Convalida di un breve strumento di screening con biomarcatori per la previsione del dolore al collo cronico post traumatico

Background Il dolore al collo post-traumatico subito dopo gli incidenti è frequente (1) e rappresenta un enorme fardello umano e sociale che può causare dolore e disabilità significativi a lungo termine (2-4). È stato stimato che in Danimarca si registrano 6.000 nuovi casi ogni anno di incidenti stradali che provocano dolore al collo post-traumatico (5). Tuttavia, recenti ricerche internazionali indicano che la cifra potrebbe essere più del doppio (6-8). Mentre fino alla metà degli infortunati continua a manifestare sintomi un anno dopo l’incidente (1-3), il 15-25% presenta sintomi significativamente più gravi e disturbi funzionali (9,10) e corre il rischio di lasciare il mercato del lavoro. Il costo accumulato del dolore al collo post traumatico in Danimarca non è stato valutato in uno studio scientifico, ma si stima che i costi economici diretti e indiretti del dolore al collo post traumatico siano di circa 14 miliardi di DKK all'anno (11).

Il dolore al collo post-traumatico dopo un incidente è spesso accompagnato da una miriade di sintomi come mal di testa, affaticamento, problemi di concentrazione e sensibilità alla luce e al suono (4,12-16). Numerosi studi sottolineano anche frequenti sintomi psicologici dopo infortuni come sintomi di stress, depressione e ansia (15-17), ed è stato riportato che lo stress post-traumatico precoce prevede un recupero più scarso nel tempo (18,19).

Studi precedenti hanno identificato gli stessi fattori di rischio dopo le lesioni da colpo di frusta (20-26). I fattori di rischio sono l’età, l’elevata intensità del dolore, l’ipersensibilità al dolore e i sintomi di eccitazione post-traumatica (ad es. aumento dello stress) subito dopo l’incidente. I risultati suggeriscono che la mancanza di efficacia dei trattamenti esistenti (27-30): è causata dal fatto di non mirare specificamente ai pazienti a rischio e ai relativi meccanismi sottostanti.

Ritchie e colleghi hanno sviluppato e validato uno strumento di screening prognostico clinico per identificare i pazienti a rischio di sviluppare dolore al collo post traumatico (31,32). L'utilizzo ottimale dello strumento di screening avviene immediatamente dopo gli incidenti. Sulla base di semplici domande di screening a cui è possibile rispondere in meno di 5 minuti riguardanti il ​​dolore e le relative limitazioni funzionali, il disturbo da stress post-traumatico (ipereccitazione) e l'età, lo strumento di screening può essere utilizzato con una precisione del 90% per identificare coloro che non migliorano dopo l'incidente e con una precisione dell'80% chi si riprende completamente. Tuttavia, è necessario testare lo strumento di screening in un contesto danese nel pronto soccorso e indagare se i biomarcatori dello stress possono migliorare il valore predittivo dello strumento.

In Danimarca, il trattamento standard del pronto soccorso dopo un incidente non traumatico è una valutazione fisica approfondita abbinata a buoni consigli, che è appropriata per una percentuale significativa di pazienti. Purtroppo è difficile distinguere una reazione normale da una reazione che richiede un trattamento, che a sua volta può portare ad un peggioramento del dolore cervicale traumatico. In questo caso lo strumento prognostico (31,32) sarà semplice e veloce da usare. La raccolta di biomarcatori oggettivi per la risposta precoce allo stress immediatamente dopo l’incidente probabilmente rafforzerà il valore dello strumento e fornirà maggiori informazioni sui meccanismi causali nello sviluppo del dolore cervicale cronico post-traumatico. Inoltre, biomarcatori come la variabilità della frequenza cardiaca (HRV) possono essere raccolti immediatamente dopo un incidente e quindi prevedere il rischio di sviluppare PTSD. Utilizzando questionari, queste informazioni richiederebbero settimane per essere raccolte, rischiando un'identificazione ritardata dei pazienti a rischio.

Una scoperta significativa e ricorrente è che la risposta allo stress immediatamente dopo un incidente è un fattore significativo nello sviluppo del dolore cervicale cronico post-traumatico. L'eccitazione post-traumatica è associata ad una maggiore sensibilità al dolore, al pensiero catastrofico e all'errata interpretazione dei comuni sintomi corporei (33,34). Un importante biomarcatore per la disregolazione autonomica (risposta allo stress) e lo sviluppo di sintomi da stress post-traumatico è una bassa HRV accompagnata da un'elevata frequenza cardiaca a riposo (35-41). Al contrario, un’elevata HRV è associata al recupero cardiovascolare e al miglioramento dell’autoregolazione durante situazioni di stress (42). Per quanto ne sappiamo, solo uno studio ha esaminato l’HRV come predittore di PTSD dopo un grave trauma stradale e ha scoperto che l’HRV misurato due giorni dopo un incidente ha identificato correttamente il 72% di coloro che hanno sviluppato PTSD dopo l’incidente (43).

Questionari Ai partecipanti verrà chiesto di rispondere a questionari riguardanti la qualità della vita, il sonno, le comorbidità, i sintomi del disturbo da stress post-traumatico e l'attività fisica. Tutti i questionari sono convalidati in danese. I questionari verranno testati in entrambi i siti prima di essere distribuiti ai partecipanti. Il tempo impiegato è stimato in 30 minuti e verrà completato utilizzando un tablet quando si accede al pronto soccorso e online durante il follow-up rispettivamente a 6 e 12 mesi.

Valutazione clinica Lo studio utilizza una combinazione di diverse misurazioni come variabili auto-riferite, biomarcatori (HRV), test di sensibilità al dolore (QST) e dati di registro. I dati verranno raccolti in momenti diversi.

Durante la visita iniziale al pronto soccorso verrà condotta una valutazione clinica del range di movimento attivo della colonna cervicale e degli arti superiori e inferiori dei partecipanti. Verrà annotato qualsiasi dolore, limitazione nel range di movimento o disagio. Verrà eseguita una valutazione neurologica completa degli arti superiori e inferiori. Verranno inoltre valutati la forza muscolare isometrica e i riflessi tendinei. La valutazione clinica, comprese le misurazioni dell'ampiezza del movimento, verrà ripetuta durante la visita di follow-up 1 settimana dopo l'incidente.

HRV HRV, frequenza cardiaca a riposo, frequenza respiratoria e schemi di sonno costituiscono il biomarcatore dello stress dello studio e vengono misurati con il tracker Firstbeat Bodyguard 2 (Firstbeat Technologies Ltd., Finlandia) che registra i dati ininterrottamente per quattro giorni. Le misurazioni dell'HRV verranno effettuate al basale, 3,6,12 mesi. Le misurazioni dell'HRV possono essere utilizzate come misurazione dello stress e del recupero (45).

Test sensoriali quantitativi Eseguiremo le soglie del dolore pressorio e la modulazione condizionata del dolore al basale e a 3 mesi. La modulazione condizionata del dolore consisterà nella soglia del dolore pressorio seguita dal test pressorio freddo e dalla soglia del dolore pressorio. La soglia del dolore pressorio verrà eseguita nell'arto inferiore (aspetto anterolaterale superiore della tibia). Immediatamente dopo il test della soglia del dolore pressorio, ai partecipanti verrà chiesto di immergere la mano non dominante in acqua fredda a 0-2 gradi per un massimo di 2 minuti o fino a quando il dolore diventa intollerabile. Subito dopo verrà eseguita nuovamente la soglia del dolore pressorio. La soglia del dolore pressorio sarà misurata utilizzando un termotester (Somedic, Svezia). Il QST verrà effettuato sul lato non dominante. Il protocollo per il QST sarà conforme al protocollo della Rete tedesca per il dolore neuropatico (46).

Follow-up a 3, 6 e 12 mesi I partecipanti verranno contattati telefonicamente a 3, 6 e 12 mesi. Dopo 3 mesi verrà fissato un altro appuntamento per il test in sede. A 6 e 12 mesi il dispositivo FirstBeat verrà inviato ai partecipanti via mail e ai partecipanti verrà chiesto di ripetere i questionari precedenti online.

Calcolo della dimensione del campione e piano di analisi statistica Sulla base di precedenti studi di coorte, si prevede che almeno il 25% dei partecipanti svilupperà sintomi cronici da moderati a gravi (20,21,23,24,26). Una stima più conservativa del 15% viene utilizzata come punto di partenza per il calcolo della potenza (strumento web easyROC v1.3.1). Con un'AUC prevista di 0,80 e un rapporto di allocazione di 7, un campione di 104 pazienti sarà sufficiente per fornire una forza statistica del 90% e produrre un risultato significativo (alfa 0,01). Sono previsti tassi di abbandono e dati mancanti, pertanto si stima un tasso di abbandono previsto a 12 mesi di follow-up fino al 25%. Pertanto, saranno inclusi un totale di 155 pazienti. La distribuzione della normalità verrà esaminata utilizzando l'istogramma e i grafici qq. Verrà applicata l'analisi parametrica e non parametrica, ove applicabile. Le caratteristiche dei partecipanti verranno descritte in ogni momento.

Lo strumento di previsione sarà convalidato analizzando la sua capacità di prevedere coloro che si riprenderanno dall'incidente stradale (NDI <10%) e coloro che sviluppano sintomi da moderati a gravi (NDI> 32%) a 12 mesi di follow-up. La precisione dello strumento verrà esaminata con l'analisi delle caratteristiche dell'operatore ricevente (ROC) e la sensibilità e la specificità verranno calcolate in base a vari criteri di cut-off. Inoltre, verranno eseguite regressioni logistiche, ove applicabile, con e senza biomarcatori al fine di stabilire il miglior modello di previsione. I costi economici sanitari vengono confrontati tra i gruppi. L’attaccamento al mercato del lavoro, il consumo di medicinali e i servizi sanitari fungeranno da indicatori di ripresa dopo 12 mesi per i gruppi identificati dallo strumento di previsione. Tutti i dati del registro verranno raccolti al termine del follow-up di 12 mesi per tutti i partecipanti.

Verrà utilizzata un'analisi di regressione multivariata per studiare l'associazione tra disturbo da stress post-traumatico e HRV e i dati dei partecipanti aggiustati per i cofondatori rilevanti. I confondenti rilevanti saranno identificati utilizzando il grafico aciclico diretto (DAG)(47), in particolare lo strumento dagitty per il pacchetto R (48). I dati mancanti verranno gestiti applicando molteplici strategie di imputazione. Tutti i dati verranno analizzati utilizzando Stata (V.17, StataCorp, Texas, USA) e R (versione 4.3.1 (Beagle Scouts)). Il risultato dell'analisi sarà riportato in conformità con la dichiarazione STROBE (49) per gli studi di coorte.

Etica e diffusione Lo studio è approvato dal Comitato Etico regionale (S-20230037) e dall'Università della Danimarca meridionale, lo studio sarà anche registrato su ClinicalTrials.gov. Lo studio sarà conforme al GDPR e alla legge sulla protezione dei dati, nonché alla dichiarazione di Helsinki (50,51). L'accesso ai dati del registro verrà richiesto tramite Statistics Denmark. Gli eventi avversi (EA) saranno segnalati secondo il Comitato Etico regionale. Inoltre, gli eventi avversi verranno registrati in tutte le visite di follow-up chiedendo ai partecipanti informazioni sui potenziali eventi avversi utilizzando domande aperte per assicurarsi che tutti gli eventi avversi siano registrati. Un EA è definito come qualsiasi esperienza indesiderata durante il follow-up che porta all'interazione con il sistema sanitario (medico di medicina generale o ospedale) a causa del peggioramento dei sintomi.

A parte la possibile riacutizzazione del dolore a breve termine in seguito alla procedura QST, non sono noti effetti collaterali significativi a lungo termine del processo di raccolta dei dati. La progettazione di questo studio non prevede il requisito minimo di 24 ore di tempo di riflessione per i partecipanti. Questa procedura è stata utilizzata in precedenza nel pronto soccorso ed è approvata dal Comitato Etico regionale.

I risultati del progetto saranno pubblicati su riviste scientifiche sottoposte a revisione paritaria e di divulgazione non scientifica sotto forma di articoli su riviste di pazienti e professionisti e attraverso comunicati stampa e social media. Si terranno seminari pratici per formare i professionisti interessati al metodo di screening, qualora ciò si rivelasse utile ed efficace. Il risultato di questo progetto sarà pubblicato indipendentemente dalla grandezza o dalla direzione del risultato. La co-paternità si baserà sulle raccomandazioni dell'ICMJE (52).

Prospettive e implicazioni I risultati di questo studio dovrebbero interessare medici, ricercatori, compagnie legali e assicurative e politici e rafforzeranno le conoscenze sia nazionali che internazionali sull'identificazione precoce dei pazienti ad alto rischio di sviluppare dolore al collo cronico e sul ruolo dei biomarcatori. A nostra conoscenza, questo progetto è il primo di questo genere in un contesto europeo. Se i risultati di questo studio saranno positivi, prevediamo che ci consentirà di indirizzare le risorse in modo più efficiente e possibilmente di ridurre il costo umano del dolore al collo post traumatico.

Finanziamento Il progetto ha ricevuto sostegno finanziario dall'Università della Danimarca meridionale e dal Fondo di ricerca dell'ospedale Næstved-Slagelse-Ringsted. Nessuno dei finanziatori di questo progetto avrà influenza sul se e sulle modalità di pubblicazione dei risultati, così come i finanziatori non avranno alcuna influenza sulla scelta del disegno della ricerca, del contenuto e della preparazione di questo protocollo.

"Questi materiali hanno ricevuto sostegno finanziario dal Fondo danese per le vittime. L'esecuzione, il contenuto e i risultati dei materiali sono di esclusiva responsabilità degli autori. Le analisi e i punti di vista che sono stati resi evidenti dai materiali appartengono agli autori e non riflettono necessariamente le opinioni del Consiglio del Fondo danese per le vittime".