만성 외상후 목 통증 예측을 위한 바이오마커를 사용한 간략한 선별 도구 검증

연구배경 사고 후 발생하는 외상후 목통증은 빈번하며(1), 장기적으로 심각한 통증과 장애를 초래할 수 있는 인간적, 사회적 부담이 크다(2-4). 덴마크에서는 외상후 목 통증을 초래하는 교통사고가 매년 6,000건씩 새로 발생하는 것으로 추산됩니다(5). 그러나 최근 국제 연구에 따르면 그 수치는 두 배 이상(6~8)일 수 있습니다. 부상자의 최대 절반이 사고 후 1년 동안 계속 증상을 경험하는 반면(1-3), 15-25%는 훨씬 더 심각한 증상과 기능 장애를 경험하고(9,10) 노동 시장을 떠날 위험에 처해 있습니다. 덴마크의 외상후 목 통증의 누적 비용은 과학적 연구에서 평가되지 않았지만 외상 후 목 통증의 직간접적인 경제적 비용은 연간 약 140억 DKK로 추정됩니다(11).

사고 후 외상후 목통증은 두통, 피로, 집중력 저하, 빛과 소리에 대한 과민증 등 수많은 증상을 동반하는 경우가 많다(4,12-16). 또한 다수의 연구에서는 스트레스, 우울증, 불안 증상 등 부상 후 빈번한 심리적 증상이 있음을 지적하고(15-17), 초기 외상 후 스트레스는 시간이 지남에 따라 회복이 더 나쁠 것으로 예측하는 것으로 보고되었습니다(18,19).

이전 연구에서는 목뼈 손상 후 동일한 위험 요인이 확인되었습니다(20-26). 위험 요인으로는 연령, 높은 통증 강도, 통증에 대한 과민성, 외상 후 각성 증상(예: 스트레스 증가) 사고 직후. 결과는 기존 치료법(27-30)의 효능 부족이 위험 환자를 구체적으로 표적으로 삼지 않고 근본적인 관련 메커니즘에 의해 발생함을 시사합니다.

Ritchie와 동료들은 외상후 목 통증이 발생할 위험이 있는 환자를 식별하기 위한 임상적 예후 선별 도구를 개발하고 검증했습니다(31,32). 검사 도구를 최적으로 사용하는 것은 사고 직후입니다. 통증 및 관련 기능적 제한, 외상후 스트레스 장애(과각성), 연령 등에 대해 5분 이내에 답변할 수 있는 간단한 선별 질문을 바탕으로 90% 정확도로 개선되지 않는 질환을 선별할 수 있습니다. 사고를 당한 사람과 80%의 정확도로 완전히 회복한 사람. 그러나 응급실에서 덴마크 상황에서 선별 도구를 테스트하고 스트레스에 대한 바이오마커가 도구의 예측 가치를 향상시킬 수 있는지 조사할 필요가 있습니다.

덴마크에서는 비외상 사고 후 표준 응급실 치료는 철저한 신체 평가와 좋은 조언이 결합된 것이며, 이는 상당수의 환자에게 적합합니다. 불행하게도 정상적인 반응과 치료가 필요한 반응을 구별하는 것이 어렵고, 이로 인해 외상성 목 통증이 악화될 수 있습니다. 이 경우 예측 도구(31,32)는 간단하고 빠르게 사용할 수 있습니다. 사고 직후 초기 스트레스 반응을 위한 객관적인 바이오마커를 수집하면 도구의 가치가 강화되고 만성 외상후 목 통증 발병의 인과 메커니즘에 대한 더 많은 통찰력을 제공할 수 있습니다. 또한, 심박 변이도(HRV)와 같은 바이오마커를 사고 직후 수집하여 PTSD 발병 위험을 예측할 수 있습니다. 설문지를 사용하면 이 정보를 수집하여 위험 환자 식별이 지연되는 데 몇 주가 걸릴 것입니다.

중요하고 반복되는 발견은 사고 직후의 스트레스 반응이 만성 외상후 목 통증의 발병에 중요한 요소라는 것입니다. 외상 후 각성은 통증에 대한 민감도 증가, 재앙적 사고, 일반적인 신체 증상에 대한 잘못된 해석과 관련이 있습니다(33,34). 자율신경 조절 장애(스트레스 반응) 및 외상후 스트레스 증상의 발달에 대한 중요한 바이오마커는 높은 안정시 심박수를 동반하는 낮은 HRV입니다(35-41). 반대로, 높은 HRV는 스트레스가 많은 상황에서 심혈관 회복 및 향상된 자기 조절과 관련이 있습니다(42). 우리가 아는 한, 단 하나의 연구에서만 심각한 교통 외상 후 PTSD의 예측 인자로서 HRV를 조사한 결과 사고 후 이틀 후에 측정한 HRV가 사고 후 PTSD가 발생한 사람들의 72%를 정확하게 식별한 것으로 나타났습니다(43).

설문지 참가자는 삶의 질, 수면, 동반 질환, PTSD 증상 및 신체 활동에 관한 설문지에 답해야 합니다. 모든 설문지는 덴마크어로 검증되었습니다. 설문지는 참가자들에게 제공되기 전에 두 사이트 모두에서 파일럿 테스트를 거칩니다. 소요 시간은 30분으로 예상되며, 응급실 방문 시 태블릿을 사용하고 6개월 및 12개월 추적 관찰 시 온라인으로 완료됩니다.

임상 평가 이 연구에서는 자가 보고 변수, 바이오마커(HRV), 통증 민감도 테스트(QST) 및 등록 데이터와 같은 다양한 측정을 조합하여 사용합니다. 데이터는 다양한 시점에 수집됩니다.

응급실의 첫 방문 동안 참가자의 경추와 상지 및 하지의 활성 운동 범위에 대한 임상 평가가 수행됩니다. 모든 통증, 운동 범위 제한 또는 불편함이 기록됩니다. 상지와 하지의 완전한 신경학적 평가가 수행됩니다. 등척성 근력과 힘줄 반사도 평가됩니다. 운동 범위 측정을 포함한 임상 평가는 사고 1주일 후 후속 방문 동안 반복됩니다.

HRV HRV, 안정시 심박수, 호흡 빈도 및 수면 패턴은 스트레스에 대한 연구의 바이오마커를 형성하며 4일 동안 지속적으로 데이터를 기록하는 Firstbeat Bodyguard 2 추적기(Firstbeat Technologies Ltd., 핀란드)를 사용하여 측정됩니다. HRV 측정은 기준선인 3,6,12개월에 수행됩니다. HRV 측정은 스트레스 및 회복 측정으로 사용될 수 있습니다(45).

정량적 감각 테스트 우리는 기준선과 3개월에 압력 통증 역치와 조건화된 통증 조절을 수행할 것입니다. 조건부 통증 조절은 압박성 통증 역치, 이어서 냉압력 테스트 및 압박성 통증 역치로 구성됩니다. 압력 통증 역치는 하지(경골의 상부 전외측 측면)에서 수행됩니다. 압력 통증 역치 테스트 직후 참가자는 주로 사용하지 않는 손을 0~2도의 찬물에 최대 2분 동안 또는 통증이 참을 수 없을 때까지 담그도록 요청받습니다. 바로 여기에서 압력 통증 역치가 다시 한 번 수행됩니다. 압력 통증 역치는 Thermotester(Somedic, 스웨덴)를 사용하여 측정됩니다. QST는 비우세측에서 진행됩니다. QST에 대한 프로토콜은 독일 신경병성 통증 프로토콜(46)을 준수합니다.

3, 6, 12개월에 후속 조치 참가자들은 3, 6, 12개월에 전화로 연락을 받게 됩니다. 3개월 후에 현장 테스트를 위한 또 다른 약속이 잡힐 것입니다. 6개월과 12개월에 FirstBeat 장치는 참가자에게 우편으로 발송되며 참가자는 이전 설문지를 온라인으로 반복하라는 요청을 받게 됩니다.

표본 크기 계산 및 통계 분석 계획 이전 코호트 연구를 바탕으로 참가자의 최소 25%가 중등도에서 중증의 만성 증상을 나타낼 것으로 예상됩니다(20,21,23,24,26). 보다 보수적인 추정치인 15%가 전력 계산의 시작점으로 사용됩니다(easyROC 웹 도구 v1.3.1). 예상 AUC가 0.80이고 할당 비율이 7인 경우 104명의 환자 샘플은 90%의 통계적 강도를 제공하고 유의미한 결과(알파 0.01)를 산출하는 데 충분합니다. 탈락률과 누락된 데이터가 예상되므로 12개월 추적 관찰 시 예상 탈락률은 최대 25%로 추정됩니다. 따라서 총 155명의 환자가 포함됩니다. 히스토그램과 qq-플롯을 사용하여 정규성 분포를 검사합니다. 해당하는 경우 매개변수적 분석과 비모수적 분석이 적용됩니다. 참가자의 특성은 모든 시점에서 설명됩니다.

예측 도구는 12개월 추적 관찰 시 교통사고 회복자(NDI < 10%)와 중등도~중증 증상(NDI > 32%)을 예측하는 능력을 분석하여 검증할 예정이다. ROC(Receiver Operator Characteristics) 분석을 통해 도구의 정밀도를 검사하고 다양한 컷오프 기준에 따라 민감도와 특이도를 계산합니다. 또한, 최상의 예측 모델을 확립하기 위해 바이오마커 유무에 따라 적용 가능한 로지스틱 회귀가 수행됩니다. 건강 경제적 비용은 그룹 간 비교됩니다. 노동 시장 애착, 의약품 소비 및 건강 서비스는 예측 도구로 식별된 그룹의 12개월 후 회복을 대표하는 역할을 합니다. 모든 등록 데이터는 모든 참가자에 대한 12개월 후속 조치가 종료된 후에 수집됩니다.

다변량 회귀 분석을 사용하여 PTSD와 HRV 사이의 연관성과 관련 공동 창업자에 맞게 조정된 참가자 데이터를 조사합니다. 관련 교란 요인은 방향성 비순환 그래프(DAG)(47), 특히 R 패키지용 dagitty 도구(48)를 사용하여 식별됩니다. 누락된 데이터는 여러 대치 전략을 적용하여 관리됩니다. 모든 데이터는 Stata(V.17, StataCorp, Texas, USA) 및 R(버전 4.3.1(Beagle Scouts))을 사용하여 분석됩니다. 분석 결과는 코호트 연구를 위한 STROBE 성명(49)에 따라 보고될 것이다.

윤리 및 보급 이 연구는 지역 윤리 위원회(S-20230037)와 남부 덴마크 대학의 승인을 받았으며, 이 연구는 ClinicalTrials.gov에도 등록됩니다. 이 연구는 GDPR 및 데이터 보호법은 물론 헬싱키 선언(50,51)을 준수합니다. 등록 데이터에 대한 액세스는 덴마크 통계청을 통해 신청됩니다. 이상사례(AE)는 지역 윤리위원회에 보고됩니다. 또한 모든 AE가 기록되었는지 확인하기 위해 공개 질문을 사용하여 참가자에게 잠재적인 AE에 대해 질문함으로써 모든 후속 방문에서 AE를 기록합니다. AE는 증상 악화로 인해 의료 시스템(일반의 또는 병원)과의 상호 작용으로 이어지는 후속 조치 중 원치 않는 경험으로 정의됩니다.

QST 절차에 따른 단기적인 통증 발발 가능성을 제외하면 데이터 수집 과정에서 알려진 심각한 장기적 부작용은 없습니다. 이 연구의 설계는 참가자에게 최소 24시간의 성찰 시간 요구 사항을 허용하지 않습니다. 이 절차는 이전에 응급실에서 사용된 적이 있으며, 해당 절차는 지역 윤리위원회의 승인을 받았습니다.

이 프로젝트의 결과는 동료 심사를 받는 과학 저널에 게재될 뿐만 아니라 환자 및 전문 저널에 기사 형식으로, 보도 자료와 소셜 미디어를 통해 비과학적으로 전파될 것입니다. 유용하고 효과적인 것으로 입증될 경우 선별 방법에 관심 있는 전문가를 교육하기 위해 실제적인 워크숍이 개최될 것입니다. 본 프로젝트의 결과는 결과의 규모나 방향에 관계없이 공개됩니다. 공동저자는 ICMJE 권장사항(52)을 기반으로 합니다.

관점 및 시사점 이 연구의 결과는 임상의, 연구원, 법률 및 보험 회사, 정책 입안자에게 흥미로울 것이며 만성 목 통증 발병 위험이 높은 환자의 조기 식별과 바이오마커의 역할에 대한 국내 및 국제 지식을 강화할 것입니다. 우리가 아는 바로는 이 프로젝트는 유럽 환경에서는 최초의 프로젝트입니다. 이 연구 결과가 긍정적이라면 우리는 이를 통해 자원을 보다 효율적으로 타겟팅하고 외상 후 목 통증으로 인한 인적 비용을 절감할 수 있을 것으로 기대합니다.

자금 이 프로젝트는 남부 덴마크 대학과 Næstved-Slagelse-Ringsted 병원 연구 기금으로부터 재정적 지원을 받았습니다. 자금 제공자가 연구 설계, 내용 선택 및 이 프로토콜 준비에 영향을 미치지 않는 것처럼 이 프로젝트의 자금 제공자 중 누구도 결과 게시 여부와 방법에 영향을 미치지 않습니다.

"이 자료는 덴마크 피해자 기금으로부터 재정적 지원을 받았습니다. 자료의 실행, 내용 및 결과는 전적으로 작성자의 책임입니다. 자료에서 명백하게 드러난 분석과 관점은 저자에게 속하며 덴마크 피해자 기금 협의회의 견해를 반드시 반영하는 것은 아닙니다."