Visando a disbiose intestinal para tratar a sinaptopatia induzida por inflamação na EM (Pre-Pro-MS)
Visando a disbiose intestinal para tratar a sinaptopatia induzida por inflamação na esclerose múltipla
A sinaptopatia inflamatória é um processo patogênico proeminente na esclerose múltipla (EM) induzida pelo desequilíbrio da homeostase do sistema imunológico. Sua persistência causa dano neuronal excitotóxico, levando a déficits motores e cognitivos. Embora muitos avanços tenham sido feitos no tratamento da EM, o desenvolvimento de estratégias eficazes para controlar a progressão da doença impulsionada por disfunções sinápticas excitotóxicas é de grande importância. A disbiose intestinal é comumente associada à EM e à obesidade e a dieta rica em gordura (HFD) pode exacerbar a doença ao agir na microbiota intestinal.
Uma vez que a microbiota intestinal pode moldar a resposta imune e as funções cerebrais, propomos direcionar a disbiose intestinal por suplementação dietética de prebióticos e probióticos (Pre-Pro) para tratar a sinaptopatia em modelos humanos e experimentais de EM, mesmo quando exacerbada por HFD. No geral, este projeto visa desvendar as vias anti-inflamatórias e neuroprotetoras ativadas pela suplementação Pre-Pro para modular o eixo imune-sináptico.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A EM é uma doença neurodegenerativa autoimune crônica caracterizada por diferentes formas. A mais comum é a EM remitente-recorrente (RR) mostrando uma desregulação significativa da homeostase imune [5,6].
A progressão da doença que ocorre durante a EM não é apenas impulsionada pela infiltração de células T que destroem a mielina durante as recidivas; na verdade, moléculas pró-inflamatórias também podem desencadear uma sinaptopatia excitotóxica induzida por glutamato, promovendo processos neurodegenerativos e influenciando negativamente o curso da doença [1,2].
Inflamação, sinaptopatia e neurodegeneração estão misturadas com processos reparativos em diferentes proporções, tornando o curso da EM imprevisível e a abordagem do tratamento desafiadora [1]. Os hábitos de estilo de vida podem contribuir para a heterogeneidade da fisiopatologia da EM [3]. Neste contexto, a microbiota intestinal está emergindo como um sensor chave do estilo de vida, de fato, é continuamente modulada por muitos fatores, particularmente hábitos alimentares, e ao controlar a homeostase do sistema imunológico pode influenciar o início e a progressão da EM [5,6].
A HFD exacerba a EM promovendo a neuroinflamação e afeta a microbiota intestinal induzindo disbiose [3,7] A disbiose intestinal na EM está associada ao aumento da ativação da microglia e ao desequilíbrio entre Th1/Th17 patogênicos e reguladores tolerogênicos T (células Treg) [4], no entanto, seus efeitos sobre A sinaptopatia imunomediada e seus mecanismos subjacentes na EM ainda não foram investigados.
Considerando que as disfunções sinápticas excitotóxicas são reversíveis e podem ser apenas parcialmente controladas pelos tratamentos modificadores da doença (DMTs) atualmente disponíveis, elas representam um alvo terapêutico atraente na EM [1,2]. A manipulação da microbiota por prebióticos dietéticos e suplementação de probióticos (Pre-Pro) pode ser um candidato atraente para aumentar a eficácia e a ação antissinaptotóxica dos DMTs e pode resultar em uma estratégia terapêutica mais segura e eficaz para melhorar o gerenciamento da saúde geral e do bem-estar -estar de pacientes com EM.
Este estudo clínico será realizado para verificar se a manipulação da microbiota intestinal pode neutralizar alterações sinápticas, neuroinflamação e degeneração, mudando o sistema imunológico para um fenótipo mais tolerogênico, melhorando assim os resultados cognitivos e clínicos da EM.
Para verificar nossa hipótese, realizaremos estudos clínicos e experimentais para dissecar em nível celular e molecular o efeito e o mecanismo de ação da suplementação de Pre-Pro durante a EM [6,8,9].
Os seguintes objetivos serão abordados avaliando os efeitos de uma suplementação dietética de prebióticos e probióticos (Pre-Pro) em pacientes com EMRR em
- incapacidade clínica e evolução da doença;
- homeostase celular imune;
- sinaptopatia dirigida por inflamação e seus determinantes moleculares.
Este projeto visa investigar pela primeira vez o impacto da modulação da microbiota intestinal no curso da EM associada à sinaptopatia excitotóxica. A abordagem multidisciplinar fornecerá a oportunidade única de dissecar os efeitos imunorreguladores e sinápticos da ingestão prolongada de Pre-Pro em níveis celulares e moleculares. Além disso, a possível identificação de novos atores moleculares que controlam o eixo imune-cérebro moldado pela microbiota abrirá novas oportunidades para expandir as atuais opções de tratamento para a EM.
No geral, os resultados deste projeto fornecerão bases científicas robustas para uma medicina integrativa baseada na suplementação Pre-Pro, além de tratamentos medicamentosos de primeira linha para EM para neutralizar a progressão da doença causada pela sinaptopatia.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Silvia Caioli, MD
- Número de telefone: +39 3332790061
- E-mail: silviacaioli@yahoo.it
Estude backup de contato
- Nome: Diego Centonze, MD
- Número de telefone: +39 3934444159
- E-mail: centonze@uniroma2.it
Locais de estudo
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Isernia
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Pozzilli, Isernia, Itália, 86077
- Recrutamento
- IRCCS INM-Neuromed
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Contato:
- Stefania Passarelli
- Número de telefone: +39 0865915217
- E-mail: direzionescientifica@neuromed.it
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
- Diagnóstico de EMRR, conforme Polman et al 2011. Ana Neurol. PMID: 21387374
- Idade <= 18 e => 65 anos
- Pontuação EDSS <= 7
- Duração da doença < 10 anos
- Em tratamento com DMF ou Ocrelizumabe por pelo menos 3 meses
- Sem administração de corticosteroide no mês anterior
- Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito.
Critério de exclusão:
- Efeitos adversos do gadolínio
- Alteração basal do hemograma
- Mulheres grávidas ou lactantes
- Vegetarianos ou veganos
- Tomar antibióticos, qualquer produto ou suplemento contendo probióticos, ômega 3 ou outros suplementos antioxidantes nos 30 dias anteriores à inclusão
- História de alergias alimentares ou intolerância alimentar
- Condição médica clinicamente significativa que não seja EM (infecções latentes, outras doenças autoimunes)
- Diagnóstico de transtornos alimentares anteriores (anorexia, bulimia ou compulsão alimentar) ou transtornos psiquiátricos relevantes.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Grupo pré-profissional
Pacientes com EMRR sob tratamento com fumarato de dimetila ou Ocrelizumabe de acordo com a boa prática clínica, que receberão a seguinte suplementação dietética com pré e probióticos: 1º-15º dias: Uma cápsula contendo 6 bilhões de Saccharomyces boulardii e 8,5 bilhões de probióticos incluindo Bifidobacterium lactis Bi-07®, Bifidobacterium lactis Bl-04, Lacticaseibacillus paracasei Lpc-37, Lactobacillus acidophilus NCFM® (Probactiol Duo cps, Metagenics ) Um pacote com 4 g de prebióticos incluindo inulina enriquecida com oligofrutose (Probactiol Stips bustine Metagenics). 16º-365º dias: Duas cápsulas, cada uma contendo 7,5 bilhões de Lactobacillus acidophilus NCFM®, 7,5 bilhões de Bifidobacterium lactis Bi-07®, 2,5 ug de vitamina D3, 320 ug de vitamina A, 100 mg de treonina, 250 mg de 2'-fucosilactose ( Probactiol HMO Combi cps, Metagenics). |
Do 1º ao 15º dia (inclusive) os pacientes com EM do grupo Pre-Pro receberão diariamente: 1 cápsula de Probactiol Duo, Metagenics (6 bilhões de Saccharomyces boulardii e 8,5 bilhões de probióticos incluindo Bifidobacterium lactis Bi-07®, Bifidobacterium lactis Bl-04, Lacticaseibacillus paracasei Lpc-37, Lactobacillus acidophilus NCFM®)
40 ml de sangue para o isolamento de Células do Sangue Periférico (PBMCs) e células T.
Protocolo de estimulação theta burst intermitente (iTBS)
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Comparador de Placebo: Grupo placebo
Pacientes com EMRR sob tratamento com fumarato de dimetila ou Ocrelizumabe de acordo com a boa prática clínica, que receberão apenas amido, portador da bactéria probiótica: 1º-15º dias: Uma cápsula e um pacote apenas com amido. 16º-365º dias: Duas cápsulas contendo amido. |
40 ml de sangue para o isolamento de Células do Sangue Periférico (PBMCs) e células T.
Protocolo de estimulação theta burst intermitente (iTBS)
Suplementação de 1 ano com duas cápsulas de placebo/dia contendo amido, o portador da bactéria probiótica.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Mudanças na diversidade ou composição da microbiota intestinal
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Abundância relativa de táxons em amostras fecais avaliada por rDNA-seq (Unidade de Taxonomia Operacional, OTU).
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações no glutamato sérico
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Quantificação absoluta de glutamato no soro (uM)
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações nos miRNAs sinaptotóxicos séricos
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Quantificação relativa por PCR em tempo real
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações nas moléculas inflamatórias plasmáticas
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Quantificação absoluta de moléculas inflamatórias no soro (pg/ml)
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações no imunofenótipo
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A porcentagem de Treg nas células T CD4+CD25- ativadas isoladas de PMBCs será avaliada por Fluorescence-activated Cell Sorting (FACS).
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações no ativo metabólico das células T
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O perfil metabólico das células T CD4+ será avaliado pela medição em tempo real da taxa de acidificação extracelular (ECAR) e da taxa de consumo de oxigênio (OCR), utilizando um analisador de fluxo extracelular XFe-96.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações nos metabólitos da microbiota - indican
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Quantificação da relação entre indican e creatinina (μg/mg) em amostras de urina
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações nos metabólitos da microbiota - escatol
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Quantificação da relação entre escatol e creatinina (μg/mg) em amostras de urina
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Alterações na resposta neurofisiológica
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Um protocolo de estimulação theta burst intermitente (iTBS) será usado para avaliar a mudança nos Potenciais Evocados Motores (MEP) antes (linha de base) e após 15 e 30 minutos dos estímulos (10 bursts, cada burst composto por três estímulos a 50 Hz) . Vinte MEPs serão coletados em cada ponto de tempo. As amplitudes de MEP serão calculadas em média em cada ponto de tempo e normalizadas para a amplitude média da linha de base. |
T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na incapacidade clínica
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS)/Kurtzke é amplamente utilizada na prática clínica e em ensaios de EM para quantificar a incapacidade e monitorar as mudanças no nível de incapacidade ao longo do tempo.
A escala EDSS varia de 0 a 10.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na função da extremidade inferior
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A medida quantitativa da função da extremidade inferior será realizada pela caminhada cronometrada de 25 pés (T25FW).
O paciente é direcionado para uma extremidade de um percurso claramente marcado de 25 pés e é instruído a caminhar 25 pés o mais rápido possível.
A tarefa é imediatamente administrada novamente, fazendo com que o paciente volte a mesma distância.
Os pacientes podem usar dispositivos auxiliares ao realizar esta tarefa.
A pontuação média de duas tentativas de caminhada cronometrada de 25 pés será medida.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na função da extremidade superior
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A função da extremidade superior (braço e mão) será avaliada pelo 9-Hole Peg Test (9HPT).
As mãos dominante e não dominante são testadas duas vezes.
Serão executadas duas tentativas consecutivas da mão dominante, seguidas imediatamente por duas tentativas consecutivas da mão não dominante.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Mudanças na qualidade de vida
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O Multiple Sclerosis Quality of Life-54 (MSQOL-54) é uma medida multidimensional de qualidade de vida relacionada à saúde que combina itens genéricos e específicos da EM em um único instrumento. O teste inclui 36 itens como componente genérico e 18 itens adicionados para abordar problemas específicos da EM, como fadiga, função cognitiva, etc. Este instrumento de 54 itens gera 12 subescalas, juntamente com duas pontuações resumidas e duas medidas adicionais de um único item. As pontuações resumidas são o resumo composto de saúde física e o resumo composto de saúde mental. As medidas de item único são a satisfação com a função sexual e a mudança na saúde. O tempo de administração deste questionário estruturado de autorrelato é de aproximadamente 11 a 18 minutos. |
T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Avaliação de disfunções leves a moderadas
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Será utilizado o Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) para medir a função cognitiva que avalia a velocidade e a flexibilidade do processamento da informação auditiva, bem como a capacidade de cálculo.
A pontuação para o PASAT é o número total de respostas corretas de 60 possíveis.
Essa pontuação pode ser usada individualmente ou como parte da pontuação composta do MSFC.
O tempo de administração é de aproximadamente 10 a 15 minutos, incluindo sessões práticas.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na deficiência cognitiva global
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O Mini Exame do Estado Mental (MEEM) será usado para avaliar a função cognitiva, incluindo orientação, atenção, memória, linguagem e habilidades visuoespaciais.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Avaliação da atenção e velocidade de processamento da informação
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A atenção e a velocidade de processamento das informações serão avaliadas pelo Symbol Digit Modality Test (SDMT). O examinando tem 90 segundos para emparelhar números específicos com determinadas figuras geométricas usando uma chave de referência. A pontuação SDMT é a soma das substituições corretas dentro do intervalo de 90 segundos. |
T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na fluência verbal fonêmica
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A Word List Generation (WLG) será utilizada como tarefa de fluência verbal fonêmica para avaliar a produção espontânea de palavras e a flexibilidade mental, ao receber uma letra do alfabeto e em um tempo limitado (um minuto).
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações no desempenho da memória verbal
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Será utilizado o Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) para avaliar a memória verbal.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Mudanças na memória visuoespacial medida
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O Breve Teste de Memória Visuoespacial-Revisado (BVMT-R) será usado para medir a memória visuoespacial.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações nos sintomas depressivos
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O Inventário de Depressão de Beck-Segunda Edição (BDI-II) será utilizado para avaliar a presença de sintomas depressivos.
Essa escala inclui 21 itens e investiga sintomas somáticos e cognitivo-afetivos, a pontuação varia de 0 a 63.
Um ponto de corte de 13 será usado para detectar a depressão.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações nos sintomas ansiosos
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O formulário Y do Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI-Y) será usado para avaliar os níveis de ansiedade.
Consiste em um questionário autoaplicável de 40 itens que explora tanto os níveis de ansiedade situacional (estado) quanto a tendência a situações ansiosas (traço).
Um ponto de corte para alta ansiedade será derivado de acordo com dados normativos.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações no índice de progressão da doença (PI)
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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O índice de progressão (PI) é a razão entre a EDSS (Escala Expandida do Estado de Incapacidade) e a duração da doença em meses.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na taxa de recaída anualizada (ARR)
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Mudança na taxa de recaída anualizada (ARR) medida pelo número total de recaídas dividido pelo tempo total de pessoa em risco de recaída.
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na atividade radiológica
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A atividade radiológica será avaliada por ressonância magnética convencional (1,5 Tesla) após infusão intravenosa de gadolínio (Gd) (0,2 ml/kg). Uma varredura ativa é definida como mostrando qualquer lesão nova, ampliada ou recorrente em imagens spin-eco ponderadas em T1 (T1-WI) e imagens spin-eco ponderadas em T2 (T2-WI). Uma nova lesão Gd+ é definida como uma área típica de hipersinal em T1-WI pós-contraste. Uma lesão nova ou recém-aumentada em T2-WI é definida como uma lesão arredondada ou oval originada de uma área previamente considerada como tecido cerebral de aparência normal e/ou mostrando um aumento identificável no tamanho de uma lesão de aparência estável anterior. |
T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Alterações na atrofia cerebral
Prazo: T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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A diferença de espessura cortical, o volume das estruturas de substância cinzenta subcortical e o volume da lesão serão avaliados por ressonância magnética
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T0 vs T12 (meses), grupos Pre-Pro versus Placebo
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Stampanoni Bassi M, Iezzi E, Buttari F, Gilio L, Simonelli I, Carbone F, Micillo T, De Rosa V, Sica F, Furlan R, Finardi A, Fantozzi R, Storto M, Bellantonio P, Pirollo P, Di Lemme S, Musella A, Mandolesi G, Centonze D, Matarese G. Obesity worsens central inflammation and disability in multiple sclerosis. Mult Scler. 2020 Sep;26(10):1237-1246. doi: 10.1177/1352458519853473. Epub 2019 Jun 4.
- Mandolesi G, Gentile A, Musella A, Fresegna D, De Vito F, Bullitta S, Sepman H, Marfia GA, Centonze D. Synaptopathy connects inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2015 Dec;11(12):711-24. doi: 10.1038/nrneurol.2015.222. Epub 2015 Nov 20.
- De Vito F, Musella A, Fresegna D, Rizzo FR, Gentile A, Stampanoni Bassi M, Gilio L, Buttari F, Procaccini C, Colamatteo A, Bullitta S, Guadalupi L, Caioli S, Vanni V, Balletta S, Sanna K, Bruno A, Dolcetti E, Furlan R, Finardi A, Licursi V, Drulovic J, Pekmezovic T, Fusco C, Bruzzaniti S, Hornstein E, Uccelli A, Salvetti M, Matarese G, Centonze D, Mandolesi G. MiR-142-3p regulates synaptopathy-driven disease progression in multiple sclerosis. Neuropathol Appl Neurobiol. 2022 Feb;48(2):e12765. doi: 10.1111/nan.12765. Epub 2021 Oct 6.
- Buckman LB, Hasty AH, Flaherty DK, Buckman CT, Thompson MM, Matlock BK, Weller K, Ellacott KL. Obesity induced by a high-fat diet is associated with increased immune cell entry into the central nervous system. Brain Behav Immun. 2014 Jan;35:33-42. doi: 10.1016/j.bbi.2013.06.007. Epub 2013 Jul 4.
- Haase S, Wilck N, Haghikia A, Gold R, Mueller DN, Linker RA. The role of the gut microbiota and microbial metabolites in neuroinflammation. Eur J Immunol. 2020 Dec;50(12):1863-1870. doi: 10.1002/eji.201847807. Epub 2020 Dec 7.
- Mirashrafi S, Hejazi Taghanaki SZ, Sarlak F, Moravejolahkami AR, Hojjati Kermani MA, Haratian M. Effect of probiotics supplementation on disease progression, depression, general health, and anthropometric measurements in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Int J Clin Pract. 2021 Nov;75(11):e14724. doi: 10.1111/ijcp.14724. Epub 2021 Aug 19.
- Siracusa F, Schaltenberg N, Villablanca EJ, Huber S, Gagliani N. Dietary Habits and Intestinal Immunity: From Food Intake to CD4+ T H Cells. Front Immunol. 2019 Jan 15;9:3177. doi: 10.3389/fimmu.2018.03177. eCollection 2018.
- Valizadeh S, Majdi Seghinsara A, Maleki Chollou K, Bahadori A, Abbaszadeh S, Taghdir M, Behniafar H, Riahi SM. The efficacy of probiotics in experimental autoimmune encephalomyelitis (an animal model for MS): a systematic review and meta-analysis. Lett Appl Microbiol. 2021 Oct;73(4):408-417. doi: 10.1111/lam.13543. Epub 2021 Aug 11.
- Sichetti M, De Marco S, Pagiotti R, Traina G, Pietrella D. Anti-inflammatory effect of multistrain probiotic formulation (L. rhamnosus, B. lactis, and B. longum). Nutrition. 2018 Sep;53:95-102. doi: 10.1016/j.nut.2018.02.005. Epub 2018 Feb 14.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pre-Pro-MS
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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