慢性外傷後頸部痛を予測するためのバイオマーカーを使用した簡易スクリーニングツールの検証

背景 事故後に続く外傷後の首の痛みは頻繁に発生しており (1)、長期にわたる重大な痛みや障害を引き起こす可能性がある多大な人間的および社会的負担となっています (2-4)。 デンマークでは、外傷後の首の痛みを引き起こす交通事故が新たに年間 6,000 件発生していると推定されています (5)。 しかし、最近の国際調査では、その数字は 2 倍以上 (6 ～ 8) になる可能性があることが示されています。 負傷者の最大半数は事故後 1 年たっても症状を経験し続けますが (1-3)、15-25% はより深刻な症状と機能障害を経験し (9,10)、労働市場から離れる危険があります。 デンマークにおける外傷後首の痛みの累積コストは科学的研究で評価されていませんが、外傷後首の痛みによる直接的および間接的な経済的コストは年間約 140 億 DKK であると推定されています (11)。

事故後の外傷後の首の痛みは、頭痛、疲労、集中力の低下、光や音に対する過敏症などの無数の症状を伴うことがよくあります(4,12-16)。 また、多くの研究では、ストレス、うつ病、不安の症状など、外傷後に頻繁に精神症状が現れることを指摘しており (15-17)、心的外傷後早期のストレスは、時間の経過とともに回復が悪くなることを予測すると報告されています (18,19)。

以前の研究では、むち打ち損傷後に同じ危険因子が特定されています (20-26)。 危険因子は、年齢、強い痛みの強さ、痛みに対する過敏症、および外傷後の覚醒症状（すなわち、 ストレスの増加）事故直後。 この結果は、既存の治療法 (27-30) の有効性の欠如は、リスクのある患者とその根底にある関連メカニズムを特に標的にしていないことが原因であることを示唆しています。

Ritchieらは、外傷後頸部痛を発症するリスクのある患者を特定するための臨床予後スクリーニングツールを開発し、検証した(31,32)。 スクリーニングツールの最適な使用は、事故直後です。 痛みと関連する機能制限、心的外傷後ストレス障害（過覚醒）、年齢に関して 5 分以内に回答できる簡単なスクリーニング質問に基づいて、このスクリーニング ツールを使用すると、治療後に改善しない患者を 90% の精度で特定できます。事故に遭い、80％の精度で完全に回復した人。 ただし、デンマークの救急部門でスクリーニングツールをテストし、ストレスのバイオマーカーがツールの予測値を向上させることができるかどうかを調査する必要があります。

デンマークでは、非外傷性事故後の救急部門の標準治療は、徹底した身体検査と適切なアドバイスであり、これはかなりの割合の患者に適切です。 残念ながら、正常な反応と治療が必要な反応を区別することは困難であり、これが外傷性首の痛みの悪化につながる可能性があります。 この場合、予測ツール (31、32) はシンプルですぐに使用できます。 事故直後の初期ストレス反応に関する客観的なバイオマーカーを収集できれば、おそらくこのツールの価値が強化され、慢性外傷後頸部痛の発症の因果メカニズムについてのより多くの洞察が得られるでしょう。 さらに、心拍数変動 (HRV) などのバイオマーカーを事故直後に収集できるため、PTSD 発症のリスクを予測できます。 アンケートを使用すると、この情報を収集するのに数週間かかり、リスクのある患者の特定が遅れる可能性があります。

重要かつ繰り返される発見は、事故直後のストレス反応が慢性外傷後頸部痛の発症の重要な要因であるということです。 心的外傷後の覚醒は、痛みに対する過敏性の増加、破滅的な思考、一般的な身体症状の誤解と関連しています(33,34)。 自律神経失調症 (ストレス反応) と心的外傷後ストレス症状の発症に関する重要なバイオマーカーは、高い安静時心拍数を伴う低い HRV です (35-41)。 逆に、高い HRV は心血管の回復とストレスの多い状況での自己制御の改善に関連しています (42)。 私たちの知る限り、重度の交通外傷後の PTSD の予測因子として HRV を調べた研究は 1 つだけで、事故の 2 日後に測定された HRV によって、事故後に PTSD を発症した人の 72% が正確に特定されたことがわかりました (43)。

アンケート 参加者は、生活の質、睡眠、併存疾患、PTSD 症状、身体活動に関するアンケートに答えるよう求められます。 すべてのアンケートはデンマーク語で検証されます。 アンケートは参加者に配布される前に、両方のサイトでパイロット テストが行​​われます。 所要時間は 30 分と推定されており、救急外来の受診時はタブレットを使用し、6 か月後と 12 か月後の経過観察中はオンラインで完了します。

臨床評価 この研究では、自己申告変数、バイオマーカー (HRV)、疼痛感受性テスト (QST)、登録データなどのさまざまな測定値を組み合わせて使用​​します。 データはさまざまな時点で収集されます。

救急部門での最初の訪問中に、参加者の頸椎および上肢および下肢のアクティブな可動域の臨床評価が実施されます。 痛み、可動域の制限、または不快感があれば記録されます。 上肢と下肢の完全な神経学的評価が実行されます。 等尺性筋力と腱反射も評価されます。 可動域の測定を含む臨床評価は、事故から 1 週間後の再診時に繰り返されます。

HRV HRV、安静時心拍数、呼吸頻度、睡眠パターンは、ストレスに関する研究のバイオマーカーを形成し、4 日間にわたって連続的にデータを記録する Firstbeat Bodyguard 2 トラッカー (Firstbeat Technologies Ltd.、フィンランド) で測定されます。 HRV の測定は、ベースライン、3、6、12 か月目に実行されます。 HRV 測定は、ストレスと回復の測定として使用できます (45)。

定量的感覚検査 ベースラインおよび 3 か月後に圧痛閾値と条件付き疼痛調節を実行します。 条件付き疼痛調節は、圧迫痛閾値、その後の冷昇圧試験および圧迫痛閾値から構成されます。 圧迫痛閾値測定は、下肢（脛骨の上前外側）で行われます。 圧迫痛閾値テストの直後、参加者は利き手ではない手を0〜2度の冷水に最長2分間、または痛みが耐えられなくなるまで浸すように求められます。 ここで圧迫痛閾値の直後にもう一度実行されます。 圧迫痛閾値は、サーモテスター（Somedic、スウェーデン）を使用して測定されます。 QSTは非ドミナント側で実施されます。 QST のプロトコルは、ドイツの神経障害性疼痛ネットワークのプロトコル (46) に準拠します。

3 ヵ月、6 ヵ月、12 ヵ月後にフォローアップします。参加者には 3 ヵ月、6 ヵ月、12 ヵ月後に電話で連絡されます。 3 か月後に、オンサイトテストの別の予約が手配されます。 6 か月と 12 か月の時点で、FirstBeat デバイスが参加者に郵送され、参加者はオンラインで以前のアンケートを繰り返すように求められます。

サンプルサイズの計算と統計分析計画 以前のコホート研究に基づくと、参加者の少なくとも 25% が中等度から重度の慢性症状を発症すると予想されます (20、21、23、24、26)。 より控えめな推定値 15% が電力計算の開始点として使用されます (easyROC Web ツール v1.3.1)。 予想される AUC が 0.80 で配分比が 7 の場合、104 人の患者のサンプルは 90% の統計的強度を与え、有意な結果 (アルファ 0.01) をもたらすのに十分です。 脱落率とデータの欠落が予想されるため、12 か月の追跡調査での予想脱落率は最大 25% と推定されます。 したがって、合計 155 人の患者が含まれることになります。 正規性の分布はヒストグラムと qq プロットを使用して検査されます。 必要に応じて、パラメトリック分析とノンパラメトリック分析が適用されます。 参加者の特徴はすべての時点で説明されます。

この予測ツールは、12 か月の追跡調査時に交通事故から回復した人 (NDI < 10%) と中等度から重度の症状を発症した人 (NDI > 32%) を予測する能力を分析することによって検証されます。 ツールの精度は受信者操作特性 (ROC) 分析によって検査され、感度と特異度はさまざまなカットオフ基準によって計算されます。 さらに、最適な予測モデルを確立するために、バイオマーカーの有無にかかわらずロジスティック回帰が適用可能に実行されます。 医療経済コストをグループ間で比較します。 労働市場への関与、医薬品および医療サービスの消費は、予測ツールによって特定されたグループの 12 か月後の回復の指標として機能します。 すべての登録データは、参加者全員の 12 か月の追跡調査が終了した後に収集されます。

多変量回帰分析を使用して、PTSD と HRV の関連性と、関連する共同創設者向けに調整された参加者データを調査します。 関連する交絡因子は、有向非巡回グラフ (DAG)(47)、特に R パッケージ用の dagitty ツール (48) を使用して特定されます。 欠損データは、複数の代入戦略を適用することで管理されます。 すべてのデータは、Stata (V.17、StataCorp、テキサス州、米国) および R (バージョン 4.3.1 (Beagle Scouts)) を使用して分析されます。 分析結果は、コホート研究の STROBE ステートメント (49) に従って報告されます。

倫理と普及 この研究は地域倫理委員会 (S-20230037) および南デンマーク大学によって承認されており、この研究は ClinicalTrials.gov にも登録されます。 この調査は、GDPR、データ保護法、およびヘルシンキの宣言に準拠します (50,51)。 登録データへのアクセスは、デンマーク統計局を通じて申請されます。 有害事象 (AE) は地域の倫理委員会に従って報告されます。 さらに、すべてのAEが記録されていることを確認するために、オープンクエスチョンを使用して潜在的なAEについて参加者に質問することにより、すべてのフォローアップ訪問でAEが記録されます。 AE は、症状の悪化により医療システム (一般開業医または病院) とのやり取りにつながる追跡調査中のあらゆる望ましくない経験として定義されます。

QST 処置後に短期的に痛みが再発する可能性があることを除けば、データ収集プロセスによる重大な長期的な副作用は知られていません。 この研究の設計では、参加者に最低限必要な 24 時間の考察時間は考慮されていません。 この手順は以前にも救急部門で使用されており、地域の倫理委員会によって承認されています。

このプロジェクトの結果は、査読のある科学雑誌に掲載されるほか、患者雑誌や専門雑誌の記事の形で、またプレスリリースやソーシャルメディアを通じて非科学的に広められる予定です。 このスクリーニング方法が有用で効果的であることが判明した場合には、興味のある専門家にスクリーニング方法を訓練するための実践的なワークショップが開催されます。 本プロジェクトの成果は、成果の大小や方向性に関わらず公表させていただきます。 共著は ICMJE 勧告 (52) に基づきます。

展望と意義 この研究の結果は、臨床医、研究者、法律会社、保険会社、政策立案者にとって興味深いものとなるはずであり、慢性首痛発症リスクの高い患者の早期特定とバイオマーカーの役割に関する国内外の知識を強化することになるだろう。 私たちの知る限り、このプロジェクトはヨーロッパにおける初めてのプロジェクトです。 この研究の結果が肯定的であれば、リソースをより効率的にターゲットにでき、外傷性首の痛みの人的コストを削減できる可能性があると期待されます。

資金提供 このプロジェクトは、南デンマーク大学およびネスベド・スラーゲルス・リングステッド病院研究基金から資金援助を受けています。 資金提供者が研究デザイン、内容、およびこのプロトコルの準備の選択に影響を及ぼさないのと同様に、このプロジェクトの資金提供者の誰も、結果が公開されるかどうか、またその方法に影響力を持ちません。

「これらの資料はデンマーク被害者基金から財政的支援を受けています。資料の実行、内容、結果については著者が単独で責任を負います。 資料から明らかになった分析と視点は著者に帰属し、必ずしもデンマーク被害者基金評議会の見解を反映するものではありません。」