S, Vanni V, Balletta S, Sanna K, Bruno A, Dolcetti E, Furlan R, Finardi A, Licursi V, Drulovic J, Pekmezovic T, Fusco C, Bruzzaniti S, Hornstein E, Uccelli A, Salvetti M, Matarese G, Centonze D, Mandolesi G. MiR-142-3p regulates synaptopathy-driven disease progression in multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 Feb;48(2):e12765. doi: 10.1111/nan.12765. Epub 2021 Oct 6.
- Buckman LB, Hasty AH, Flaherty DK, Buckman CT, Thompson MM, Matlock BK, Weller K, Ellacott KL. Obesity induced by a high-fat diet is associated with increased immune cell entry into the central nervous system. Brain Behav Immun. 2014 Jan;35:33-42. doi: 10.1016/j.bbi.2013.06.007. Epub 2013 Jul 4.
- Haase S, Wilck N, Haghikia A, Gold R, Mueller DN, Linker RA. The role of the gut microbiota and microbial metabolites in neuroinflammation. Eur J Immunol. 2020 Dec;50(12):1863-1870. doi: 10.1002/eji.201847807. Epub 2020 Dec 7.
- Mirashrafi S, Hejazi Taghanaki SZ, Sarlak F, Moravejolahkami AR, Hojjati Kermani MA, Haratian M. Effect of probiotics supplementation on disease progression, depression, general health, and anthropometric measurements in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Int J Clin Pract. 2021 Nov;75(11):e14724. doi: 10.1111/ijcp.14724. Epub 2021 Aug 19.
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- Valizadeh S, Majdi Seghinsara A, Maleki Chollou K, Bahadori A, Abbaszadeh S, Taghdir M, Behniafar H, Riahi SM. The efficacy of probiotics in experimental autoimmune encephalomyelitis (an animal model for MS): a systematic review and meta-analysis. Lett Appl Microbiol. 2021 Oct;73(4):408-417. doi: 10.1111/lam.13543. Epub 2021 Aug 11.
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연구 완료 (추정된)
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