Ověření krátkého screeningového nástroje s biomarkery pro predikci chronické posttraumatické bolesti krku

Pozadí Posttraumatické bolesti krku po nehodách jsou časté (1) a představují obrovskou lidskou a společenskou zátěž, která může způsobit významnou dlouhodobou bolest a invaliditu (2–4). Odhaduje se, že v Dánsku je ročně 6 000 nových případů dopravních nehod vedoucích k posttraumatické bolesti krku (5). Nedávný mezinárodní výzkum však ukazuje, že toto číslo může být více než dvojnásobné (6-8). Zatímco až polovina zraněných pociťuje symptomy i rok po úrazu (1–3), 15–25 % pociťuje výrazně závažnější symptomy a funkční poruchy (9,10) a hrozí jim odchod z trhu práce. Kumulované náklady na posttraumatické bolesti krku v Dánsku nebyly vyhodnoceny ve vědecké studii, ale odhaduje se, že přímé a nepřímé ekonomické náklady posttraumatické bolesti krku jsou přibližně 14 miliard DKK ročně (11).

Posttraumatická bolest krku po nehodě je často doprovázena nesčetnými příznaky, jako jsou bolesti hlavy, únava, problémy s koncentrací a citlivost na světlo a zvuk (4,12-16). Řada studií také poukazuje na časté psychické symptomy po úrazech, jako jsou symptomy stresu, deprese a úzkosti (15–17), a časný posttraumatický stres předpovídá horší zotavení v průběhu času (18,19).

Předchozí studie identifikovaly stejné rizikové faktory po poranění krční páteře (20-26). Rizikovými faktory jsou věk, vysoká intenzita bolesti, přecitlivělost na bolest a symptomy poúrazového vzrušení (tj. zvýšený stres) bezprostředně po nehodě. Výsledky naznačují, že nedostatečná účinnost stávající léčby (27–30): je způsobena tím, že se specificky nezaměřují na rizikové pacienty a související mechanismy.

Ritchie a kolegové vyvinuli a ověřili klinický prognostický screeningový nástroj k identifikaci pacientů s rizikem rozvoje posttraumatické bolesti krku [31,32]. Optimální použití screeningového nástroje je bezprostředně po nehodách. Na základě jednoduchých screeningových otázek, které lze zodpovědět za méně než 5 minut, týkajících se bolesti a souvisejících funkčních omezení, posttraumatické stresové poruchy (hyperarousal) a věku, lze screeningový nástroj s 90% přesností použít k identifikaci těch, u kterých se po nehodu as 80% přesností ti, kteří se zcela zotaví. Je však potřeba otestovat screeningový nástroj v dánském kontextu na pohotovostním oddělení a prozkoumat, zda biomarkery stresu mohou zlepšit prediktivní hodnotu nástroje.

V Dánsku je standardní ošetření na pohotovosti po netraumatické nehodě důkladné fyzické vyšetření spojené s dobrou radou, která je vhodná pro významnou část pacientů. Bohužel je obtížné odlišit normální reakci od reakce vyžadující léčbu, což může následně vést ke zhoršení traumatické bolesti krku. V tomto případě bude prognostický nástroj (31,32) jednoduchý a rychlý. Sběr objektivních biomarkerů pro včasnou stresovou reakci bezprostředně po nehodě pravděpodobně posílí hodnotu nástroje a poskytne lepší pohled na kauzální mechanismy ve vývoji chronické posttraumatické bolesti krku. Kromě toho lze biomarkery, jako je variabilita srdeční frekvence (HRV), shromažďovat bezprostředně po nehodě, a tak předpovídat riziko rozvoje PTSD. Při použití dotazníků by shromažďování těchto informací trvalo týdny s rizikem opožděné identifikace rizikových pacientů.

Významným a opakujícím se zjištěním je, že stresová reakce bezprostředně po nehodě je významným faktorem rozvoje chronické poúrazové bolesti krku. Posttraumatické vzrušení je spojeno se zvýšenou citlivostí na bolest, katastrofickým myšlením a nesprávnou interpretací běžných tělesných symptomů (33,34). Důležitým biomarkerem autonomní dysregulace (stresové reakce) a rozvoje symptomů posttraumatického stresu je nízká HRV doprovázená vysokou klidovou srdeční frekvencí [35-41]. Naopak vysoká HRV je spojena s kardiovaskulárním zotavením a zlepšenou seberegulací během stresových situací (42). Pokud je nám známo, pouze jedna studie zkoumala HRV jako prediktor PTSD po těžkém dopravním traumatu a zjistila, že HRV měřená dva dny po nehodě správně identifikovala 72 % těch, u kterých se po nehodě vyvinula PTSD (43).

Dotazníky Účastníci budou požádáni, aby odpověděli na dotazníky týkající se kvality života, spánku, komorbidit, symptomů PTSD a fyzické aktivity. Všechny dotazníky jsou validovány v dánštině. Dotazníky budou před předáním účastníkům pilotně testovány na obou místech. Časová náročnost se odhaduje na 30 minut a bude dokončena pomocí tabletu při návštěvě pohotovostního oddělení a online během sledování v 6 a 12 měsících.

Klinické hodnocení Studie využívá kombinaci různých měření, jako jsou například samostatně hlášené proměnné, biomarkery (HRV), testy citlivosti na bolest (QST) a registrační data. Data budou shromažďována v různých časových bodech.

Během vstupní návštěvy na oddělení urgentního příjmu bude provedeno klinické hodnocení aktivního rozsahu pohybů krční páteře a horních a dolních končetin účastníků. Jakákoli bolest, omezení rozsahu pohybu nebo nepohodlí budou zaznamenány. Bude provedeno kompletní neurologické vyšetření horních a dolních končetin. Posouzena bude také izometrická svalová síla a šlachové reflexy. Klinické hodnocení včetně měření rozsahu pohybu bude opakováno při kontrolní návštěvě 1 týden po nehodě.

HRV HRV, klidová srdeční frekvence, frekvence dýchání a spánkové vzorce tvoří biomarker studie pro stres a jsou měřeny pomocí sledovače Firstbeat Bodyguard 2 (Firstbeat Technologies Ltd., Finsko), který zaznamenává data nepřetržitě po dobu čtyř dnů. Měření HRV se bude provádět na začátku, za 3, 6, 12 měsíců. Měření HRV lze použít jako měření stresu a zotavení (45).

Kvantitativní senzorické testování Provedeme tlakové prahy bolesti a podmíněnou modulaci bolesti na začátku a po 3 měsících. Podmíněná modulace bolesti se bude skládat z prahu tlakové bolesti následovaného studeným tlakovým testem a prahem tlakové bolesti. Tlakový práh bolesti bude proveden na dolní končetině (horní anterolaterální aspekt tibie). Bezprostředně po tlakovém testu prahu bolesti budou účastníci požádáni, aby ponořili svou nedominantní ruku do 0-2 stupňů studené vody na maximálně 2 minuty nebo dokud nebude bolest nesnesitelná. Ihned po dosažení prahové hodnoty tlakové bolesti se provede ještě jednou. Práh tlakové bolesti bude měřen pomocí Thermotesteru (Somedic, Švédsko). QST bude prováděno na nedominantní straně. Protokol pro QST bude odpovídat protokolu Německé sítě pro neuropatickou bolest (46).

Následná kontrola ve 3, 6 a 12 měsících Účastníci budou telefonicky kontaktováni ve 3, 6 a 12 měsících. Po 3 měsících bude dohodnuta další schůzka pro testování na místě. V 6. a 12. měsíci bude zařízení FirstBeat zasláno účastníkům poštou a účastníci budou požádáni, aby zopakovali předchozí dotazníky online.

Výpočet velikosti vzorku a plán statistické analýzy Na základě předchozích kohortových studií se očekává, že alespoň u 25 % účastníků se vyvinou středně těžké až těžké chronické příznaky (20,21,23,24,26). Jako výchozí bod pro výpočet výkonu se používá konzervativnější odhad 15 % (easyROC web-tool v1.3.1). Při očekávané AUC 0,80 a alokačním poměru 7 bude vzorek 104 pacientů dostatečný k poskytnutí statistické síly 90 % a získání významného výsledku (alfa 0,01). Očekává se míra předčasného ukončení a chybějící údaje, proto se odhaduje očekávaná míra předčasného ukončení ve 12měsíčním sledování až 25 %. Celkem tedy bude zařazeno 155 pacientů. Distribuce normality bude zkoumána pomocí histogramu a qq-grafů. Podle potřeby bude aplikována parametrická a neparametrická analýza. Charakteristiky účastníků budou popsány ve všech časových bodech.

Prediktivní nástroj bude ověřen analýzou jeho schopnosti předpovídat osoby, které se zotaví z dopravní nehody (NDI < 10 %) a osoby, u kterých se rozvinou středně těžké až těžké příznaky (NDI > 32 %) po 12 měsících sledování. Přesnost nástroje bude zkoumána analýzou charakteristik operátora přijímače (ROC) a citlivost a specifičnost se vypočítává podle různých hraničních kritérií. Kromě toho budou podle potřeby prováděny logistické regrese s biomarkery a bez nich, aby se vytvořil nejlepší predikční model. Zdravotně ekonomické náklady se porovnávají mezi skupinami. Ukotvení na trhu práce, spotřeba léků a zdravotní služby budou sloužit jako ukazatel zotavení po 12 měsících pro skupiny identifikované predikčním nástrojem. Všechny registrační údaje budou shromážděny po skončení 12měsíčního sledování pro všechny účastníky.

K prozkoumání vztahu mezi PTSD a HRV a údaji o účastnících upravených o relevantní spoluzakladatele bude použita multivariabilní regresní analýza. Relevantní zmatení budou identifikováni pomocí řízeného acyklického grafu (DAG) (47), konkrétně nástroje dagitty pro R balíček (48). Chybějící data budou spravována použitím více strategií imputace. Všechna data budou analyzována pomocí Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) a R (verze 4.3.1 (Beagle Scouts)). Výsledek analýzy bude hlášen v souladu s prohlášením STROBE (49) pro kohortové studie.

Etika a šíření Studie je schválena regionální etickou komisí (S-20230037) a University of Southern Denmark, studie bude také registrována na ClinicalTrials.gov. Studie bude v souladu s GDPR a zákonem o ochraně osobních údajů a také s Helsinskou deklarací (50,51). O přístup k registračním údajům bude požádáno prostřednictvím Dánského statistického úřadu. Nežádoucí příhody (AE) budou hlášeny podle regionální Etické komise. Kromě toho budou AE zaznamenány při všech následných návštěvách dotazováním účastníků na potenciální AE pomocí otevřených otázek, aby bylo zajištěno, že jsou zaznamenány všechny AE. AE je definována jako jakákoli nežádoucí zkušenost během sledování vedoucí k interakci se zdravotnickým systémem (praktickým lékařem nebo nemocnicí) v důsledku zhoršení symptomů.

Kromě možného krátkodobého vzplanutí bolesti po proceduře QST nejsou známy žádné významné dlouhodobé vedlejší účinky procesu sběru dat. Návrh této studie neumožňuje minimální požadavek 24 hodin na reflexi účastníků. Tento postup byl na pohotovosti používán již dříve a postup schvaluje krajská Etická komise.

Výsledky projektu budou publikovány v recenzovaných vědeckých časopisech i nevědecké diseminaci ve formě článků v pacientských a odborných časopisech a prostřednictvím tiskových zpráv a sociálních sítí. Budou se konat praktické workshopy s cílem vyškolit zainteresované odborníky v metodě screeningu – pokud se tato metoda ukáže jako užitečná a účinná. Výsledek tohoto projektu bude zveřejněn bez ohledu na velikost nebo směr výsledku. Spoluautorství bude vycházet z doporučení ICMJE (52).

Perspektivy a důsledky Výsledky této studie by měly být zajímavé pro klinické lékaře, výzkumníky, právní a pojišťovací společnosti a tvůrce politik a posílí národní i mezinárodní znalosti o včasné identifikaci pacientů s vysokým rizikem rozvoje chronické bolesti krku a roli biomarkerů. Pokud je nám známo, tento projekt je prvním svého druhu v evropském kontextu. Pokud budou výsledky této studie pozitivní, očekáváme, že nám to umožní efektivněji zacílit zdroje a případně snížit lidské náklady na posttraumatické bolesti krku.

Financování Projekt získal finanční podporu od University of Southern Denmark a Næstved-Slagelse-Ringsted Hospital Research Fund. Žádný z sponzorů tohoto projektu nebude mít vliv na to, zda a jak budou výsledky publikovány, stejně jako sponzori nebudou mít žádný vliv na výběr designu výzkumu, obsahu a přípravy tohoto protokolu.

„Tyto materiály získaly finanční podporu od The Danish Victims Fund Za provedení, obsah a výsledky materiálů nesou výhradní odpovědnost autoři. Analýzy a názory, které byly zjevné z materiálů, patří autorům a nemusí nutně odrážet názory The Council of The Danish Victims Fund“.